Содержание к диссертации
Содержание 2
Список сокращений 5
Введение 6
Глава 1. Обзор литературы 15
1.1. Причины наступления родов и регуляторные механизмы сократительной
деятельности матки 15
1.1.1. Роль медиаторных и гормональных субстанций
в подготовке к родам 17
Ингибиторы сократительной деятельности матки 22
Структурно-функциональные основы координации сократительной деятельности миометрия 24
Роль прогестерона в подготовке миометрия к родам 31
1.2. Механизм действия простагландинов Е2 и Ei
и синтетических антигестагенов 33
Медикаментозные методы подготовки к родам 38
Ведение беременности и родов у женщин, перенесших кесарево сечение,
как проблема современного акушерства 43
1.4.1. Методы оценки функционального состояния нижнего сегмента матки у
женщин, перенесших кесарево сечение 45
1.5. Течение репаративных процессов в матке после кесарева сечения 54
Особенности репарации миометрия после кесарева сечения 54
Влияние различных факторов на течение репаративных процессов
после операции кесарева сечения 61
Глава 2. Материалы и методы исследований 68
Материалы экспериментального исследования 68
Метод ультразвукового исследования 70
Допплерометрия кровотока в радиальных артериях
миометрия нижнего сегмента матки 71
Метод кардиотокографии 73
Морфологические методы исследования 73
Иммуногистохимический метод 73
Гистологический метод 77
2.6. Статистическая обработка результатов исследования 78
Глава 3. Объем проведенных исследований и клиническая характеристика
обследованных беременных 79
Объем проведенных исследований 79
Клиническая характеристика обследованных беременных 84
3.2.1. Клиническая характеристика обследованных женщин
с осложненным течением беременности 84
3.2.2. Клиническая характеристика обследованных беременных
с рубцом на матке после кесарева сечения 90
Глава 4. Результаты собственных исследований 94
4.1. Результаты экспериментального исследования
влияния синтетических антигестагенов на родовую деятельность
крыс и постнатальное развитие потомства 94
4.2. Анализ течения родов, послеродового периода у пациенток,
получавших медикаментозную подготовку к родам
при осложненном течении беременности 104
4.3. Ретроспективный анализ акушерского анамнеза, течения беременности
и родов у женщин с рубцом на матке, родоразрешённых операцией планового
и экстренного кесарева сечения 124
Результаты интраоперационной визуальной оценки состояния нижнего сегмента матки у беременных с рубцом на матке после кесарева сечения ..135
Результаты ультразвукового исследования нижнего сегмента матки
у беременных с рубцом на матке 137
4.3.3. Допплерометрическое исследование кровотока в радиальных артериях
миометрия нижнего сегмента матки у беременных с рубцом на матке
после кесарева сечения 138
4
4.3.4. Результаты иммуногистохимического исследования тканей миометрия
в зависимости от сократительной деятельности матки 141
Результаты морфологического исследования миометрия нижнего сегмента матки у беременных с рубцом на матке 151
Сопоставление толщины миометрия НСМ и допплерометрических показателей сопротивления кровотоку в его радиальных артериях при различных вариантах строения миометрия нижнего сегмента матки 154
4.3.8. Зависимость толщины миометрия и показателей сосудистой
резистентности в миометрии нижнего сегмента матки от морфологических
показателей 157
Глава 5. Анализ течения беременности, родов, послеродового периода
у пациенток с рубцом на матке после кесарева сечения, получавших
медикаментозную подготовку к родам 163
Глава 6. Обсуждение полученных результатов 173
Выводы 194
