Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 10
1.1 Современные представления о предменструальном син дроме (ПМС) 10
1.2 Гормональные методы лечения ПМС 19
1.3 Влияние комбинированных гормональных контрацептивов (КК) на систему гемостаза, уровень гомоцистеина, угле водный и липидный обмены 31
Глава2. Материал и методы исследования 43
2.1 Объект исследования 43
2.2 Методы исследования 51
Глава 3. Результаты собственных исследований 56
3.1 Результаты интравагинального использования комбиниро- ванного гормонального контрацептива (влагалищного кольца), в качестве терапевтического средства у пациенток с ПМС 56
3.1Л Оценка лечебной эффективности контрацептивного вла галищного кольца при различных формах ПМС 56
3.1.2 Динамика клинико-лабораторных показателей на фоне использования контрацептивного влагалищного кольца у женщин с ПМС 63
3.1.3 Спектр и частота побочных эффектов контрацептивного влагалищного кольца у женщин с ПМС 79
3.2 Результаты перорального использования комбинированно- го гормонального контрацептива (КОК), в качестве тера певтического средства у пациенток с
ПМС 83
3.2.1 Оценка лечебной эффективности КОК при различных формах ПМС 83
3.2.2 Динамика клинико-лабораторных показателей на фоне использовании КОК у женщин с ПМС 89
3.2.3 Спектр и частота побочных эффектов КОК у женщин с ПМС 98
3.3 Сравнительная оценка результатов интравагинального и перорального применения КК у пациенток с ПМС 101
3.3.1 Сравнительная оценка лечебной эффективности контрацептивного влагалищного кольца и КОК при различных формах ПМС 101
3.3.2 Сравнительная оценка влияния контрацептивного влагалищного кольца и КОК на клинико-лабораторные показатели у женщин с ПМС 113
3.3.3 Сравнительный анализ спектра и частоты побочных эффектов контрацептивного влагалищного и КОК у женщин с ПМС 123
Обсуждение результатов 126
Выводы 137
Практические рекомендации 138
Список литературы 139
Приложение 157
- Современные представления о предменструальном син дроме (ПМС)
- Гормональные методы лечения ПМС
- Влияние комбинированных гормональных контрацептивов (КК) на систему гемостаза, уровень гомоцистеина, угле водный и липидный обмены
- Объект исследования
Введение к работе
Предменструальный синдром (ПМС) представляет собой многогранный симптомокомплекс различной степени выраженности, возникающий во второй фазе менструального цикла и проявляющийся нервно-психическими, вегетативно-сосудистыми и обменно-эндокринными нарушениями. Впервые ПМС описан в начале XX века, однако до сих пор не воспринимается как серьёзная гинекологическая патология. Тем не менее, распространённость ПМС такова, что в той или иной степени им страдает большая часть женщин репродуктивного возраста [35, 70, 122].
Несмотря на то, что симптомы ПМС являются частыми жалобами пациенток на приеме у врача акушера-гинеколога, отношение к данной патологии неоднозначное: от полного игнорирования предменструального синдрома, как заболевания, до чрезмерного внимания к малейшим его проявлениям. Это связанно с тем, что патогенез ПМС в настоящее время до конца не изучен, следовательно, не выработаны единые подходы к лечению данной патологии.
В 1931 году Frank предположил, что ПМС связан с гиперэстрогениеи. В дальнейшем ряд исследователей подтвердили связь развития симптомов ПМС с относительной гиперэстрогениеи при недостаточности секреции прогестерона во 2-ую фазу менструального цикла [132, 156]. Симптомы ПМС не наблюдаются при отсутствии овуляции, т. е. до наступления менархе, при беременности, после хирургической или естественной менопаузы, а также в случае развития гипогонадотропропной аменореи. В связи с этим одним из методов лечения ПМС является назначение средств, подавляющих овуляцию и циклические процессы, которые происходят во 2-ой фазе менструального цикла [32].
