Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 11
1.1. Современный взгляд на развитие климактерического синдрома 11
1.2. Эпидемиология климактерического синдрома 13
1.3. Патогенез приливов при климактерическом синдроме 14
1.4. Роль эстрогенов вЦНС 16
1.5. Методы коррекции климактерического синдрома 20
1.6. Альтернативные методы коррекции КС 21
Глава 2. Материалы и методы исследования 38
2.1. Общая характеристика обследованных больных 38
2.2. Лабораторные и инструментальные методы исследования 40
2.3. Статистическая обработка данных 50
Глава 3. Клиническая характеристика пациентов 53
3.1. Результаты клинико-лабораторного обследования больных с КС средней степени тяжести 53
3.2. Оценка клинико-анамнестических данных у пациенток с климактерическим синдромом 55
3.3. Особенности течения климактерического синдрома у обследованных женщин 56
3.4. Содержание половых гормонов и нейротрансмиттеров у больных с КС средней степени тяжести 58
3.5. Исходный анализ показателей печеночного метаболизма у обследованных женщин 61
3.6. Исходное состояние эндометрия у больных КС 62
3.7. Оценка плотности молочных желез у больных КС средней степени 62
Глава 4. Оценка динамики основных показателей степени тяжести КС при проведении фитотерапии препаратами на основе ЭКК и ЭЦР 64
4.1.1. Динамика ММИ на фоне терапии климактерического синдрома препаратами экстракта красного клевера (ЭКК) 65
4.1.2. Динамика ММИ на фоне терапии климактерического синдрома препаратом на основе экстракта цимицифуги рацемозы (ЭЦР) 4.2.1. Реакция ЛГ, ФСГ, Прл, Е2 и ГСПС на терапию ЭКК в сравнении с плацебо 72
4.2.2. Реакция ЛГ, ФСГ, Прл, Е2 и ГСПС на терапию ЭЦР в сравнении с плацебо
4.3.1. Динамика изменений основных моноаминов у женщин, принимающих экстракт красного клевера 78
4.3.2. Динамика изменений основных моноаминов у женщин, принимающих экстракт цимицифуги рацемозы 84
4.4. Динамика биохимических показателей крови у больных КС на фоне терапии растительными препаратами з
4.5. Толщина эндометрия на фоне приема фитопрепаратов в сравнении с плацебо 95
4.6. Результаты маммографического обследование пациенток в динамике на фоне применения фитопрепаратов 97
Глава 5. Обсуждение полученных результатов исследования 99
Выводы 114
Библиография
- Патогенез приливов при климактерическом синдроме
- Лабораторные и инструментальные методы исследования
- Содержание половых гормонов и нейротрансмиттеров у больных с КС средней степени тяжести
- Динамика изменений основных моноаминов у женщин, принимающих экстракт красного клевера
Патогенез приливов при климактерическом синдроме
Специфические вегетативно-сосудистые пароксизмы, или так называемые приливы жара, — наиболее частый симптом КС [79, 108, 175]. До сих пор патогенез приливов до конца не ясен. Известна анатомическая близость и тесные синаптические связи между нейронами, секретирующими Гн-РГ (гонадотропин-рилизинг гормон) в аркуатном ядре (гонадотрофами) и нейронами преоптической области гипоталамуса (центр терморегуляции). Во время прилива происходит транзиторное повышение уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ) в крови. Однако ни усиление пульсирующего выделения Гн-РГ, ни колебания уровня ЛГ не могут явиться непосредственным пусковым моментом приливов, так как последние продолжаются и на фоне лечения агонистами Гн-РГ, и после гипофизэктомии [15].
Несмотря на общепринятое мнение о кратковременности приливов, они могут сохраняться от трех месяцев до 15 лет, а по данным отдельных авторов, даже до конца жизни [168]. В настоящее время наиболее известными являются три теории патофизиологического объяснения возникновения приливов: вегетативная, абстинентная и гормонально-нейротрансмиттерная. Эти теории объясняют развитие приливов многообразием социальных, психологических и эндокринных факторов, вносящих свой вклад в патогенез приливов. Последние рассматриваются как проявление своеобразной «абстиненции» эстроген-чувствительных нейрональных систем, находившихся долгое время в условиях высокого содержания половых гормонов, и нарушения их адаптации к новым условиям дефицита эстрогенов [182].
