Введение к работе
Актуальность темы.
Профилактика абортов, как и планирование семьи в целом, в последние годы рассматриваются как важнейшие составляющие комплекса проблем охраны репродуктивного здоровья [В.И. Кулаков, 1993, 1997; ВОЗ, 1999]. Проблема репродукции в России и состояние здоровья набеления становится в настоящее время одним из факторов национальной безопасности государства. Несмотря на широкое распространение в России современных способов контрацепции, число абортов в последние годы практически не уменьшается. В структуре материнской смертности около 30 % составляет смертность женщин, связанная с абортами и возникшими осложнениями [В.И. Кулаков, В.Н. Серов, Н.Н. Ваганов, 1997; А.Д. Липман и соавт., 2002].
Аборт является одной из частых причин гинекологических заболеваний и нарушения детородной функции (возможность возникновения вторичного бесплодия из-за спаечного процесса в малом тазу, трубной беременности, самопроизвольных абортов, привычного невынашивания). Наибольшую опасность представляет, несомненно, инфицированный аборт. Среди поздних осложнений аборта отмечаются различные нарушения менструальной функции. Таким образом, являясь самой частой акушерской операцией, искусственный аборт может ухудшить репродуктивное здоровье женщины [В.И. Кулаков, 1997; О.Г. Фролова и соавт., 2003].
Все это обуславливает не только медицинскую, но и социальную значимость вопроса профилактики аборта, а так же делает актуальным проблему разработки новых способов искусственного прерывания непланируемой беременности, уменьшающих риск осложнений. Одним из современных щадящих методов является медикаментозное прерывание ранней беременности и связано это, прежде всего, с созданием в 1980 году исследовательской компанией «Roussel Uclaf» (Франция) лекарственного средства мифепристон, который представляет собой синтетический стероидный препарат для перорального применения и является антогонистом прогестерона и глюкокортикоидов. Клинический эффект применения этого антипрогестина обусловлен блокированием действия прогестерона на уровне рецепторов [J.H. Pinter etal, 1996; O.D. Slayden, R.M. Breuner, 1994; LM. Spitz etal., 1996].
1 1KJ
В последние годы в России также проводятся исследования по изучению действия мифепристона при прерывании ранней беременности у женщин [И.К. Богатова и соавт., 2001; Г.Б. Дикке, 2003; Р.А. Манушарова, Э.И. Черкезова, 2004] и уже разрешены для медицинского применения мифегин (иннаватор, Франция), пенкрофтон (Россия) и мифепристон («Мир-Фарма», Россия). Однако, таких работ крайне мало и недостаточно освещены вопросы, связанные с изучением фармакодинамики и побочных эффектов
мифепристона и практически tT$gnjJWt$ffoWlIIUWW \ фармакокинетике
БИБЛИОТЕК* Cfle
о*
препарата. Хотя известно, что фармакокинетические исследования лекарственных препаратов, в особенности при беременности, во многом могут объяснить различные изменения в эффективности их действия и способствовать более обоснованному их применению в клинической практике [А.К. Сариев, 1993].
Цель исследования.
Повышение эффективности применения мифепристона при медикаментозном прерывании ранней беременности.
Задачи исследования.
Изучить клиническую эффективность и побочные эффекты препарата мифепристон при прерывании нежелательной ранней беременности.
Разработать высокочувствительную и селективную методику экстракции "мифепристона из плазмы крови и его количественного определения с использованием ВЭЖХ.
Исследовать фармакокинетику мифепристона у беременных женщин после его перорального приема в дозе 600 мг.
Изучить кинетику Р-субъединицы хорионического гонадотропина (Р-ХГ), прогестерона и эстрадиола при медикаментозном прерывании ранней беременности мифепристоном.
Выявить корреляционные взаимосвязи между фармакокинетическими параметрами мифепристона у беременных женщин и кинетикой уровней гормонов, отражающих состояния гестации.
Изучить взаимосвязь между фармакокинетическими параметрами мифепристона и различными проявлениями его основного и побочных эффектов в процессе прерывания беременности.
