Введение к работе
Актуальность проблемы.
Актуальность проблемы венозных тромбозов и тромбоэмболий в практическом здравоохранении обусловлена распространенностью тромботических поражений, которые могут стать причиной летального исхода.
Применение современных гормональных препаратов, таких как: комбинированные оральные контрацептивы и заместительная гормональная терапия, существенным образом влияют на состояние системы гемостаза. Имеющиеся в литературе данные о состоянии гемостаза на фоне гормональной контрацепции свидетельствуют о различной выраженности тромбогенной направленности у пациенток, применяющих оральные контрацептивы. (Hirsh J. 2005; Прилепская В.Н. 2006; Макацария А.Д. и соавт. 2007).
Учитывая широкую распространенность применения комбинированных оральных контрацептивов (КОК) и заместительной гормональной терапии (ЗГТ), назначение часто не обследованным пациентам и бесконтрольное применение, ведет к осложнениям и дискредитации препаратов.
Согласно исследованиям последних лет, прием КОК изменяет состояние системы гемостаза, при этом повышается активность систем и коагуляции, и фибринолиза (Макацария А.Д. 2007; Акопян А.Н., Межевитинова Е.А. 2007). Результаты многих международных эпидемиологических исследований (WHO, GPRD, LETS) показали троекратное увеличение риска венозного тромбоза у женщин, принимающих КОК. По данным исследований, проведенных в 90-х годах, риск развития венозного тромбоза при приеме гормональных контрацептивов увеличивается в 2-3 раза. Значительный риск тромботических и тромбоэмболических осложнений может наблюдаться при наличии у женщины генетически обусловленного или приобретенного тромбофилического состояния, в большинстве случаев которого, спонтанное развитие тромбоза – явление достаточно редкое. Однако при воздействии дополнительного фактора – такого, как назначение гормональных контрацептивов, риск тромботических осложнений многократно увеличивается.
Ежегодно во всех странах мира число женщин, применяющих современные методы контрацепции, увеличивается. По оценкам экспертов ВОЗ, число активно использующих эти методы в Европейских странах составляет не менее 22 млн., треть из которых применяют комбинированные оральные контрацептивы (Прилепская В.Н. 2005; Савельева И.С. 2005; Карахалис Л.Ю. 2005). По определению экспертов Всемирной организации здравоохранения, они являются наиболее надежными и эффективными средствами контрацепции (степень надежности составляет почти 99%, или 2 беременности на 10000 циклов). Таким образом, гормональные контрацептивные таблетки являются самыми распространенными продаваемыми таблетированными препаратами, поэтому необходимо их постоянное контролирование и разработка профилактики осложнений. Тем не менее, точная оценка направленности действия КОК и ЗГТ на функциональный резерв сосудистой стенки может помочь избежать нежелательных побочных эффектов во многих клинических ситуациях (9 Конгресс Европейского общества по контрацепции 2006).
Таким образом, не вызывает сомнения необходимость изучения влияния и оценки на противотромботический потенциал сосудистой стенки оральных контрацептивов и разработка медикаментозной коррекции (разработка и оценка эффективности омега-3 полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК), витаминов в коррекции антитромбогенных свойств стенки сосудов), что и определило актуальность проблемы и практическую значимость проведения настоящей работы.
Окончание репродуктивного периода связано со значительным ослаблением и затем прекращением функции яичников. В результате женский организм в течение ряда лет функционирует в состоянии постоянно меняющегося эндокринного статуса с переходом к новому гормональному положению, которое резко отличается от такового в фертильном возрасте. В целом этот переход характеризуется дефицитом эстрогенов и прогестерона с относительным преобладанием андрогенов. Манифестные его проявления объединяются понятием "менопаузальный синдром", включающий вазомоторные и психоэмоциональные расстройства. Почти у половины женщин менопаузальный синдром имеет тяжелое, а у каждой третьей - среднетяжелое течение по данным исследований: WHI, PEPI, HERS,ERA. Вегетоневротические проявления чаще всего носят характер кризов, существенно нарушающих общее состояние здоровья женщины на длительное время, а иногда служат причиной экстренной госпитализации. В отличие от естественной менопаузы, при которой угасание функции яичников происходит постепенно в течение нескольких лет, при овариэктомии происходит одномоментное резкое выключение стероидогенной функции яичников. Одномоментное выключение функции яичников в репродуктивном возрасте по данным ряда авторов (Сметник В. П., Серов В.Н.2003; Hulley S., Furberg C. et al.2002) у 60-80% пациенток сопровождается развитием ПОЭС, характеризующегося появлением нейровегетативных, психоэмоциональных и обменно-эндокринных нарушений, следствием чего являются закономерные инволютивные процессы в женском организме. Патогенетически обоснованным лечением и профилактикой менопаузальных нарушений является ЗГТ, цель которой - устранение ранних и поздних осложнений, связанных с угасанием функции яичников.