Основой патофизиологии приливов считается дисфункция терморегуляторного центра, вызванная колебаниями уровней эстрогенов в период менопаузы. Когда происходит возрастное снижение уровней эстрогенов в организме женщины, концентрация эстрогенов, достигающих гипоталамуса, также снижается. Расположенный в гипоталамусе центр регулирования температуры [26] лишается привычной стимуляции. В результате дестабилизируется функционирование терморегуляторного центра и, как следствие, избыточной активации теплоотдачи за счет вазодилатации и потоотделения, возникают приливы. Гипоталамус — вершина фундаментальной гормональной оси (гипоталамус — гипофиз — яичники), обеспечивает функционирование сложнейшего интерфейса между нервной и эндокринной системами. Эта область мозга реагирует на нейрональные сигналы от других систем организма (длительность светового дня, обонятельные рецепторы, стресс, температура), а также на многочисленные гормональные и иные стимулы, переносимые с кровью (стероидные гормоны, кортикостероиды, ангиотензин, инсулин, изменяющаяся концентрация глюкозы). В медиальной преоптической области гипоталамуса содержится терморегуляторное ядро, активирующее механизмы поддержания температуры тела в нормальном диапазоне, называемом терморегуляторной зоной [65]. У женщин с приливами может иметь место сужение границ терморегуляторной зоны по сравнению со здоровыми женщинами [80]. Сужение терморегуляторной зоны может быть обусловлено избытком содержания норадреналина и недостатком уровня серотонина. Норадреналин считается основным нейротрансмиттером, ответственным за сужение терморегуляторной зоны гипоталамуса [26, 171]. Во время приливов резкий подъем уровней метаболитов норадреналина коррелирует с повышениями температуры тела и теплоотдачи [81]. Считается, что производство и секреция норадреналина в терморегуляторном ядре гипоталамуса полностью ингибируется эндорфинами и катехол-эстрогенами [183], а при недостатке последних возможно развитие нарушения терморегуляции. Серотонин — еще один вероятный нейротрансмиттер, участвующий в механизме приливов. Снижение уровней серотонина происходит параллельно со снижением уровней эстрогенов в менопаузе, а также у пациенток с аменореей и удаленными яичниками [98]. Высказано предположение, что определенные типы рецепторов серотонина имеют отношение к нарушениям терморегуляции при приливах [50].
Несмотря на малочисленность рецепторов эстрогенов вне гипоталамуса и амигдалы (миндалевидного тела), эстрогены влияют и на многие другие области мозга и нейрохимические системы, участвующие в функциях мозга, не связанных с репродукцией. Существование некоторого количества нервных клеток, содержащих рецепторы эстрогенов, привело к открытию, что эти немногочисленные нейроны могут оказывать мощное транссинаптическое влияние на соседние нейроны, что наблюдается, например, в гиппокампе. Кроме того, существуют теории о некоторых «нетрадиционных» механизмах действия эстрогенов. Например, действие эстрогенов на дофаминергическую активность в полосатом теле и прилежащем ядре, видимо, некоторым образом опосредовано действием гормонов на мембрану клеток, при том что рецепторы эстрогенов в данных структурах обнаружены не были [143, 144]. В то же время действие эстрогенов на холинергическую, норадренергическую, серотонинергическую и гипоталамическую дофаминергическую системы, по-видимому, опосредовано действием на известные ядерные рецепторы эстрогенов [145]. Как было описано выше, проекции серотонинергической системы направляются во многие области мозга. Данная система связана с регуляцией многочисленных аспектов мозговой функции, начиная с реактивности автономной нервной системы и заканчивая настроением, агрессией, когнитивной функцией [42, 104, 111, 164]. Многочисленные исследования показали, что стероиды яичников оказывают регулирующее действие на серотонинергическую систему у грызунов и приматов [23, 42]. У приматов оба типа эстрогеновых рецепторов (а и р) были обнаружены в серотонинергических нейронах среднего мозга, где оказывают регулирующее действие на трипто фангидроксилазу, являющуюся ключевым ферментом в процессе синтеза серотонина [42]. Помимо триптофангидроксилазы эстрогены регулируют другие компоненты серотонинергичечкой системы. В среднем мозге приматов введение эстрогенов снижало уровень экспрессии мРНК переносчика серотонина [42]. У макак введение эстрогенов снижало экспрессию 5НТ2С рецепторов в некоторых гипоталамических ядрах [89]. У крыс введение эстрогенов повышало уровень мРНК 5НТ2А рецепторов в дорзальных ядрах шва и связывание рецептора 5НТ2А в амигдале, гиппокампе, фронтальной, обонятельной коре, поясной извилине и прилежащем ядре [154, 174]. В то же время хроническое двухнедельное введение эстрогенов снижало связывание 5НТ1А рецепторов эстрогенов в амигдале, гиппокампе и коре мозга [154].
