Введение к работе
Актуальность проблемы. Для нормального функционирования яичников в гостнатальном периоде существенное значение имеет отсутствие неблагоприятных факторов воздействия в антенатальном периоде, поскольку нарушения в генезе яичников плодов могут проявиться в виде аномалий эндокринного, генеративного и иммунологических звеньев (Кобозева Н. В., Гуркин Ю. А... 1986), а также частичного истощения яичников (Игнатьева Е.Л., Курило Л.Ф., 1989, Сметник В. П., 1990). Нарушения женской половой системы, выявляющиеся в репродуктивном возрасте, нередко являются следствием отклонений ее в пред-иествувщие периоды онтогенеза (Кобозева Н.В., 1983; Губина-Вакулик Г.И. исоавт., ?988; Еременко И.Р., 1991).
Многочисленные исследования свидетельствуют о том, что нарушения баланса гонадотропных гормонов гипофиза и стероидных гормо-ное яичника, плаценты, являющиеся частымспутником различной патологии беременности, нередко приводят к нарушениям функционирования репродуктивной системы у потомства женского пола (Бескровная Н.И. исоавт., 1982; Латыпова Н. X., 1982; СариеєаТ.А., 1983; Sotonyl Р. Т., Gs ob a G., 1986; Elmazar M. M. 'et al., 1989; Вихляева E. И. и соавт., 1990; Литвинова А!М. и соавт., 1990; Еременко И.Р., 1991 и др.). Так, при известном в клинической практике синдроме истощения яичников, важными симптомами которого являются преждевременное истощение фолликулярного аппарата яичников и раннее наступление климакса, обнаруживается, что в большом проценте случаев эмбриональное развитие женщин с этой патологией протекало при наличии у их матерей токсикозов беременности. Предполагается, что женщины, страдающие этим синдромом рождаются с меньшим запасом фолликулов в яичнике (Сметник В.П. и соавт., 1981, 1988).
Из числа работ, посвященных анализу влияния на яичники девочек разного возрас'га неблагоприятных факторов, большее их количество относится к вопросам последствий перенесенных детских инфекций (Ефимова А. А.. Шляхтина С.Э., 1988; Мазур Л. И.. 1Э89), меньшее - тонзиллиту (Антипина Н.Н., Кузнецова М.Н., 1981,1983; Кулакова В.И. и соавт., 1988), ревматизму (Куликова Л.Ф.. 1982) и лишь единичные из них - при осложненном токсикозом течении беременности у матерей (Гуркин D.A., 1968; Кобозева Н.В., Гуркин Ю. А.. 1973, 1986; Гуркин Ю. А., 1986). Тяжелые поражения структуры гонад плода в результате токсического влияния на него факторов внешней среды приводят, как правило, к необратимому "первичному дефекту развития гонад" (Жмакин К.Н.. 1980). Это может служить одним из механизмов образования дисгенезии гонад (Савицкий Г.А.. 1978; Жуковский М. А., 1Э89; Minch Н., Belaisch J., 1991; Темй-Спиру С.. 1992). Проблема изучения становления репродуктивной функции стала актуальной в последние десятилетия в связи с возрастанием загряз-
ненности окружающей среды,- широким использованием активных соединений, бесконтрольным приемом ряда лекарственных препаратов (Шевелева Г. А., 1987; Кобозева Н.В. и соавт., 1988; Кирющенков А. П., Тараховский М.Л., 1990; Baker, 1978; Minch Н., Belaisch J., 1991; Брановская М.Ф., 1993).
Проблема регуляции процессов роста, созревания, овуляции и атрезии фолликулов, развития желтых тел в яичниках является одной из наиболее актуальных в биологии репродукции. Интерес к этой проблеме связан тесно с клиническими задачами - высокой частотой и распространенностью различного рода нарушений в репродуктивной функции женщин (Волкова О.В., 1983; Диндяев СВ., 1990). Известно, что с увеличением возраста частота гинекологических заболеваний возрастает (LeaШаг D.S., Roberts М. М., 1985). Эти болезни являются фактором риска развития осложнений беременности и родов, а также возникновения онкологических заболеваний половых органов. Частой причиной гинекологической патологии являются искусственные аборты, представляющие весьма острую медико-демографическую проблему (Бедный М. С, 19844; Успенская И. В.., 1988; Яковлев Б. Г. с соавт., 1990). Результаты отдельных исследований свидетельствуют о отрицательном влиянии профессиональных факторов на функцию гонад, течение беременности, родов, состояние плода и новорожденного (По-пушойЕ.П., Пасенюк В.Ф., 1988; Спринган Г.К., 1988; .Ролинская В.В., 1992; Thllipp К. et al., 1984; Amankwan К. etal., 1985).