В последние годы очень большое внимание уделяется изучению модулирующего влияния -3 полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) на функцию гемостаза. Проведение достаточно многочисленных эпидемиологических, экспериментальных и клинических исследований (DART,GISSI, GPRD) однозначно доказало, что -3 ПНЖК предупреждают развитие тромботических состояний и оказывают лечебный эффект при коррекции некоторых видов тромбофилий. Такое действие этих биологически активных субстанций имеет большое значение при создании на их основе лекарственных препаратов.
Таким образом, не вызывает сомнения необходимость оценки антитромбогенной активности сосудистой стенки, риска развития тромбозов или геморрагий, профилактики этих нарушений у женщин, принимающих КОК и ЗГТ, а также выявление той категории пациентов, которым гормонотерапия категорически противопоказана.
Многие вопросы, связанные с изменениями антитромбогенной активности стенки сосудов в менопаузальном периоде, у женщин с естественной менопаузой и хирургической менопаузой, а также изучение возможностей фармакологической коррекции с помощью омега-3 ПНЖК, витаминов группы «В», фолиевой кислоты, остаются мало исследованы, что и определило актуальность проблемы и практическую значимость проведения настоящей работы.
Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы является сравнительное исследование влияния омега-3 ПНЖК, витаминов группы «В», на противотромботический потенциал сосудистой стенки, а также разработка принципов профилактики тромботических осложнений при применении комбинированных оральных контрацептивов и гормональной заместительной терапии.
-Для достижения намеченной цели были поставлены следующие задачи:
-
Изучить клинико-гемостазиологические особенности показателей системы гемостаза у женщин до назначения оральных контрацептивов и заместительной гормональной терапии и во время приема КОК и ЗГТ.
-
Изучить влияние омега-3 ПНЖК, витаминов группы «В», фолиевой кислоты на гемостазиологические показатели у женщин, принимающих комбинированные оральные контрацептивы и гормональную заместительную терапию.
-
Изучение клинической значимости выявления истощения антитромбогенного потенциала сосудистой стенки при приеме комбинированных оральных контрацептивов и заместительной гормональной терапии.
-
Разработать медикаментозные комплексы профилактики направленные на восстановление антитромбогенной активности стенки сосудов, у женщин, принимающих оральные контрацептивы и гормональную заместительную терапию.
-
Изучить выраженность гипергомоцистеинемии у женщин на фоне КОК и ЗГТ, а также ее коррекция с помощью витаминного комплекса, включающего в себя витамины В1, В6, В12 и фолиевую кислоту.
Научная новизна темы. Впервые в России проведено исследование, посвященное изучению антитромбогенного потенциала сосудистой стенки в условиях проведения комбинированных оральных контрацептивов и гормональной заместительной терапии.
Впервые выяснено, что комбинированные оральные контрацептивы и гормональная заместительная терапия истощают антитромбогенный потенциал сосудистой стенки.
На основании проведенного клинико-гемостазиологического исследования, определены принципы дифференцированной профилактики тромбогеморрагических осложнений на фоне проведения оральных контрацептивов и гормональной заместительной терапии.
Выявлены управляемые факторы риска истощения антитромбогенного потенциала сосудистой стенки у практически здоровых женщин на приеме комбинированных оральных контрацептивов.
Выявлено, что комплексная терапия, включающая в себя: омега-3 ПНЖК, витамины группы «В», фолиевую кислоту, частично повышают антитромбогенный потенциал сосудистой стенки у женщин с постовариэктомическим синдромом (ПОЭС) на приеме заместительной гормональной терапии.
Выявлено, что угнетение антитромбогенной активности стенки сосудов на приеме ЗГТ зависит от исходного состояния пациента (возраст, соматическая патология, ПОЭС).
Практическая значимость исследования:
На основании изучения клинико-гемостазиологических особенностей у женщин с истощением антитромбогенной активности сосудистой стенки в условиях проведения КОК и ЗГТ разработана тактика проведения эффективной и безопасной медикаментозной коррекции, направленной на восстановления антитромбогенного потенциала сосудистой стенки. Длительная терапия препаратами омега-3 ПНЖК, витаминами группы «В», фолиевой кислотой влияет на состояние капиллярного кровотока путем уменьшения агрегационной активности тромбоцитов, стабилизации функционального состояния эндотелия микрососудов, улучшение реологических свойств крови.