Подавление овуляции монофазными комбинированными оральными контрацептивами (КОК), содержащими прогестагены III поколения, является перспективным, но недостаточно изученным методом лечения [39, 40]. Литературные данные относительно показаний и эффективности лечения, гормональ-
7 ных оральных контрацептивов при ПМС крайне противоречивы [68]. Кроме того, наряду с пероральным применением комбинированных гормональных контрацептивов (КК) при ПМС, интересным является использование влагалищного пути введения контрацептивных гормонов. Этот путь введения гормональных контрацептивных препаратов исключает их первичный метаболизм в печени, который присутствует при использовании КОК, а также способствует уменьшению дозы гормональных составляющих, что позволяет предполагать минимизацию системного влияния на организм [1]. Учитывая, что основным механизмом действия контрацептивного влагалищного кольца, высвобождающего 15 мкг этинилэстрадиола и 120 мкг этоногестрела (первичный активный метаболит дезогестрела) в сутки, также как и пероральных контрацептивов, является подавление овуляции, можно предполагать положительный эффект влагалищного кольца при предменструальном синдроме. Зарубежные данные о влиянии данного препарата на ПМС минимальны, Российские исследования об эффективности влагалищного кольца при различных формах предменструального синдрома практически отсутствуют. Лечение ПМС указанными препаратами длительное. Следовательно, одной из важнейших проблем применения КК как с целью контрацепции, так и с целью получения терапевтических неконтрацептивных эффектов, включая ПМС, является безопасность относительно риска развития тромбозов и гипертензии, влияния на функцию печени, жировой и углеводный обмены. Кроме того, расширение информации о контрацептивном влагалищном кольце и комбинированных оральных контрацептивов будет способствовать оптимизации их использования для предотвращения нежелательной беременности, что является крайне важным для нашей страны, где, несмотря на определенную положительную динамику, искусственный аборт все-таки остается самым распространенным способом регулирования рождаемости. В связи с этим изучение различных качеств применения указанных препаратов у женщин с ПМС представляется актуальным и своевременным.
Цель исследования: сравнительная оценка терапевтической эффективности и безопасности применения комбинированных гормональных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и дезогестрел, в зависимости от способа их введения (интравагинальный или пероральный) у женщин с предменструальным синдромом.
Задачи исследования:
Сравнить лечебный эффект комбинированных гормональных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и дезогестрел, в зависимости от способа их введения при различных формах ПМС.
Определить показания к назначению комбинированных гормональных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и дезогестрел, с учетом путей их введения, для терапии различных клинических форм ПМС.
Выявить особенности влияния комбинированных гормональных контрацептивов в зависимости от пути их введения на показатели тромбоцитарного и плазменного звеньев гемостаза, а так же на антикоагулянтную систему и систему фибринолиза у женщин с предменструальным синдромом.
Оценить уровень гомоцистеина, как фактора риска тромботических и ате-рогенных осложнений, при использовании комбинированных гормональных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и дезогестрел, при пероральном и интравагинальном путях их введения у женщин с ПМС.
Научная новизна:
Оценены терапевтические эффекты контрацептивного влагалищного кольца и комбинированного перорального контрацептива, содержащие этинилэстрадиол и дезогестрел, при различных формах предменструального синдрома.
Дана сравнительная оценка динамики симптомов ПМС в зависимости от пути введения комбинированных низкодозированных гормональных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и дезогестрел.
Впервые исследован уровень гомоцистеина у женщин страдающих предменструальным синдромом.
Впервые показано влияние на уровень гомоцистеина в крови комбинированных гормональных контрацептивов при интравагинальном и пероральном путях их введения у пациенток с ПМС.
Получена новая информация о показателях тромбоцитарного и плазменного звеньев системы гемостаза у женщин с ПМС при использовании комбинированных низкодозированных гормональных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и дезогестрел, в зависимости от пути их введения. Так перораль-ное использование КК с прогестагенами III поколения в сочетании с дозой эти-нилэстрадиола 20 мкг обладает большим тромбофилическим влиянием, чем влагалищный путь введения гормональных контрацептивов с дозой этинилэстт радиола 15 мкг, что проявляется в увеличении активности фактора VIII, угнетении активности антитромбина, тенденции к снижению индекса АПС-резистентности и замедлении фибринолиза в пределах физиологических колебаний.
Практическая значимость работы: Комбинированные низкодозированные гормональные контрацептивы, содержащие этинилэстрадиол и дезогестрел, могут быть использованы для лечения предменструального синдрома, так как они купируют большинство симптомов данного синдрома и не оказывают клинически значимого влияния на систему гемостаза, уровень гомоцистеина в крови, функцию печени, липидный и углеводный обмены.
Положения диссертации, выносимые на защиту:
Использование с лечебной целью комбинированных монофазных низкодозированных гормональных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и дезогестрел, у пациенток с предменструальным синдромом клинически эффективно не зависимо от пути их введения.
Применение комбинированных монофазных низкодозированных гормональных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и дезогестрел, у женщин с ПМС не вызывает клинически значимых изменений системы гемостаза не зависимо от пути введения.
10 3. Пероральные гормональные контрацептивы у пациенток с предменструальным синдромом приводят к сдвигам в системе гемостаза в пределах физиологических колебаний, свидетельствующим о тенденции к гиперкоагуляции: увеличение активности фактора VIII, угнетение активности антитромбина, снижение индекса резистентности к активированному протеину С, замедление фибринолиза и повышение уровня гомоцистеина в плазме.
Апробация работы и личный вклад автора в разработку темы.