Практические рекомендации 196
Список литературы 198
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АТФ-аденозинтрифосфат
ПГ-простагландин
ц-АМФ-циклический аденозинмонофосфат
ц-ГМФ-циклический гуанилмонофосфат
NO-оксид азота
NOS-NO-синтаза
і NOS- индуцибельная NO-синтаза
м-РНК-матричная рибонуклеиновая кислота
PG-прогестерон
Яи486-мифепристон
ГР-глюкокортикоиды
МР-минералокортикоиды
ПР-прогестины
АР-андрогены
ЕР-эстрогены
ДР-диоксивитамин D3
ТР-трийодтиронин
А^-ретиноиды
ЛС-лекарственное средство
НСМ-нижний сегмент матки
СДО КСК-систолодиастолическое отношение кривых скоростей кровотока
ПИ-пульсационный индекс
ИР-индекс резистентности
Con 43-коннексин-43-протеин межклеточных контактов
PCNA-ядерный антиген пролиферирующих клеток
CD 51, CD 61- белки- интегрины клеточной адгезии
Р53-проапоптозный протеин
НМК-нарушение мозгового кровообращения
ВУИ-внутриутробная инфекция
ММП-матриксные металлопротеиназы
Введение к работе
Актуальность проблемы. В современном акушерстве ведение беременности при осложненном ее течении требует решения многочисленных задач, среди которых ключевое значение имеет своевременное и бережное родоразрешение. В связи с чем проблема подготовки к родам у женщин с осложненным течением беременности или при наличии сопутствующих заболеваний остается чрезвычайно актуальной (И.С. Сидорова, 2000; Н.Д. Гаспарян, 2001; I.Z. MacKenzie, 2006).
Известно, что состояние шейки матки перед родоразрешением является предиктором в отношении сократительной активности матки и во многом определяет особенности течения родового акта (В.В. Абрамченко, 2001). При отсутствии биологической готовности к родам увеличивается частота аномалий родовой деятельности, дистресса плода и, следовательно, частота оперативных вмешательств, акушерского и родового травматизма. В последнее десятилетие отмечена устойчивая тенденция к уменьшению числа женщин, у которых беременность и роды протекают без осложнений. Значительно возросло число первородящих старшего возраста, увеличилась частота и тяжесть сопутствующих соматических заболеваний. При наличии акушерской и экстрагенитальной патологии перед врачами встает вопрос о досрочном родоразрешении. Возможности родовозбуждения часто бывают ограничены в связи с отсутствием биологической готовности к родам. Поэтому, несмотря на большой арсенал утеротонических средств, оптимальным вариантом является создание условий для развития спонтанной родовой деятельности.
В сфере внимания исследователей продолжают оставаться вопросы, связанные с механизмами развития сократительной деятельности матки (К. Skinner et al., 1985; N. Sakai, 1993; C.A. van Meir et al., 1997). Сокращение и расслабление миометрия требует высокоразвитого клеточного взаимодействия. В настоящее время установлено, что координация
7 сократительной деятельности миометрия осуществляется проводящей системой, построенной из щелевых контактов с межклеточными каналами. Щелевые контакты формируются к доношенному сроку беременности, и их количество увеличивается в родах, затем они исчезают в течение 24 часов после родов. Проводящая система щелевых контактов обеспечивает синхронизацию и координацию сокращений миометрия в активной фазе родов (R.E. Garfield et al., 1990; SJ. Lye, 1994; Б.Г. Ермошенко, 2003; М.Г. Щубич и соавт., 2005). Клинические работы, посвященные изучению содержания ингибирующих (NO-синтазы) и активирующих (протеина межклеточных контактов коннексина-43) факторов сократительной деятельности матки в миометрии при беременности и в родах, в литературе отсутствуют.
