Содержание к диссертации
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
Полиморфизм генов, участвующих в регуляции
функций эндотелия 19
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Методы исследования
Клиническое исследование 32
Молекулярно-генетическое исследование 34
Статистическая обработка полученных результатов 40 Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ОБСУЖДЕНИЕ
Клиническое исследование беременных с гестозом
Анализ факторов риска гестоза 41
Особенности клинического
Течение родов и послеродового периода
Анализ генов предрасположенности к развитию гестоза
Анализ ассоциаций С677Тполиморфизма
Анализ ассоциаций 01691А полиморфизма
Анализ ассоциаций 020210А полиморфизма
Анализ ассоциаций I/D полиморфизма
Анализ ассоциаций I/D полиморфизма
Анализ ассоциаций VNTR полиморфизма
Анализ ассоциаций сочетаний генотипов С677Т полиморфизма в гене MTHFR,
течения гестоза 50
в исследуемых группах 53
3 Л .3. Анализ перинатальной заболеваемости 54
в гене АШМ с гестозом 57
в гене ГУ с гестозом 62
в гене FII с гестозом 66
в гене PAI-1 с гестозом 68
в гене PLAT с гестозом 72
G1691А полиморфизма в гене FV и
VNTR полиморфизма в гене eNOS с гестозом 77
3.3 Алгоритм тактики ведения женщин в группах
риска по развитию гестоза 79
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 96
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
артериальное давление ультразвуковое исследование преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты задержка внутриутробного развития гемолиз, увеличение активности печеночных ферментов и тромбоцитопения центральная нервная система перекисное окисление липидов полимеразная цепная реакция
полиморфизм длины рестрикционных фрагментов пар оснований относительный риск доверительный интервал
синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания
антифосфолипидный синдром
гомоцистеин
аланинаминотрансфераза
аспартатаминотрансфераза
протромбиновый индекс
электрокардиограмма
кардиотокография
дезоксирибонуклеиновая кислота
фетоплацентарная недостаточность
метилентетрагидрофолатредуктаза
ПОНРП
ЗВУР
HELLP - синдром
ПДРФ
п.о.
ДВС - синдром
tHcy
MTHFR
FY Leiden
Лейденской мутация
Введение к работе
Актуальность проблемы
Гестоз беременных является наиболее сложной и важной проблемой современного акушерства, так как по-прежнему продолжает занимать ведущее место в структуре материнской и перинатальной заболеваемости и смертности (Венцковский Б.М. и др., 2005; Серов В.Н., 2005; Сидорова И.С., Зайратьянц О.В., Никитина H.A., 2008; Duley L., 2004).
В настоящее время частота гестозов колеблется от 1,4 до 23,2% среди всех беременных, из них тяжелые формы развиваются у 8 - 10% пациенток. В структуре смертности беременных, рожениц и родильниц гестоз занимает одно из первых мест (5-13%) (Сидорова И.С., Зайратьянц О.В., Никитина H.A., 2008). Актуальность гестоза обусловлена также высокой частотой инвалидизации женщин, перенесших это осложнение беременности. У большинства из них формируется гипертоническая болезнь, хроническая патология почек, эндокринные нарушения (Кулаков В.И., Мурашко JI.E., 1998; Можейко Л.Ф. и др., 2008).
Гестоз является основной причиной перинатальной патологии и смертности. У новорожденных, родившихся от матерей с гестозом, регистрируются нарушения психоэмоционального и физического развития, значительно возрастает частота детской заболеваемости (Сидорова И.С., Никитина H.A., Бардачова А.В, 2006; Шалина Р.И. и др., 2007).
Несвоевременная диагностика, запоздалое родоразрешение и недооценка степени тяжести гестоза из-за преобладания атипичных и стертых форм течения гестоза, несовпадения клинической картины и глубины патофизиологических изменений в организме матери и плода приводят к тому, что частота развития тяжелых форм гестоза не имеет тенденции к снижению (Стрижаков А.Н., 2000; Сидорова И.С., 2003; Токова 3.3., 2004; Фролова О.Г., 2004; Dekker G., Kraayenbrink A, 1991; Solomon C., Seely E.., 2004; Sibai В., Dekker G., Kupfermine M., 2005).
Учитывая особенности клинического течения гестоза особое значение имеют вопросы прогнозирования, ранней и достоверной диагностики, оценки степени тяжести гестоза у беременных.
В настоящее время считается, что повреждение эндотелия является пусковым механизмом в развитии гестоза (Токова 3.3., 2004; Антошина H.JL, Михалевич С.И., 2005; Авруцкая В.В. и др., 2007; Chappell S., Morgan L., 2006; Poston L., 2006). Вместе с тем, успехи молекулярной биологии и генетики, технологические разработки и открытия, сделанные в ходе выполнения программы «Геном человека» позволяют принципиально с новых позиций оценивать причины осложнений беременности (Баранов B.C. и др., 2000). Очевидно, что гестоз является мультифакториальным заболеванием и имеет целый ряд генов предрасположенности (Roberts J., Cooper D., 2001; Wilson M. et al., 2002; Seremak-Mrozikiewicz A., Drews K., 2007; Muetze S. et al., 2008). Исходя из современных представлений о патогенезе гестоза, высока вероятность наличия ассоциации гестоза с совокупностью полиморфных маркеров генов, вовлеченных в сложный процесс регулирования многообразных функций эндотелия (Мозговая Е.В., 2003).