Материалы диссертации представлены в рамках научно-исследовательского проекта «НоваРинг и репродуктивное здоровье женщины» (Москва, 2005), на международном конгрессе «Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии» (Москва, 2006), XXI конгрессе международного общества по тромбозам и гемостазу (Женева, 2007), на Всероссийской конференции с международным участием «Тромбозы в клинической практике: факторы риска, диагностика, терапия» (Санкт-Петербург, 2007), на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Патология шейки матки - генитальные инфекции: от теории к практике» (Москва, 2007), на IX Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2007).
Обследование больных, обработка, анализ и интерпретация полученных данных проведена автором самостоятельно.
По теме диссертации опубликовано 19 научных работ.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 163 страницах машинописного текста и состоит из введения, трех глав, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Первая глава посвящена обзору литературы по различным вопросам рассматриваемой темы, вторая - материалам и методам исследования, третья - результатам собственных исследований. Работа иллюстрирована 38 таблицами и 21 рисунками. Список литературы составляет 18 страниц, включает 80 отечественных и 108 иностранных источников.
Современные представления о предменструальном син дроме (ПМС)
Впервые предменструальный синдром (ПМС) как самостоятельную патологию, описал в 1931 г. Р. Франк, который опубликовал свои наблюдения не в акушерско-гинекологическом журнале, а в архиве неврологии и психиатрии. В настоящее время вопрос, является ли предменструальный синдром гормональным заболеванием или следствием психосоциальных причин, остается открытым.
Начало системного изучения предменструальных расстройств и само определение "предменструальный синдром" связано с именем Катарины Дальтон. В 1953 году в соавторстве с Раймондом Грином Катарина Дальтон опубликовала свою первую статью, посвященную ПМС, и вскоре, основала в Лондоне первую в мире клинику по лечению этого патологического состояния.
В публикациях можно встретить и другие названия этого патологического состояния, такие как синдром предменструального напряжения, циклическая болезнь или циклический синдром, овариальный циклический синдром, предменструальная болезнь [70, 175]. В литературе по психиатрии достаточно часто употребляются термины: предменструальные дисфорические расстройства (Premenstrual Disphoryc Disorders, PMDD) или DACH-syndrome (аббревиатура: Depression — депрессия, Anxiety — беспокойство, тревога, Craving — изменение пристрастий, Hyperhydratation — гипергидратация).
По мнению Т.Ф. Татарчук с соавт. (2004) период возникновения учения о предменструальном синдроме трудно определить точно. К нему, например, могут быть отнесены идеи Галена (130-200 гг. н. э.) о связи болезненного состояния женщин накануне циклических кровотечений с фазами Луны. В конце XIX и начале XX века ПМС не только не утратил своего значения в медицинской деятельности, но и приобрел новое звучание в социальном, политическом и даже юридическом аспектах. Например, в Париже была издана книга «Женщина в период месячных очищений» I. Chakalo (1887), в которой автор описывает случаи крайнего проявления психических расстройств ПМС и призывает судебных работников при рассмотрении уголовных дел обращать особое внимание на то, в какую фазу менструального цикла было совершено преступление, и снисходительно относиться к преступницам, которые нарушили закон под влиянием своего физического состояния. В настоящее время интерес психиатров и психотерапевтов к предменструальному синдрому сохраняется. Это подтверждает монография «Предменструальный синдром» написанная в соавторстве Дж. Марторано, М. Морган и У. Фрайер (1998). По данным этих авторов, пациентки с неверно истолкованными симптомами ПМС чаще всего оказываются на приеме у психиатра.
Оценить степень распространения ПМС у женщин конца XIX начала XX века и ранее невозможно, поскольку понятие ПМС как таковое отсутствовало. В современной литературе по данным разных авторов предменструальным синдромом страдает от 2 - 5 до 95% женщин. При этом у 5 - 10% пациенток он приобретает тяжелое течение, снижая качество жизни и во многих случаях приводя к снижению работоспособности больных [68]. Прослеживается связь между частотой ПМС и возрастом обследуемых женщин. По данным П.П. Новотны (1995) частота и степень выраженности предменструального синдрома существенно увеличивается, по достижении женщинами возраста 30 лет и более.
Предменструальный синдром - это патологический симптомокомплекс, возникающий во вторую фазу менструального цикла, и проявляющийся нервно-психическими, вегето-сосудистыми и обменно-эндокринными нарушениями. ПМС характеризуется цикличностью проявлений и одним из диагностических критериев ПМС является обязательный "светлый" промежуток после наступления менструаций, который продолжается не менее 7 дней.
По данным П.П. Новотны (1995) у женщин с ПМС имеется набор рецидивных симптомов, которые проявляются точно в определённое время.
Как правило, симптомы ПМС наблюдаются в один из четырёх периодов: 1. В течение одного - двух дней, во время овуляции, затем исчезают и появляются за один - два дня до менструации и продолжаются в течение суток.