Общеизвестна актуальность проблемы становления менструального цикла в возрастном аспекте. Сведения о динамике развития яичников потомства' и их фолликулярной системы именно с учетом неосложненно-го и осложненного токсикозом течения беременности у матерей и их преморбидного фона, а также влияния неблагоприятных анте- и постнатальных факторов отсутствуют. Кроме того, нет данных о том, какие факторы риска превалируют среди причин возникновения гинекологических заболеваний у потомства с учетом неосложненного и осложненного течения беременности. До сих пор -не раскрыт механизм органической патологии поликистоза яичников, по поводу .которой большое количество больных направляется в стационар для оказания хирургической помощи. Нет профилактических рекомендаций для женщин групп риска в кульминационные периоды онтогенеза яичников. Кроме того, патологические механизмы возрастной элиминации фолликулярной системы, а также возрастные изменения генеративного аппарата яичников в продукции овариальных гормонов, приводящие к возникновению гинекологических заболеваний в постнатальном онтогенезе, остаются недостаточно изученными.
Актуальность проблемы заключается также в необходимости разработки профилактических мероприятий, предупреждающих патологию развития гонад у плодов и девочек в раннем постнатальном онтогене-
зе и преждевременную гибель пула полових клеток, обеспечивающих нормальную менструальную и генеративную функции у потомства. Следовательно, решение вопросов о влиянии патологии беременности и других неблагоприятных факторов у матерей на фолликулогенез в го-идах их дочерей представляет не только теоретический, но и практический интерес. В связи с вышесказанным, решение указанной проб-іемьі будет способствовать снижению гинекологической патологии.
Цель настоящего исследования - выявление влияния и установления значимости повреждающих факторов в овариогенезе потомства с учетом осложнений течения беременности у матери, а также выявление аинико-морфофункциональных параллелей между морфологией гонад в шгенатальном периоде и нарушениями состояния функции яичников в юстнатальном периоде онтогенеза, включая взрослых женщин для разработки прогнозирования и профилактики овариальных нарушений.
Были поставлены следующие задачи:
провести комплексное клинико-морфофункциональное изучение )азвития гонад и фолликулообразования в анте- и постнатальном периодах и дать оценку особенностям с учетом различного течения беременности у матери;
изучить характер повреждающего влияния, неблагоприятных факторов на дифференцировку гонад в эмбриональном и фетальном перио-іах при неосложненном токсикозом течении беременности, а также с гчетом преморбидного фона матерей в возрастном аспекте;
провести оценку повреждающего воздействия неблагоприятных іакторов на формировние яичников;
-изучить степень морфофункциональной асимметрии яичников на протяжении анте- и постнатального периодов развития при различном 'ечении беременности у матери;
определить факторы высокого риска анте- и постнатального іериодов в развитии поликистоза яичников, синдрома истощения яич-[иков, патологического климактерического синдрома;
разработать систему прогнозирования нарушений овариогенеза ютомства при различном течении беременности для обеспечения нор-іального их развития, оценить достоверность прогнозирования;
выработать рекомендации для диспансерного наблюдения за іазвитием яичников потомстда в группах риска.
Научная новизна исследования: - Впервые в отечественной и за-іубежной литературе проведено систематизированное научное исследо-;ание по оценке степени воздействия на овариогенез неблагоприятных акторов в эмбриональном, фетальном и постнатальном периодах од-им исследователем. Установлено повреждающее влияние раннего и озднего токсикоза беременных, а также некоторых других неблагЬп-иятных факторов на развитие яичников потомства в анте- и в ранние роки постнатального периода.
Основным результатом работы является установление последовательных этапов формирования яичников в анте- и постнатальном онтогенезе с учетом неосложненного и осложненного токсикозом течения беременности, а также преморбидного фона у матери. Установлена тесная связь дифференциации гонад и гамет с характером течения беременности и особенностями преморбидного фона матерей.
Впервые определены поэтапные критические периоды в формировании и развитии гонад потомства в онтогенезе. В антенатальном периоде установлены пять критических периодов развития женских гонад плодов от матерей с различным течением беременности. В раннем постнатальном периоде установлены четыре критических периода в развитии яичников с учатом различного течения беременности у матерей и преморбидного фона девочек.
Впервые установлены особенности характера и глубины нарушений развития женских гонад потомства и фолликулообразования при различном течении беременности у матери, а также с учетом преморбидного фона матерей в возрастном аспекте и критических периодов развития гонад в динамике анте- и постнатального онтогенеза.