Научная новизна.
На основании клинико-фармакокинетических исследований выявлена высокая эффективность (95 %) и безопасность мифепристона при прерывании нежелательной беременности раннего срока.
Разработана высокочувствительная и селективная методика экстракции и количественного определения мифепристона в биологическом материале на основе ВЭЖХ.
Впервые установлены достоверные корреляции между
фармакокинетическими показателями мифепристона у беременных женщин, ответственными за скорость снижения концентраций препарата в плазме крови и уровнями гормонов Р-ХГ и прогестерона, отражающих состояния гестации. Впервые установлено, что такие фармакокинетические параметры, как период полувыведения, среднее время удержания и плазменный клиренс
мифепристона могут рассматриваться в качестве предикторов его клинической эффективности при прерывании ранней беременности.
Выявлен значительный межиндивидуальный разброс значений концентраций мифепристона в плазме крови беременных женщин после однократного перорального приема препарата в дозе 600 мг.
Впервые обнаружен высокий уровень корреляции между периодом полувыведения гормонов (3-ХГ и прогестерона после приема мифепристона при прерывании нежелательной беременности.
Впервые установлена зависимость между такими
фармакокинетическими параметрами, как максимальная концентрация и площадь под фармакокинетической кривой, с одной стороны, и временем наступления медикаментозного аборта, - с другой.
Практическая значимость.
Результаты клинического изучения действия таблеток мифепристона фирмы «Мир-Фарма» явились основанием для получения разрешения его к медицинскому применению в РФ в качестве средства для медикаментозного прерывания нежелаемой беременности на ранних сроках.
Разработанный метод количественного определения мифепристона в биоматериале может быть использован как для изучения фармакокинетических и биофармацевтических проблем в учреждениях, где этот препарат применяется, так и для фармацевтической и биологической оценки качества лекарственной формы мифепристона.
Установленные корреляционные зависимости между
фармакодинамическими и фармакокинетическими характеристиками могут быть в дальнейшем использованы для разработки оптимальных дозировок мифепристона, оказывающих желаемый эффект при минимальном проявлении побочного действия препарата.
Положения, выносимые на защиту.
Применение мифепристона в дозировке 600 мг является высокоэффективным и безопасным средством прерывания беременности ранних сроков (до 42 дней аменореи)
С увеличением максимальной концентрации и площади под фармакокинетической кривой мифепристона требуется меньше времени для наступления медикаментозного аборта.
Фармакокинетические параметры, отражающие скорость снижения концентраций мифепристона, с одной стороны, и скорости снижения гормонов Р-ХГ и прогестерона, но не эстрадиола - с другой, указывают на то, что период полувыведения, среднее время удержания препарата и плазменный клиренс могут рассматриваться в качестве предикторов клинической эффективности мифепристона при прерывании ранней беременности.
4. Разработанная в работе методика количественного определения мифепристона в биологическом материале позволяет отделить хроматографический пик неизмененного препарата от пиков коэкстрактивных эндогенных веществ, обладает высокой чувствительностью и позволяет проводить как фармакокинетические и биофармацевтические исследования, так и работы по оценке биоэквивалентности мифепристона разных производителей.
Апробация работы.
Результаты работы докладывались и обсуждались на X и XI Российском национальном конгрессе «Человек и Лекарство», Москва, 2003, 2004гг; семинарах лаборатории фармакокинетики ГУ НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН, 2003-2004 гг.; II съезде Российского научного общества фармакологов, Москва, 2003; научно-практической конференции «Медико-биологические науки для теоретической и практической медицины», Москва, 2003 г; на конференции Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, Москва, 2004;
Публикации.
По материалам диссертации опубликовано 11 научных работ.
Структуру и объем диссертации.
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 3-х глав с результатами собственных исследований и их обсуждением, выводов и списка использованной литературы. Работа изложена на 104 стр. машинописного текста, содержит 25 таблиц, 29 рисунков. Список литературы включает 137 наименований.