2. Во время овуляции; устойчиво наблюдаются в течение всего предменструального периода и примерно 24 часа после начала кровянистых выделений.
3. За 1-10 дней перед менструальным кровотечением и продолжаются до 24 часов после его начала.
4. Во время овуляции и продолжаются вплоть до окончания менструации - около трёх недель.
Этиопатогенез предменструального синдрома.
Патогенез предменструального синдрома сложен и недостаточно изучен, о чем свидетельствует существование множества теорий, объясняющих его.
Самыми распространёнными в гинекологической литературе являются гормональные теории. Суть этой группы теорий сводится к развитию относительной гиперэстрогении на фоне недостаточности секреции прогестерона во 2-ю фазу менструального цикла. При этом эстрогены увеличивают секрецию ан-гиотензиногена печенью, активизируя тем самым ренин-ангиотензин-альдостероновая систему (РААС), что приводит к задержке жидкости и развитию отеков тканей [132].
Дж. Марторано с соавт. (1998) предложили несколько другой механизм развития заболевания. Они связывали развитие ПМС с нарушением баланса эстрогенов и прогестерона. Из-за относительного снижения прогестерона «в предменструальный период организм женщины острее реагирует на падение сахара в крови», что приводит к нарушению нормального функционирования высших регуляторных структур головного мозга.
По мнению других исследователей, к ПМС может приводить, наоборот, избыток прогестерона. Есть наблюдения, что симптомы аналогичные ПМС, мо 14 гут возникать при приеме синтетических прогестинов в непрерывном режиме
[41].
Теория "водной интоксикации" находит свое подтверждение в экспериментах с другим гормоном, регулирующим водный баланс — антидиуретическим гормоном (АДГ) [26]. Рядом авторов отмечается наследственная предрасположенность к данному синдрому [18, 41]. Существует также аллергическая теория, согласно которой ПМС является результатом гиперчувствительности к эндогенному прогестерону [27]. Большое количество сторонников имеет теория психосоматических нарушений, приводящих к развитию предменструального синдрома. При этом считается, что соматические нарушения играют первостепенную роль, а психические следуют за биохимическими изменениями, возникающими в результате изменения гормонального фона [53].
По мнению И.Б. Манухина с соавт. (2001) большинство исследователей в настоящее время основную роль в патогенезе ПМС отводят нарушению обмена нейропептидов и других нейромедиаторов в центральной нервной системе (ЦНС), а именно опиоидов, серотонина, норадреналина, дофамина и др.. Таким образом, многообразие клинических проявлений ПМС объясняется вовлечением в патологический процесс гипоталамических структур, ответственных за регуляцию всех обменных процессов, а также за поведенческие реакции.
Ряд исследователей большую роль в патогенезе ПМС отводят повышению во вторую фазу менструального цикла пролактина [125]. Это связывают, в частности, с гиперчувствительностью к нему, и его влиянием на активность надпочечников с повышением секреции альдостерона и антидиуретического действия вазопрессина, что приводит к задержке воды в организме [36].
Гормональные методы лечения ПМС
Учитывая мнение авторитетных авторов о важной роли гормональных изменений в патогенезе ПМС, для его терапии используются различные гормональные средства: гестагены, эстрогены, мифепристон, даназол, агонисты го-надотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ) и комбинированные оральные контрацептивы (КОК) [67]. В настоящее время является доказанной связь симптоматики предменструального синдрома с овуляцией, так как симптомы ПМС возникают только во 2-ю фазу менструального цикла и не наблюдаются в тех случаях, когда менструального цикла нет: до наступления менархе, при гипогона-дотропной аменорее, во время беременности, после хирургической или естественной менопаузы. Поэтому среди гормональных методов лечения все чаще обращаются к средствам, подавляющим овуляцию.
Применение гестагенов при предменструальном синдроме основано на предположении о том, что причиной ПМС является недостаток прогестерона [171, 188]. Van-der Меег и соавт. (1983) в плацебо - контролируемом исследовании показали, что прогестерон не приводит к значительному улучшению предменструальной симптоматики. В большинстве исследований, в которых применялись суппозитории с прогестероном, было выявлено отрицательное влияние препарата на течение ПМС. Незначительный положительный эффект был отмечен при применении микронизированного прогестерона [106, 118]. Это связанно с повышением уровня метаболитов прогестерона (аллопрегнано-лана и прегнанолона) в крови, которые оказывают позитивное действие на настроение и поведенческие реакции. Синтетические прогестагены более эффективны, чем плацебо, при лечении соматических симптомов ПМС и не влияют на психическую симптоматику [107, 181, 187]. Таким образом, убедительных данных в пользу целесообразности применения гестагенных препаратов при ПМС нет.