Впервые получены новые данные о морфофункциональном состоянии женских гонад потомства и фолликулообразовании от матерей с неосложненным и осложненным токсикозом течением беременности.
Выявлены клинико-морфофункциональные параллели в развитии и становлении функции яичников в возрастном аспекте, зависимые от влияния повреждающих факторов, способствующие поражению структурных компонентов гонад и фолликулообразования при осложненном течении беременности матерей в 1 триместре, что может приводить к патологии овариогенеза в дальнейшем. Показана зависимость морфофунк-ционального состояния .яичников в различные возрастные периоды от их антенатального развития.
Установлена анатомо-функциональная асимметрия яичников во все периоды их развития. При осложненном токсикозом течении беременности матерей обнаружена патологическая асимметрия гонад с преобладанием значительно выраженной структурной и функциональной активности правых гонад. Впервые получены данные о значимости морфо-функциональной асимметрии яичников, выявленной в антенатальном периоде, в клинической практике при хирургическом вмешательстве е репродуктивном и пременопуазальном возрасте.
Впервые показана зависимость состояния пула половых клетов потомства от матерей с осложненным течением беременности, а также от преморбидного фона. Впервые выделена группа высокого риска пс возникновению аномалий развития гонад у потомства. Подтверждена концепция об антенатальной обусловленности морфофункциональногс типа яичников. Внесены дополнения в трактовку концепции о патогенезе синдрома поликистозных яичников (ПКЯ), синдрома истощенш
яичников (СИЯ) и патологического климактерического синдрома (ПКС). Подтвержден факт отсутствия специфичности воздействия патологического течения беременности, акушерских осложнений, соматической патологии на дифференциацию фетальных гонад.
Впервые разработана схема обследования беременных для пре-цупреждения нарушений овариогенеза у потомства. Составлена классификация систематизированных вариантов клинико-морфофункциональ-тах нормативов состояний яичников для различных возрастных групп в знтогенезе.
Впервые разработана система прогнозирования нарушений ова-эио- и оогенеза в эмбриональном и фетальном периодах при различном течении беременности, с учетом преморбидного фона матерей в воз-эастном аспекте, а также в раннем постнатальном периоде у девочек. Зпервые уточнены группы риска по развитию патологии в гонадогенезе іля ранней коррекции выявленных нарушений. Разработан и внедрен в грактику здравоохранения метод прогнозирования аномального развития яичников при неосложненном и осложненном течении беременности і в ранние сроки постнатального периода, позволяющий предупредить гарушения менструальной и генеративной функции у потомства.
Впервые разработана профилактика нарушений развития женских "онад с учетом критических периодов овариогенеза в анте- и постнатальном периодах. Впервые на основании полученных данных разработаны рекомендации для диспансерного наблюдения за развитием женс-:их гонад потомства з группах риска.
Научная значимость исследования:
Полученные данные в определенной степени являются дополне-шем относительно закономерностей возрастного формирования и ста-ювления женских гонад - главного звена женской репродуктивной :истемы.
Выявленная прямая зависимость между морфофункциональным гостоянием яичников и различными факторами риска, оказывающих пов-іеждающее воздействие на генеративный аппарат гонад потомства, шособствующих возникновению овариальной патологии в постнатальном :ериоде онтогенеза как синдром поликистозных яичников, синдром ис-ющения яичников, патологический климактерический синдром, оценка заимоотношений состояния морфологических структур и функциональ-ой активности женских гонад в онтогенезе являются дополнением в бщую теорию функциональных систем, зависящих от условий внутрен-ей и внешней среды.
Подтвержден факт ранее обнаруженный отсутствия специфичнос-и повреждающих факторов в развитии женских гонад, но характер наущений овариогенеза у потомства обусловлен патологическим течени-м антенатального развития.
- 6 -Практическая значимость исследований: - Определены возрастные нормативы развития яичников в анте- и постнатальном периодах онтогенеза. Установленные нормативы могут быть использованы акушерами-гинекологами и морфологами в диагностике овариальной патологии в различные возрастные периоды. Пополнен фонд сведений, касающихся возрастного становления структуры и функции гонад.
Проанализированы показатели массы, состояние фоллякулогене-за. гистохимической активности и морфометрических характеристик женских гонад в динамике анте- и постнатального периодов онтогенеза с учетом различного течения беременности у матери. Полученные данные настоящего-исследования углубляют представления о компенсаторных возможностях яичников и могут учитываться при лечебных мероприятиях по целенаправленной коррекции нарушений морфологии и функции овариальной железы при ПКЯ, СИЯ и ПКС. Это необходимо при тестировании и оценке гонадотоксического действия химических соединений, получении полноценных гамет, органном культивировании фрагментов тканевых структур для экспериментальных целей.