В настоящее время аномалии родовой деятельности и рубец на матке
после кесарева сечения являются ведущими показаниями для
абдоминального радоразрешения (В.И. Краснопольский, 1997;
Г.М. Савельева и соавт, 2000; Е.А. Чернуха, 2005). В течение последних лет во многих акушерских стационарах России прослеживается четкая тенденция к увеличению частоты кесарева сечения (15-30% и более) (В.И. Краснопольский и соавт., 2003; Л.С. Логутова, 2003; О.Г. Фролова и соавт.,' 2004; Э.К. Айламазян, 2008). Современные технические особенности кесарева сечения (поперечный разрез в нижнем сегменте матки, применение синтетических шовных материалов, новые методы зашивания матки, рациональная антибиотикопрофилактика) способствуют формированию полноценного рубца и дают возможность планирования родоразрешения через естественные родовые пути (О.Ф. Серова, 2003; Р.И. Габидуллина и соавт., 2004; Б.Л. Гуртовой и соавт., 2004). Поэтому ведение беременности и родоразрешение беременных с рубцом на матке является важной проблемой. В настоящее время для оценки состоятельности рубца на матке во время беременности, наряду с клинико-анамнестическими данными, используется ультразвуковое исследование. Несмотря на многолетние исследования в
8 данной области как за рубежом, так и в нашей стране, до сих пор нет чётких критериев оценки состояния послеоперационного рубца на матке (P. Rozenberg, 1999; А.А. Rouzi et al., 2003; Т.Е. Кузьмина, 2004).
В связи с возрастанием частоты кесарева сечения возникла проблема выбора не только способа родоразрешения, но и методов подготовки к родам беременных с рубцом на матке после абдоминального родоразрешения. Существующий комплексный подход к подготовке мягких родовых путей, включающий спазмолитики, эстрогены, витамины, ферменты, недостаточно эффективен и не может удовлетворять акушеров-гинекологов на современном этапе. Применяемые для подготовки к родам ламинарии, простагландины противопоказаны у данного контингента беременных. До настоящего времени не сформирован алгоритм подготовки к родоразрешению беременных с рубцом на матке после кесарева сечения.
Таким образом, разработка и применение современных
медикаментозных методов подготовки к родам беременных с акушерской и
экстрагенитальной патологией, планирование ведения родов через
естественные родовые пути у женщин с рубцом на матке после кесарева
сечения должны стать резервом снижения частоты абдоминального
родоразрешения. \
Целью исследования явилась разработка патогенетически обоснованных методов медикаментозной подготовки к родам у женщин при осложненном течении беременности.
В соответствии с указанной целью были поставлены и последовательно решены следующие задачи:
В опытах in vivo на беременных самках крыс линии "Вистар" изучить влияние синтетических антигестагенов (мифепристона, мифегина, мифолиана, пенкрофтона, мифепрекса) в различных дозах на сроки наступления родовой деятельности и постнатальное развитие потомства.
Изучить экспрессию NO-синтазы, молекул адгезии CD 51, CD 61, протеина межклеточных контактов коннексина-43 в миометрии у
9 женщин при беременности и в родах и на основании этого оценить роль ингибирующих и активирующих факторов в развитии сократительной деятельности матки.
Провести сравнительную оценку эффективности применения синтетических антигестагенов, простагландинов Ei и Ег для подготовки к родам у женщин с осложненным течением беременности и проанализировать течение родов и их исходы.
Изучить структуру показаний для повторного кесарева сечения у женщин с рубцом на матке после кесарева сечения.
Определить биометрические и функциональные характеристики области нижнего сегмента у беременных с рубцом на матке после операции кесарева сечения, значимые для выбора у них способа родоразрешения.
Разработать алгоритмы медикаментозной подготовки к родам у женщин с осложненным течением беременности, в том числе у беременных с рубцом на матке после кесарева сечения.
Научная новизна и теоретическая значимость работы
Впервые в экспериментальных условиях в опытах in vivo на беременных самках крыс проведена сравнительная оценка влияния различных синтетических антигестагенов (мифегина, мифепристона, мифолиана, пенкрофтона, мифепрекса) на сроки наступления родовой деятельности, а также оценка влияния указанных препаратов на лактацию и развитие потомства в постнатальный период (14 дней после родов). Не выявлено каких-либо значительных различий в физическом развитии и формировании сенсорно-двигательных рефлексов новорожденных в подопытных и контрольной группах.