Проведено несколько исследований с целью изучения эффективности применения эстрогенов при предменструальном синдроме. Использование конъю-гированных эстрогенов (премарин) у женщин с ПМС не дало статистически значимых различий с группой плацебо в отношении выраженности симптомов заболевания [109]. Тем не менее, в двух рандомизированных контролируемых исследованиях была отмечена положительная динамика симптомов ПМС при применении эстрогенов по сравнению с плацебо. В первом случаи использовался пластырь с эстрадиолом (200 мкг) в течение 3 менструальных циклов [180] и во втором - эстрадиол в виде накожного геля в дозе 1,5 мг/сут [105].
Одним из вариантов лечения предменструального синдрома в начале 90-х годов XX века являлся препарат мифепристон. Основанием для этого послужило представление о том, что при ПМС во время лютеиновой фазы менструального цикла наблюдается не дефицит прогестерона, как это считает большинство исследователей [106, 107, 118, 181, 187, 188], а наоборот его повышенный уровень [126]. Однако проведенные исследования показали, прием мифепри-стона приводит к более раннему наступлению менструации, а симптомы ПМС не только не уменьшаются, но и в некоторых случаях усиливаются [94, 168].
С целью подавления овуляции и циклических процессов при ПМС исследовалась следующая группа гормональных препаратов: Антигонадотропный препарат «Даназол» ингибирует овуляцию и уменьшает уровень 173-эстрадиола в крови. Его применение приводит к значительному уменьшению или исчезновению симптоматики у пациенток с предменструальным синдромом [108, 124, 127, 163, 182]. Однако большое количество побочных эффектов (акне, себорея, уменьшение размера молочных желез, огрубение голоса и т. д.) ограничивает возможность использования Даназола.
Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ), подавляя циклические процессы в яичниках, значительно уменьшают или даже полностью купирует большинство симптомов ПМС. При этом показатель болезненности и нагруба-ния молочных желез не изменяется [120, 174]. Применение аГнРГ также ограничено большим количеством побочных эффектов связанных с гипоэстрогени-ей (приливы, потливость, сухость слизистых оболочек, головная боль и т. д.). Поэтому данные препараты рекомендуются в основном пациенткам, резистентным к терапии другими лекарственными средствами.
Комбинированные оральные контрацептивы. В настоящее время наиболее часто с лечебной целью при ПМС используются комбинированные оральные контрацептивы (КОК), эффективно подавляющих овуляцию. КОК являются таблетированной формой гормональной контрацепции [1, 3, 8]. В основе данного метода, предупреждения нежелательной беременности лежит использование синтетических аналогов женских половых гормонов. Гормональные контрацептивы в зависимости от составляющих компонентов принято делить на две большие группы. Это комбинированные гормональные контрацептивы (КК), в состав которых входят эстроген и прогестин, и чисто прогестиновые контрацептивы (ЧПК), содержащие только прогестиновый компонент. Эстрогенным компонентом современных гормональных контрацептивов является этинилэст-радиол (ЭЭ) в дозе от 15 до 50 мкг/сут. По содержанию ЭЭ все гормональные контрацептивы делятся на группы [1]:
- высокодозированные - 50 мкг ЭЭ /сут (Овидон, Антеовин, Нон-Овлон); - низкодозированные - ЗО - 35 мкг ЭЭ /сут (Ло-феминал, Минулет, Жанин, Ярина, Фемоден, Марвелон, Регулон, Силест, Минизистон, Микрогинон, Ри-гевидон, Диане-35, Белара, Три-Мерси, Триквилар, Тринордиол, Тризистон, Три-Регол, Милване);
- микродозированные - 20 - 15 мкг ЭЭ /сут (Логест, Линдинет, Мерсилон, Но-винет, НоваРинг, Евра).
Этинилэстрадиол (ЭЭ) - синтетический стероидный эстроген. Этинильная группа в молекуле ЭЭ замедляет его биологическое разрушение ферментами и усиливает связывание с эстрогенными рецепторами. Поэтому ЭЭ обладает более сильными эстрогенными свойствами, чем природный эстрадиол.
Основная роль эстрогенного компонента в комбинированных гормональных контрацептивах состоит в подавлении овуляции, контроле менструального цикла и замещении эндогенного эстрадно л а.