Таким образом, выявление взаимосвязи между дисфункцией эндотелия и генами предрасположенности гестоза позволит выявить генетические факторы риска тяжелого течения гестоза.
Цель работы
Оптимизация оценки степени тяжести гестоза путем выявления клинико- генетических маркеров для разработки эффективных методов прегравидарной подготовки и ведения беременных из групп риска.
Задачи исследования
Провести анализ факторов риска, течения беременности, родов и состояния новорожденных у беременных с гестозом.
У беременных с гестозом и в контрольной группе провести изучение частот генотипов и аллелей С677Т полиморфизма в гене метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), Gl 691А полиморфизма в гене V фактора свертывания крови (FV Leiden), G20210A полиморфизма в гене II фактора свертывания (протромбина) крови (FU), I/D полиморфизма в гене ингибитора тканевого активатора плазминогена I типа (PAI-I), I/D полиморфизма в гене тканевого активатора плазминогена (PLAT), VNTR полиморфизма в гене эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS).
Провести анализ ассоциаций шести полиморфных вариантов изученных генов с риском развития и тяжестью клинического течения гестоза.
Разработать алгоритм прегравидарной подготовки и тактики ведения женщин на ранних сроках беременности из групп высокого риска по развитию гестоза с использованием молекулярно-генетических методов исследования.
Научная новизна работы
Впервые на региональном уровне создана база данных из коллекций ДНК беременных с гестозом и здоровых беременных. Впервые определены частоты аллелей и генотипов полиморфных вариантов генов MTHFR, FV Leiden, FII, PAI-I, PLAT, NOS3 у беременных с гестозом и у практически здоровых беременных. Проведен анализ ассоциаций данных полиморфных локусов с вариантами клинического течения заболевания. Впервые выявлены генетические маркеры повышенного риска развития гестоза. Разработан алгоритм прегравидарной подготовки и тактики ведения женщин на ранних сроках беременности с использованием генетических маркеров риска.
Практическая значимость работы
Результаты работы вносят вклад в общее представление о генетических основах предрасположенности к гестозу. Впервые выявлены генетические маркеры предрасположенности к тяжелому течению заболевания. Полученные в работе данные можно рекомендовать в качестве прогностического теста для оценки риска развития гестоза и тяжести течения заболевания у женщин с отягощенным анамнезом.
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты проведенного исследования внедрены в практическую работу акушерских стационаров Республиканской клинической больницы им. Г.Г. Куватова и Республиканского перинатального центра г.Уфы, перинатального центра г.Стерлитамака.
Материалы и результаты диссертации используются в учебном процессе кафедры акушерства и гинекологии ИПО Башкирского государственного медицинского университета.
Положения, выносимые на защиту
Наличие экстрагенитальной патологии и осложнений беременности, акушерско-гинекологических и социально-бытовых факторов риска оказывают неблагоприятное влияние на течение беременности, родов и состояние новорожденных у беременных с гестозом.
Современное клиническое течение гестоза характеризуется тенденцией к преобладанию атипичных форм. По мере нарастания тяжести гестоза прослеживается увеличение частоты классического течения заболевания.
Полиморфные варианты генов MTHFR, FV Leiden, PAI-I, eNOS вносят вклад в риск развития гестоза.
Ассоциация изученных полиморфных вариантов генов с различными вариантами клинического течения гестоза свидетельствует о возможности их использования в качестве маркеров для диагностики и прогнозирования тяжелого течения заболевания.
Апробация диссертации
Материалы диссертационной работы были представлены на научно- практической конференции «Медико-биологические аспекты
мультифакториальной патологии» (Курск, 2005), научной конференции «Современные проблемы генетики» (Минск, 2005), V съезде Российского общества медицинских генетиков (Уфа, 2005), 9-ой Всероссийской медико- биологической конференции молодых исследователей (С - Петербург, 2006), 7- ой Балканской конференции по генетике человека (Скопье, 2006), международных конференциях Европейского общества генетики человека (Прага, 2005; Амстердам, 2006; Вена, 2009), 12-ой Поволжской научно- практической конференции «Пути сохранения репродуктивного здоровья женщин» (Волгоград, 2008).
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ. Объём и структура диссертации
Работа изложена на 118 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования,
результатов и обсуждения, заключения, выводов и библиографического списка, который включает 198 источников. Диссертация иллюстрирована 15 таблицами и 20 рисунками.
Похожие диссертации на Клинико-генетические маркеры в определении степени тяжести гестоза
![Дифференцированные подходы к лечению гестоза легкой и средней степени тяжести [Электронный ресурс]](/i/i/4497/183867.png "Дифференцированные подходы к лечению гестоза легкой и средней степени тяжести [Электронный ресурс] Лебедева Наталья Владимировна")