Введение к работе
Актуальность проблемы
Проблема гениталыюго эндометриоза (ГЭ) актуальна до настоящего времени в связи с высокой частотой его распространения, прогрессированием эндомет-риоидных гетеротопий за пределами полости матки, болевым синдромом, бесплодием и другими последствиями, отражающимися на качестве жизни больных при отсутствии патогенетических методов лечения (Манухин И.Б. и соавт., 2010; Berkes Е. et al., 2010; Gupta S. et al., 2008; Gylfason J.T. et al., 2010; Fauconnier A., Chapron C, 2005; Hart R.J. et al., 2010; Kaatz J. et al., 2010; Koga K. et al., 2006; Shah D.K. etal., 2010).
Эндометриоз - мультифакторное заболевание, в развитии которого задействованы различные механизмы: генетические, иммунные, эндокринные, ангио-генные, ферментные, оксидативные и другие (Баранов B.C., 2004; Манухин И.Б. и соавт., 2010; Borghese В. et al., 2010; Laschke M.W. и Menger M.D., 2007; Lee В. et al., 2009; May K., Becker СМ., 2008; Osuga Y., 2008; Painter J.N. et al., 2011). Существуют различные трактовки патогенеза развития ГЭ. Основными гипотезами развития ГЭ являются: транспортировка тканей эндометрия путем ретроградного менструирования; трансформации мезотелия абдоминальной и тазовой брюшины (теория "целомической метаплазии"); проявления остатков эмбриональных тканей (эмбриологические клеточные гамартии), гипотезы вторичной системы Мюллерового протока (Адамян Л.В. и Кулаков В.И., 1998; Batt R.E. et al., 1999 и 2007; Donnez J. et al, 2002; Koninckx P.R. et al., 1999,a; Mai K.T. et al., 1999; Matsuura K. et al, 1999; Mok-Lin E.Y. et al., 2010; Redwine D.B., 2002; Sampson J. A., 1921, 1925, 1927, 1940). Тем не менее, это не объясняет полную картину патогенеза заболевания.
Исследования последних лет посвящены роли активных форм кислорода и оксидативного стресса в развитии ГЭ, в них подтверждаются высокий уровень сывороточных аутоантител к маркерам оксидативого стресса. (Bukulmez О. et al., 2008; Marini M.G. et al., 1997; Mayani A., 1997; G. Polak et al., 2001). Выявлено наличие корреляционной связи между нарушением структуры железотранспорт-ного белка (ЖТБ) трансферрина (ТФ) и дефектом его связи с рецепторами при ' у
ГЭ (Л.В. Адамян и соавт., 2007). Обнаружена высокая концентрация нетранс-ферринсвязанного железа (НТСЖ) в тканях, окружающих очаги ЭГ на фоне снижения концентрации общего пула свободного железа, как в тканях, так и в цитозоле. При этом дефект связывания ТФ с рецепторами приводит к образованию конгломератов белка, короткоцепочечных молекул и ионов двух- и трехвалентного железа вместо передачи ионов Fe3+ на ферритин. Такая форма железа не способствует нормальному его метаболизму в клетках эндометрия, что наблюдается в тканях больных с генетическими аномалиями обмена железа (R.C. Hider, 2002; R.W. Evans et al., 2008). В этих конгломератах повышается концентрация железа. Наряду с необходимыми для организма свойствами, ионы железа способны катализировать (посредством реакции Фентона) производство молекул и радикалов, содержащих кислород, таких, как супероксид-анион-радикал, перекись водорода, гидроксильный и пероксильный радикалы. Все эти производные объединяются под общим названием активных форм кислорода (АФК) и способны вызвать значительные деструктивные изменения в клетках и тканях. АФК участвуют в перекисном окислении липидных мембран, окисляют тиоловые группы переносчиков оксида азота, повреждают электронтранспортную цепь (ЭТЦ) митохондрий, вызывают мутации ДНК и нарушают антиоксидантную защиту организма. Следствием этих массивных цепных разветвленных реакций становится состояние организма, называемое «оксидативный стресс» (ОС). ОС сопровождает все реакции в организме, является последствием многих физических воздействий, как, например, лазерное и радиационное облучения. Для защиты от поражения ОС в организме существует антиоксидантная система, одним из звеньев которой являются система церулоплазмин/трансферрин (ЦП/ТФ) и тиоловые группы белков (А.Ф. Ванин, 1998; В.К. Казимирко, В.И. Мальцев, 2004; Н.П. Чеснокова, 2006; В.П. Скулачев, 2009; S. Defrere et al., 2006; J.C. Lousse et al., 2009).
Таким образом, несмотря на огромное количество исследований, посвященных различным аспектам эндометриоза, в том числе и патогенезу, роль окси-дативного стресса и нарушение функции антиоксидантной системы организма при данном заболевании остаются невыясненными, поэтому научный интерес
представляет комплексное клинико-экспериментальное изучение роли локального ОС и системной АОЗ организма в патогенезе развития ГЭ. Современные исследования позволяют по-новому взглянуть на роль в нем оксидативного стресса и необходимость разработки современных критериев ранней диагностики этого патологического процесса.