Обоснована необходимость применения функциональных нагрузочных проб – «манжеточной» для исследования атромбогенных вазоактивных свойств сосудистой стенки и подбора оптимальных методов лечения.
Разработана эффективная и безопасная коррекция повышения антитромбогенного потенциала сосудистой стенки на приеме комбинированных оральных контрацептивов и гормональной заместительной терапии.
Восстановление антитромбогенной активности стенки сосудов у женщин, принимающих комбинированные оральные контрацептивы и заместительную гормональную терапию, снижает риск возникновения тромбоза. Для профилактики развития и прогрессирования атеросклероза и предупреждения внутрисосудистой агрегации тромбоцитов и тромбоза в комплексную терапию женщин получающих КОК и ЗГТ необходимо включать лечение по восстановлению нарушенной антитромбогенной активности стенки сосудов. Включение в тактику профилактики разработанных комплексов витаминов группы «В», омега-3 ПНЖК, фолиевой кислоты с восстановлением свойств антитромбогенной активности стенки сосудов, оказывает положительное влияние на прием КОК и ЗГТ.
Полученные данные свидетельствуют об обоснованности и необходимости совершенствования целенаправленной и дифференцированной медикаментозной профилактики тромботических осложнений при приеме комбинированных оральных контрацептивов и заместительной гормональной терапии.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Гормональная контрацепция истощает антитромбогенный потенциал сосудистой стенки спустя 6 месяцев после начала приема комбинированных оральных контрацептивов у здоровых женщин.
-
Прием ЗГТ усугубляет изначально сниженный антитромбогенный потенциал сосудистой стенки, у женщин с хирургической кастрацией, с проявлениями ПОЭС и у женщин с естественной менопаузой, что является фактором риска возникновения тромбозов и атеросклероза.
-
Применение антиоксидантов: омега-3 ПНЖК; витаминов группы «В» (В1, В6, В12), фолиевой кислоты, существенно повышает противотромботический потенциал сосудистой стенки и понижают сывороточные уровни гомоцистеина в условиях проведения КОК и ЗГТ.
Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета ММА им. И. М. Сеченова (зав. кафедрой – профессор А. Д. Макацария).
Апробация диссертационного материала.
Диссертация обсуждена и апробирована на расширенной конференции кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета ММА им. И.М. Сеченова, врачей родильного дома № 67, врачей гинекологического отделения ЗАО МВП «Семейный доктор» (03.04.2007г). Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета ММА им. И.М. Сеченова (заведующий кафедрой – профессор А.Д. Макацария).
Личное участие автора: При личном участии автора проведен сравнительный анализ особенностей антитромбогенной активности сосудистой стенки с помощью манжеточной пробы при проведении гормональной заместительной терапии у женщин, с ПОЭС и КС, осуществлен подбор терапии, направленный на снижение риска тромбофилических осложнений. При личном участии автора проведен сравнительный анализ особенностей антитромбогенной активности сосудистой стенки с помощью манжеточной пробы на приеме комбинированных оральных контрацептивов у здоровых женщин, осуществлен и обоснован подбор профилактической терапии, направленный на снижение риска тромбофилических осложнений при приеме комбинированных оральных контрацептивов. Автор принимал непосредственное участие в 200 манипуляциях при проведении манжеточной пробы. Научные положения и выводы полностью вытекают из основных положений диссертации и имеют большое практическое значение. Все исследования проведены на современном, высоком методическом уровне. Данные, полученные в результате анализа, были обработаны с применением методов статистической обработки. Достоверность полученных результатов подтверждается большим объемом клинико-лабораторного материала, использованием методик, адекватных поставленным задачам. Выводы объективно и полноценно отражают результаты проведенных исследований.
Внедрение результатов работы в практику.
Полученные результаты исследования и основные рекомендации, вытекающие из них, внедрены в практику гинекологических отделений: ЗАО МВП клиники «Семейный доктор», ГУ Поликлиники РАМН, кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета ММА им. И. М. Сеченова.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 научных трудов, в том числе 2 работы в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ.
Структура и объем работы. Диссертация изложена на 187 страницах машинописного текста в традиционной форме, состоит из: введения, обзора литературы, глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 15 рисунками и 39 таблицами. Библиографический указатель включает 96 работ на русском и 100 на иностранных языках.