На основании иммуногистохимических исследований миометрия определена роль биологически активных молекул (NO-синтазы, молекул адгезии CD 51, CD 61, коннексина-43) в механизмах сократительной деятельности матки. Впервые выявлено, что при слабости родовой
10 деятельности наблюдается изменение соотношения ингибирующих и активирующих факторов сократительной деятельности миометрия, о чем свидетельствует снижение относительной площади экспрессии молекул адгезии CD 51, CD 61и протеина межклеточных контактов коннексина-43 в миометрии по сравнению с доношенным сроком физиологической беременности на фоне увеличения площади экспрессии NO-синтазы.
Впервые проведено комплексное сравнительное исследование клинической эффективности и безопасности синтетических антигестагенов, простагландинов Е2 и Еі для подготовки к родам у женщин с осложненным течением беременности при отсутствии готовности мягких родовых путей к родам.
На основании комплексного клинико-морфо-функционального исследования нижнего сегмента матки у беременных, имеющих рубец на матке после кесарева сечения, разработаны показатели, характеризующие функциональное состояние миометрия нижнего сегмента матки, значимые для выбора способа родоразрешения. Такими показателями явились толщина миометрия в нижнем сегменте матки и качественные допплерометрические характеристики кровотока в его радиальных артериях. Выявлено истончение миометрия в средней части нижнего сегмента у беременных, имеющих рубец на матке, по сравнению с неоперированной маткой. Показано, что функциональное состояние нижнего сегмента матки у беременных, имеющих рубец на матке после кесарева сечения, определяется характером развивающихся в зоне рубца репаративных процессов, зависящих от интенсивности ангиогенеза, и, следовательно, кровообращения и особенностей строения соединительной ткани. Обнаружено, что более высокое сопротивление кровотоку в радиальных артериях миометрия наблюдается в зоне рубца с высоким содержанием коллагеновых волокон по сравнению с аналогичным показателем, определённым в зоне рубца с преимущественным содержанием фибробластов и фиброцитов соединительной ткани.
Практическая значимость работы
Проведенное исследование показало высокую эффективность и безопасность синтетических антигестагенов, простагландинов Е2 и Еі для подготовки к родам у беременных с осложненным ее течением при отсутствии готовности мягких родовых путей. Сравнительный анализ полученных результатов позволил разработать алгоритм медикаментозной подготовки к родам.
На основании проведенного ретроспективного анализа определены основные показания к выполнению повторной плановой и экстренной операции кесарева сечения у беременных, имеющих рубец на матке после аналогичной операции. Выявлено, что отсутствие готовности мягких родовых путей к родам является ведущим показанием для повторного экстренного абдоминального родоразрешения, а разработка эффективных способов формирования такой готовности может служить резервом снижения её частоты. На основании измерения толщины миометрия и параметров сосудистого сопротивления в проксимальной, средней и дистальной частях нижнего сегмента матки (НСМ) разработана методика оценки функционального состояния нижнего сегмента матки у беременных.
Определены основные биометрические и функциональные показатели, на основании которых можно судить об исходе репаративного процесса в нижнем сегменте матки после операции кесарева сечения: толщина миометрия в средней части НСМ и величины индекса резистентности (ИР) кровотока в радиальных артериях миометрия в дистальной, средней и проксимальной частях НСМ. Разработана математическая модель, позволяющая неинвазивными методами оценить исход репаративного процесса в тканях НСМ после кесарева сечения для решения вопроса о возможности ведения родов через естественные родовые пути. Показано, что при формировании в зоне рубца после кесарева сечения соединительной ткани с высоким содержанием фибробластов и фиброцитов и интенсивным
12 ангиогенезом функциональное состояние нижнего сегмента матки является благоприятным, а пациенткам, имеющим рубец на матке после кесарева сечения можно планировать роды через естественные родовые пути.