Гестагенным компонентом комбинированных гормональных компонентов являются синтетические гестагены, которые делятся на производные тестостерона, производные прогестерона и производные спиронолактона. Подобно естественному прогестерону синтетические прогестины вызывают секреторную трансформацию стимулированного эстрогеном (пролиферированного) эндометрия. Этот эффект обусловлен взаимодействием синтетических прогестинов с прогестероновыми рецепторами эндометрия. Помимо влияния на эндометрий синтетические прогестагены действуют также и на другие органы-мишени прогестерона. По сравнению с естественным прогестероном синтетические прогес-тагестины имеют более выраженный прогестагенный эффект. Благодаря высокому сродству к прогестероновым рецепторам гипоталамо-гипофизарной области синтетические прогестагены в низких дозах вызывают эффект отрицательной обратной связи и блокируют выброс гонадотропинов и овуляцию. Это лежит в основе их применения в качестве гормональных контрацептивов [36, 46]. Синтетические прогестины способны взаимодействовать с рецепторами к некоторым другим стероидным гормонам (андрогенам, глюко- и минералокор-тикоидам) с проявлением соответствующих гормональных эффектов.
Благоприятными для гормональной контрацепции являются антиандро-генный и антиминералкортикоидный эффекты прогестагенов, нежелательным -андрогенное влияние. Основными отличиями современных прогестагенов являются их высокая селективность и низкая андрогенная активность, которые в совокупности позволили свести к минимуму влияние на метаболические показатели и количество побочных эффектов (головная боль, тошнота, нагрубание молочных желез и др.). Это привело к широкому распространению и использованию современных прогестагенов в контрацепции, заместительной гормональной терапии, лечении гинекологических и некоторых раковых заболеваний [7, 8, 55].
Влияние комбинированных гормональных контрацептивов (КК) на систему гемостаза, уровень гомоцистеина, угле водный и липидный обмены
Влияние КОК на состояние системы гемостаза и их роль в генезе ятро-генных осложнений, связанных с нарушением свертываемости крови, интенсивно изучается последние 20 лет. Имеющиеся в литературе данные о состоянии системы гемостаза на фоне применения КК свидетельствуют о различной выраженности тромбогенной их направленности [34]. Это связано не только с дозами и лекарственными формами применяемых контрацептивов, но и, что очень важно, с исходным состоянием системы гемостаза, индивидуальной реакцией организма и продолжительностью приема комбинированных контрацептивных препаратов. Согласно исследованиям последних лет, прием КОК приводит к сдвигам в системе гемостаза (обычно в пределах нормы), свидетельствующим о тенденции к гиперкоагуляции, при одновременном компенсаторном усилении фибринолиза [1,2]. У здоровых женщин в возрасте до 40 лет, при отсутствии наследственных и приобретенных факторов риска тромбообразования, клинически значимого влияния на гемостаз при использовании современных низкодозированных и микродозированных КОК не выявлено [34, 81].
Однако у женщин старшего репродуктивного возраста (старше 40 лет) на фоне приема гормональных контрацептивов выявлена тенденция к гиперкоагуляции за счет увеличения активности фактора VIII, снижения активности антитромбина III и индекса резистентности к активированному протеину С (АРС -резистентность), который отражает степень чувствительности исследуемой плазмы к активированному протеину С [56, 58, 59].
Известно, что даже в физиологических условиях имеет место непрерывное внутрисосудистое свертывание крови. В противовес ему в процессе эволюции возникли мощные антикоагуляционная и фибринолитическая системы, препятствующие тромбообразованию и, таким образом, поддерживающие жидкое состояние крови. Согласно каскадной модели, предложенной в 1964 г. двумя независимыми группами ученных, активация коагуляционных факторов, приводящая к образованию фибрина, осуществляется в зависимости от характера активирующей поверхности двумя путями - внешним и внутренним.
Для внешнего пути такой поверхностью является тканевой фактор (TF), который находится в субэпителиальных структурах эндотелия сосудов.
Для внутреннего пути требуется поверхность активированных тромбоцитов, являющихся составными частями крови. Отличительной особенностью внешнего и внутреннего пути активации свертывания крови является участие различных прокоагулянтов в образовании протромбиназы, которая представляет собой комплекс из активных факторов X (Ха) и V (Va). Как видно из представленной на рисунке .1 каскадной модели свертывания крови, образование протромбиназы по внешнему пути запускает TF, который в комплексе с фактором Vila, при участии ионов кальция, активирует фактор X [34].
Внутренний путь образования активного фактора X проходит цепь последовательных реакций активации другой группы факторов: XII, XI, IX и VIII. Активные формы факторов IX и VIII на поверхности активированных тромбоцитов образуют теназный комплекс, который непосредственно трансформирует фактор X в Ха. С момента образования фактора Ха и соответственно протром-биназы процесс свертывания крови протекает, согласно каскадной модели, по общему пути с неизменным набором факторов. В результате образуется значительное количество тромбина, способного сформировать сгусток фибрина [44].
Каскадная модель свертывания крови до сих пор используется для интерпретации скрининговых коагуляционных тестов (внутренний путь: время свертывания венозной крови, активированное время рекальцификации плазмы, активированное парциальное тромбопластиновое время и внешний путь: про-тромбиновый тест). Однако эта модель не объясняет механизма остановки кровотечения in vivo. К тому же в последствии были получены доказательства, что в условиях организма оба пути взаимосвязаны и в связи с этим процесс сверты 35 вания крови может быть представлен в виде трех перекрывающих друг друга фаз.