Разработаны программы "Медик-1" и "Медик-П" для изучения морфофункциональных показателей -Генеративных элементов женских гонад в возрастном аспекте, начиная с 5-ти недель развития и до 82 лет жизни и представлены результаты морфометрических исследований на ЭВМ с учетом воздействия неблагоприятных факторов на овариоге-нез.
Определены фактори высокого риска анте- и постнатального периодов в развитии патологии женских гонад, способствующие возникновению ряда заболеваний: синдрома истощения яичников, поликис-тоза яичников и патологического климактерического синдрома.
Разработан метод оценки значимости факторов риска,.влияющих на овариогенез при внутриутробном развитии и инволюцию яичников, нарушая их. Установлены критические периоды в антенатальном генезє гонад при различном течении беременности, знание которых позволяет рекомендовать профилактические мероприятия у женщин с осложнении, токсикозом течением беременности и отягощенным преморбидным фоном, а также в -постнатальном онтогенезе. Систематизирован комплекс постнатальных факторов, влияющих на этиологию заболеваний яичников. Проведена оценка различных типов повреждающих факторов в ге-незе аномалий гонад, способствующих появлению клинических симптомов овариальной патологии у девушек и женщин: первичное и вторичное бесплодие. ПКЯ, СИЯ. Предложена новая концепция о. патогенезе ПКЯ, СИЯ, ПКС, инволюции яичников. Разработана схема виявленні групп высокого риска возникновения патологии гонад потомства і способы ее коррекции.
Определена вероятность нарушений развития женских roHaj плодов от матерей с различным течением беременности: в группе ма-
лого риска составляет менее 40%, в группе умеренного риска -60-70%, в группе высокого риска - более 90%. Обнаружено развитие аналогичной овариальной патологии у девочек, родившихся у матерей, имеющих в анамнезе ту ке патологию. Указанный тип девочек относится к группе высокого риска аномального развития яичников и репродуктивной недостаточности.
Проведен компьютерно-статистический анализ факторов риска с использованием метода максимального правдоподобия и впервые определен алгоритм прогнозирования патологии овариогенеза потомства с различным течением беременности у матери, а также преморбидного фона и возрастного фактора. Установлены особенности морфофункцио-нальных преобразований в яичниках потомства при различном течении беременности у матери, а также с учетом некоторых неблагоприятных факторов и критических периодов гонадогенеза. Разработан и внедрен метод прогнозирования аномалий овариогенеза для проведения обоснованной их коррекции.
Разработана схема диспансерного наблюдения беременных женщин и их лечения при токсикозах и гипокоических состояниях в целях профилактики нарушений овариогенеза в антенатальном периоде и сохранения пула половых клеток с целью снижения овариальной патологии у будущего потомства с учетом критических .периодов развития яичников. Разработаны методические рекомендации на тему: "Современные принципы и методы диагностики нарушений овариогенеза в возрастном аспекте" для акушеров-гинекологов, детских врачей и детских гинекологов.
Разработаны профилактические мероприятия нарушений развития женских гонад с учетом критических периодов овариогенеза потомства. Намечены пути профилактических мероприятий для предупреждения нарушений- в развитии яичников потомства в ранние периоды постна-тального онтогенеза. Даны предложения по планированию молодой семьи.
Внедрение результатов в клиническую практику. Результаты исследования используются при обучении врачей, ординаторов на курсах повышения квалификации в МОНИИАГе, ММСИ и районах Московской области, лечебно-профилактических учреждений Кировской, Тульской. Смоленской областей. Результаты работы включены в методические рекомендации Министерства здравоохранения СССР "Современные принципы и методы диагностики нарушений генеза женских гонад в возрастном аспекте" (1990) и используются в практической работе районных женских консультаций Московской области. Б процессе сказания аку-шерско-гинекологической помощи беременным, проживающим в Московской области используются разработанные нами (1986-1988) три методики: "Способ профилактики осложнений беременности и родов путем
применения комплекса лекарственных препаратов типа адаптогенов и з-т
- 8 -метаболитов у беременных работниц т/к "Красное знамя" гг.Раменское и Долгопрудный; "Антенатальная профилактика нарушений генеза гонад по критическим периодам внутриутробного развития плода у работниц текстильного производства"; "Способ снижения осложнений беременности и родов, антенатальная профилактика нарушений генеза женских гонад по критическим периодам внутриутробного развития плода у работниц текстильного производства и трудоустройство беременных". Кроме того, акушерами-гинекологами гг.Тулы, Смоленска, Кирова, лечебных учреждений Ш Главного управления МЗ РФ Московской области, в Центральной медико-санитарной части N 165 Федерального управления МЗ РФ. используется в практической работе разработанная нами (1989-1992) методика "Способ профилактики при осложненном токсикозом течении настоящей беременности для предупреждения аномалий овариогенеза у потомства".