На основании изучения клинико-анамнестических данных, ультразвуковых и гемодинамических характеристик НСМ у беременных с рубцом на матке после кесарева сечения разработан новый метод подготовки к родам с применением синтетических антигестагенов.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Полученные клинико-экспериментальные результаты положены в
основу новых подходов в подготовке мягких родовых путей. Применение
патогенетически обоснованной подготовки к родам у беременных с
акушерской или экстрагенитальной патологией, в том числе у беременных с
рубцом на матке после кесарева сечения служат резервом снижения частоты
абдоминального родоразрешения.
2. В опытах на животных синтетические антигестагены (мифепристон,
мифегин, мифолиан, пенкрофтон, мифепрекс) в равной степени вызывают
более раннее наступление родовой деятельности (22-й день) по сравнению с
контрольной группой (23-й день), не влияют на показатели физического
развития и формирование сенсорно-двигательных рефлексов у потомства.
3. В патогенезе слабости родовой деятельности имеет значение соотношения активирующих (протеин межклеточных контактов коннексин-43, молекулы адгезии CD 51, CD 61) и ингибирующих (NO-синтаза) факторов сократительной деятельности матки. Развитие слабости родовой деятельности сопровождается снижением экспрессии коннексина-43, молекул адгезии CD 51, CD 61 в миометрии на фоне трехкратного увеличения экспрессии NO-синтазы.
4. Применение синтетических антигестагенов, простагландинов Ег и Ej с целью подготовки к родам при осложненном течении беременности
13 способствует достижению оптимальной биологической готовности, является средством профилактики аномалий родовой деятельности.
5. Функциональное состояние нижнего сегмента матки у беременных с рубцом после кесарева сечения зависит от интенсивности кровоснабжения и особенностей строения соединительной ткани. При преобладании в ней коллагеновых волокон наблюдается наиболее высокое сопротивление кровотоку в радиальных артериях миометрия по сравнению с таковым в соединительной ткани зоны рубца с преобладанием фибробластов и фиброцитов. Применение синтетических антигестагенов для подготовки к родам у беременных с рубцом на матке после кесарева сечения уменьшает частоту повторного абдоминального родоразрешения.
Апробация и внедрение результатов работы в практику. Материалы диссертации доложены на российских и городских конференциях (Общество акушеров-гинекологов Санкт-Петербурга и Северо-западного региона РФ, 2003, 2005; научно-практические конференции акушеров-гинекологов г.Архангельска, 2004, 2006, 2007, 2008; г. Сыктывкара, 2007; Великого Новгорода, 2007; г. Томска, 2007; г. Петрозаводска, 2007; Екатеринбурга, 2007; г. Пскова, 2008; XI Российский национальный конгресс "Человек и лекарство", Москва, 2006; IX Всероссийский научный форум "Мать и дитя", Москва, 2007; 2-ой региональный научный форум "Мать и дитя", Сочи, 2008; научно-практические семинары для врачей Санкт-Петербурга и Северо-Западного Федерального округа "Актуальные вопросы акушерства и перинатологии", 2003-2008). Основные положения диссертации внедрены в работу акушерского отдела, лаборатории физиологии и патологии плода с кабинетами ультразвуковой диагностики ГУ НИИ АГ им. Д.О. Отта РАМН, родильного дома №17, родильного дома №6 г.Санкт-Петербурга, в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии Санкт-Петербургского Государственного университета. Материалы диссертации представлены в методическом пособии, рекомендованном Обществом акушеров-гинекологов Санкт-Петербурга и Северо-Западного региона РФ (2007).
14 По теме диссертации опубликованы 23 научные работы, в том числе 7 - в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, определенных ВАК РФ.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы о материалах и методах исследования, клинической характеристики обследованных женщин, глав с результатами собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, включающего 70 отечественных и 309 зарубежных источников. Материалы диссертации изложены на 242 страницах машинописного текста, иллюстрированы 62 таблицами и 34 рисунками.