Первая фаза - инициация процесса свертывания крови (формирование стартового сигнала к активации процесса коагуляции), которая развивается за счет образования комплекса TF:VIIa на поверхности субэндотелиальных клеток в месте повреждения сосудистой стенки. Комплекс TF:VIIa активирует факторы X и IX. При этом образовавшийся фактор 1Ха взаимодействует со специфическим рецептором на активированных тромбоцитах, которые находятся в непосредственной близости в зоне повреждения сосуда, а фактор Ха, оставаясь на поверхности субэндотелиальных клеток, в месте со своим кофактором - фактором Va - образуют протромбиназу. Протромбиназа протеолитически расщепляет протромбин и образуется тромбин. Микромолярное количество тромбина, которое образуется на клетках, несущих TF, хотя и недостаточно для образования гемостатически полноценного количества фибрина, однако существенно для формирования последующих фаз свертывания крови, прежде всего второй фазы - усиления процесса свертывания крови. В результате происходит распространение процесса активации свертывания крови на тромбоцитарную поверхность с одновременной трансформацией в активную форму факторов XI, IX , VIII и V. С момента, когда достигается оптимальная активация тромбоцитов, процесс коагуляции переходит в свою конечную фазу - распространение процесса свертывания крови. Этому способствуют уникальные свойства тромбоцитов, которые имеют на своей поверхности рецепторы для факторов XI, Х1а, IX, 1Ха, X, Ха, VIII, Villa, V и Va, протромбина и тромбина. Во время этой фазы на поверхности уже активированных тромбоцитов происходит формиро 1 л. вание теназного (Villa/ Ха) и протромбиназного (Ха /Va/ Са ) комплексов. Протромбиназный комплекс инициирует протеолиз протромбина с образованием большого количества тромбина. Тромбин расщепляет фибриноген и активирует XIII (фибринстабилизирующий фактор), что приводит к образованию не 36 растворимого фибрина, необходимого для формирования гемостатически эффективного сгустка [44].
Ограничителями чрезмерного образования тромбина и последующего фибрина, являются естественные антикоагулянты, из которых наиболее значимыми являются антитромбин и система протеина С и S. Антитромбин синтезируется в печени и клетках эндотелия. Он инактивирует, прежде всего тромбин, а так же другие сериновые протеазы, включая активные формы факторов X, IX и калликреин, хотя с меньшей эффективностью, чем тромбин.
Объект исследования
Работа проведена на базе кафедры акушерства, гинекологии и перинато-логии СПб государственной медицинской академии им. И.И.Мечникова.
Для решения поставленных целей и задач было обследовано 170 женщин и выделены следующие группы: основная - 130 пациенток с различными формами ПМС, которые применяли комбинированные гормональные контрацептивы в качестве терапии; контрольная - из 40 человек здоровых женщин без симптомов ПМС, использующих КК с целью контрацепции. Кроме того, каждая группа разделена на две в зависимости от способа (интравагинальный или пе-роральный) введения КК:
I основная группа - 72 пациентки с симптомами ПМС в качестве лечения использовали монофазный низкодозированный комбинированный контрацептив - влагалищное кольцо, высвобождающее 15 мкг этинилэстрадиола (ЭЭ) и 120 мкг этоногестрела (первичный активный метаболит дезогестрела) в сутки;
II основная группа - 58 женщин с симптомами ПМС, которые применяли с лечебной цель монофазный комбинированный оральный контрацептив (КОК), содержащий 20 мкг ЭЭ и 150 мкг дезогестрела (ДЗГ);
I контрольная группа - 20 женщин без симптомов ПМС, использующие контрацептивные влагалищные кольца (15 мкг ЭЭ + 120 мкг этоногестрела) с целью контрацепции;
II контрольная группа - 20 женщин без симптомов ПМС, использующие с целью контрацепции комбинированные оральные контрацептивы (20 мкг ЭЭ +
150 мкг ДЗГ).
В исследование были включены женщины репродуктивного возраста (от 18 до 40 лет) в соответствии с критериями включения и исключения? Критерии включения в группу исследования:
1. Возраст от 18 до 40 лет.
2. Наличие симптомов предменструального синдрома. 3. Отсутствие органической патологии ЦНС и психических заболеваний.
4. Отсутствие использования гормональной контрацепции в течение последних 3-х месяцев до включения в исследование.
5. Отсутствие противопоказаний для использования комбинированных гормональных контрацептивов в соответствии с категориями приемлемости разработанными экспертами ВОЗ (3-е издание, 2004 г., Женева).