Основные результаты работы отражены в журнальных статьях, выступлениях на практических конференциях в Семипалатинском мединституте, в Ленинградском педиатрическом мединституте (1978-1981), в МОНИИГе (1986-1988), в МСЧ N 165 Главного управления МЗ СССР на медицинских советах (1988-1982). Материалы диссертации представлены на ЕЛНХ СССР в 1983 г. 3 буклетами и защищены 9 рационализаторскими предложениями.
По материалам диссертации получено приоритетное решение на изобретение N 94006634 от 22.02.94 г. "Способ профилактики внутриутробных нарушений генеза гонад девочек" и отправлены три заявки на изобретение"Способ прогнозирования нарушений развития гонад потомства", "Способ родостимуляции и возбуждения'родовой деятельности при токсикозах беременных", "Способ внутриматочной контрацепции". Основные факторы и закономерности, изложенные в диссертации, внедрены в практику работы врачей акушеров-гинекологов г.Москвы и Московской области. Рекомендации по алгоритму прогнозирования патологии овариогенеза потомства, применяемым методам диагностики с учетом разработанного поэтапного обследования, основываясь на картах учета морфофункционального состояния гонад девочек в анте- и постнатальвдм периодах онтогенеза, могут быть использованы акушерами-гинекологами, педиатрами, а также врачами, работающими в школах и подростковых кабинетах поликлиник.
Апробация работы. Основные результаты исследований докладывались и обсуждались на республиканских конференциях "Актуальные вопросы специализированной гинекологической помощи девочкам и подросткам" (Алма-Ата, 1979); на 4 республиканских конференциях (Семипалатинск, 1978-1981), на семи заседаниях научного общества аку-шероь-гинекологов гг. Ленинграда. Владивостока. Семипалатинска, на девяти научно-практических конференциях акушеров-гинекологов гг.Ленинграда, Семипалатинска, Тулы, Кирова. Москвы и Московской
области (1985-1991), У1 съезде акушеров-гинекологов РСФСР (1987), П съезде анатомов, гистологов и эмбриологов РСФСР в г.Ленинграде (1988), Медицинском Совете при БПК ЦМСЧ N 165 Ш Главного управления МЗ СССР, заседании НОО и научной группы по генетике мейоза ВНМГЦ АМН СССР (1989-1992). Диссертация апробирована на совместном заседании Медицинского Совета при Больнично-поликлиническом комплексе Центральной медико-санитарной части N 165 Федерального управления медико-биологических и экстремальных проблем при МЗ РФ и НОО и научной группы по генетика мейоза ВНМГЦ РАМН (5.11.92). По результатам диссертации опубликовано 38 работ. Положения диссертации, выносимые на защиту:
-
Овариогенез потомства находится в зависимости от факторов риска, которые воздействуют в антенатальном периоде, являются возможной причиной нарушении развития яичников и гамет и способствуют возникновению гинекологических заболеваний.
-
Этапы формирования яичников в антенатальном периоде отличаются по времени при неосложненном и осложненном токсикозом течении беременности. Имеет место корреляция дифференциации гонад и гамет с характером течения" беременности и особенностями премобид-ного фона матерей.
-
Анатомическая и функциональная асимметрия яичников в анте-и постнатальном периодах отражается на пуле половых клеток. Правые гонады в значительной степени функционально более активны.
-
Первостепенное значение в оварио- и оогенезе у девочек имеют антенатальные (78,3%), а затем уже постнатальные (21,7%) факторы риска - длительные инфекционные и соматические заболевания, влияющие на морфофункциональное состояние яичников потомства.
-
Высокая частота нарушений антенатального развития гонад (25%) вследствие осложненной беременности определяет необходимость обследования потомства от матерей в группах риска с целью ранней диагностики. Возможность прогнозирования патологии развития яичников позволит значительно снизить частоту нарушений овариогенеза и гинекологических заболеваний.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 357 стр. машинописи, состоит из введения, обзора литературы, 6 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 24 таблицами. 19 рисунками, 38 микрофотографиями, содержит приложение с таблицами. Библиографический список включает 590 источников, в том числе 306 отечественных и 284 иностранных авторов.