Цель работы - оптимизация ранней диагностики генитального эндомет-риоза на основе изучения проявлений оксидативного стресса и нарушений активности антиоксидантной системы Задачи исследования:
-
Провести анализ преморбидного фона, сопутствующих заболеваний, менструальной и репродуктивной функции у больных генитальным эндометриозом.
-
Оценить действие антиоксидантов на очаги эндометриоза при экспериментальном моделировании на животных.
-
Выявить окисление электроннотранспортной цепи митохондрий (ЭТЦ) в очаге аденомиоза, как прямого подтверждения наличия окислительного стресса на локальном уровне.
-
Изучить соотношение концентрации активных центров церулоплазмина и трансферрина, концентрацию вакантных тиольных групп белков крови как показателей активности антиоксидантной системы организма на системном уровне.
5. Определить клиническое значение показателей оксидативного стресса в диаг
ностике генитального эндометриоза.
Научная новизна.
Полученные в работе результаты показывают значение окисления ЭТЦ митохондрий в развитии аденомиоза, роль церулоплазмина и трансферрина в антиоксидантной защите организма на системном и локальном уровнях.
Определено значение маркеров оксидативного стресса для диагностики и прогнозирования рецидивирования генитального эндометриоза.
Доказана эффективность применения антиоксидантных средств (динитрозиль-ный комплекс железа с глутатионом) в лечении экспериментального эндометриоза.
Практическая значимость
На основе полученных сведений предложен алгоритм диагностики гениталь-ного эндометриоза, включающий в себя исследование соотношения активных центров церулоплазмина и трансферрина, концентрации тиольных групп белков, окисления ЭТЦ митохондрий.
Исследование маркеров оксидативного стресса позволяет проводить раннюю диагностику и прогнозирование вероятности рецидива генитального эндометриоза после оперативного лечения.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Генитальный эндометриоз развивается на фоне неблагоприятного преморбид-ного фона, нарушений менструальной и генеративной функции.
-
Применение антиоксидантов (динитрозильные комплексы железа с глутатио-ном) уменьшают размеры эндометриоидных цист у животных при экспериментальном моделировании эндометриоза и подтверждает роль оксидативного стресса в формировании этого процесса.
-
Окисление электроннотранспортной цепи митохондрий является прямым подтверждением наличия оксидативного стресса в очаге поражения.
-
Нарушение функции антиоксидантной системы при генитальном эндометрио-зе проявляется изменением соотношения церулоплазмина и трансферрина, снижением концентрации тиольных групп белков крови.
5.Совокупность диагностически значимых показателей окисления электрон-транспортной цепи митохондрий, соотношения церулоплазмин/трансферрин, снижения вакантных тиольных групп белков крови является критерием диагностики и прогнозирования рецидива генитального эндометриоза.
Внедрение результатов исследования в практику
Основные результаты работы внедрены в практическую деятельность МУЗ «Городская клиническая больница № 4» г. Ставрополь, МУЗ «Клиническая поликлиника № 6» г. Ставрополь, педагогическую практику кафедры акушерства и гинекологии факультета последипломного и дополнительного образования ГОУ
ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия» Минздравсоц-развития России.
Публикации по теме диссертации
По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них 1 - в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки.
Апробация диссертации
Материалы и основные положения диссертации представленыы на XV международной конференции «Новые технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии» (Украина, Ялта-Гурзуф, 2007), VII международной конференции «Биоантиоксидант» (Москва, 2006), на ежегодной краевой конференции акушеров-гинекологов (Ставрополь, 2006), на Международном конгрессе по эндоскопии (Москва, 2008), на V национальной научно-практической конференции с международным участием «Активные формы кислорода, оксид азота, антиокси-данты и здоровье человека» (Смоленск, 2009), на Европейском обществе гинекологов (Париж, 2010), VI национальной научно-практической конференции с международным участием «Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксидан-ты и здоровье человека» (Смоленск, 2010).
Апробация диссертации состоялась 23 января 2011 года на совместной конференции кафедры Акушерства и гинекологии института последипломного образования ГОУ ВПО «Ставропольской государственной медицинской академии» МинЗдравсоцразвития России.
Личный вклад автора
Автором лично было проведено обследование пациенток, включенных в исследование. В ходе сбора материала для диссертационной работы соискателем были освоены методики верификации диагноза, спектроскопии электронного парамагнитного резонанса; методика экспериментального моделирования эндо-метриоза на лабораторных животных (крысах) - аутотрансплантация фрагмента эндометрия с миометрием к поверхности брюшины передней брюшной стенки. Все исследования проводились соискателем лично с участием сотрудников соответствующих лабораторий.
Объем и структура работы
![Клинико-диагностическое значение показателей функциональной активности эндотелия при варикозном расширении вен малого таза у женщин [Электронный ресурс]](/i/i/4307/200027.png "Клинико-диагностическое значение показателей функциональной активности эндотелия при варикозном расширении вен малого таза у женщин [Электронный ресурс] Романова Мария Львовна")