6. Отсутствие планов на беременность в течение времени исследования.
Критерии исключения (противопоказания для комбинированных гормональных контрацептивов соответствующие III и IV категориям приемлемости (ВОЗ, 2004)):
1.Подозреваемая или обнаруженная беременность.
2. Послеродовый период: менее 3-х недель после родов при отсутствии лактации. 3.Послеродовый период до 6 месяцев после родов и кормление ребенка грудью.
4. Гипертензия 140/100 мм.рт.ст.
5. ИБС или инсульт в анамнезе.
6. Заболевания клапанного аппарата сердца: осложненное течение.
7. Тромбофлебит глубоких вен или тромбоэмболия легочной артерии в анамнезе.
8. Нарушения мозгового кровообращения в анамнезе.
9. Мигрень, вызывающая очаговые неврологические симптомы, или мигрень без очаговых симптомов у женщин старше 35 лет.
10. Острый и хронический вирусный гепатит.
11. Цирроз, опухоли печени.
12. Заболевания желчевыводящих путей: симптомные или требующие медикаментозного лечения.
13. Нарушения липидного спектра крови.
14. Сахарный диабет.
15. Курение в возрасте 35 лет и старше. 16. Рак молочной железы в настоящее время или в анамнезе.
17. Онкологические заболевания гениталий.
18. Планируемое оперативное вмешательство в течение всего времени исследования.
19. Опущение и выпадение гениталий, препятствующие надежному расположению контрацептивного кольца во влагалище (для основной группы и контрольной группы, использующих контрацептивные влагалищные кольца).
Все пациентки предоставили добровольное информированное согласие на участие в исследовании. Длительность наблюдения составила 12 месяцев.
Данные сравнительного анализа клинико-анамнестических показателей пациенток с симптомами предменструального синдрома (основная группа) и практически здоровых женщин, которые не имели признаков ПМС (контрольная группа) представлены в соответствующих таблицах. Возраст обследованных пациенток колебался от 18 до 40 лет и в среднем составил 29,6 ± 0,4 года в группе женщин с симптомами ПМС и 28,9 ± 0,5 лет в контрольной группе. Большинство из обследованных женщин основной и контрольной групп находилось в возрасте 20 - 29 лет .
Оценка профессионального анамнеза показала, что из 130 женщин с предменструальным синдромом, 25 (19,2 %) - не работали, 70 (53,9 %) работали по специальности и 35 (26,9 %) - не по специальности. У 66 (62,9 %) пациенток с ПМС выявлены профессиональные вредности: работа с компьютером у 33 (31,4 %) пациенток, вредное химическое производство у 23 (21,9%) и физические факторы у 10 (9,5%).
Примерно такие же результаты были получены при оценке профессионального анамнеза в контрольной группе. Из 40 женщин данной группы 8 (20 %) - не работали, 22 (55 %) работали по специальности и 10 (25 %) - не по специальности. Профессиональные вредности имели 17 (53,1 %) пациенток контрольной группы, среди которых преобладали: работа с компьютером у 15 (88,2 %) пациенток и физические факторы у 2 (11,8%).
В группе пациенток с ПМС 97 (74,6%) были замужем и 33 (25,4%) в браке не состояли, а в группе женщин без симптомов ПМС замужем были 28 (70%) и 12 (30%) пациенток в браке не состояли.
По данным анкетирования 33,9% женщин с ПМС и 25% женщин без ПМС имели вредные привычки (курение).
У всех пациенток были изучены особенности гинекологического, акушерского и соматического анамнезов.
Характеристика менструального цикла представлена в таблице 2. В группе женщин с симптомами ПМС средний возраст менархе составлял 12,9 ± 0,2 лет, а в контрольной группе - 12,3 ± 0,3 года (р 0,05).
У 118 женщин основной группы (90,8 %) менструальный цикл был регулярным и составлял по длительности в среднем 27,03 ± 0,2 дня. У 12 (9,2%) пациенток этой же группы менструальный цикл был нерегулярным: у 4 (3,1%) женщин имело место укорочение цикла до 19,5 ± 0,2 дня и у 8 (6,2%) - удлинение до 46,3 ± 2,6 дней примерно два - три раза в год. Длительность менструаций у женщин с ПМС, в среднем составляя 4,2 ± 0,5 дня.
По объему теряемой крови у 104 (80 %) пациенток с симптомами ПМС менструации были умеренные, у 21 (16,2 %) - обильные и у 5 (3,9 %) - скудные. У большинства женщин с ПМС (91 пациентка - 70 %) менструаций были болезненные. У обследованных женщин в контрольной группе характер менструального цикла принципиально не отличался от менструального цикла женщин с симптомами ПМС. Однако в контрольной группе болезненные менструации были только в 20% случаев против 70% - в основной группе