Существуют клинические данные, подтверждающие, что эстрогены благоприятно влияют на настроение и когнитивные функции, что может быть обусловлено действием их на серотонинергическую систему. Заместительная терапия эстрогенами ослабляет депрессию и тревожность у женщин [93, 115, 157, 176], а также улучшает когнитивную функцию [44, 177].
Лабораторные и инструментальные методы исследования
В нашем исследовании всем пациенткам с климактерическим синдромом основной группы и группы плацебо с помощью метода высокоэффективной жидкостной хроматографии определяли уровень следующих нейротрансмиттеров: серотонина, норадреналина, дофамина.
Определение уровня моноаминов в суточной моче и плазме в группах исследования проводилось на базе лаборатории нейрохимии отдела фундаментальной и прикладной нейробиологии ФГУ «ГНЦССП Росздрава им. В. П. Сербского» под руководством профессора О. И. Гуриной.
Для выполнения задач исследования разработан единый методический комплекс определения свободных и конъюгированных форм КА в моче и крови. Методика основана на известных принципах горячего кислотного гидролиза биологических жидкостей и распространенных приемах выделения биогенных аминов из неочищенных биологических препаратов [Nyysso-nen Parviainen, 1989).
Мы использовали обращенно-фазную высокоэффективную хроматографию с добавлением ион-парного компонента в подвижную фазу. Система ВЭЖХ состояла из насоса высокого давления Gllson, модель 305 (Франция), инжектора Reodyne 7125 с петлей на 50 мкл, колонки Sherisorb 0DS 5 микрон 150 х 4,6 мм фирмы Alltech (США), детектора LC4B фирмы BAS (США), интегратора на базе персонального компьютера IBM. Потенциал рабочего электрода (углеродный, стекло) составлял +0,65 V против Ag/AgCl электрода сравнения. Скорость протока — 0,6-1 мл/мин, температура комнатная. Рабочее давление при этих режимах было в пределах 140-250 атм. Перед рабочей колонкой была установлена преколонка фирмы Alltech с материалом, аналогичным материалу колонки. Принцип предложенного метода
Известно, что КА в определенных условиях хорошо адсорбируются и на катионообменной смоле Bio Rex 70 и на специально обработанной AI203, а ДОФА и ДОФУК связываются только с окисью алюминия. Использование сочетания ионообменной смолы и окиси алюминия позволяет, во-первых, очистить КА от мешающих их дальнейшему определению веществ и, во-вторых, сконцентрировать КА в малом объеме, что повышает чувствительность метода.
Определение КА, ДОФА и ДОФУК в моче Мочу, собранную за определенный временной интервал, подкисляют до рН 3 6М НС1, отбирают 20 мл, добавляют 200 мкл 5%-го раствора ЭДТА и хранят до исследования при -20 С не более двух недель. После размораживания 5 мл мочи доводят до рН 6,2-6,6 1М NaOH, затем добавляют 7,4 мл фосфатного буфера рН 6,5 и 50 мкл раствора ДГБА и наносят на колонку с ионообменной смолой, собирая эффлюент, содержащий ДОФА, ДОФУК и KA-S. Колонку промывают 5 мл воды и 0,8 мл О, 7М H2SO4, после чего свободные формы катехоламинов элюируют 4 мл (NH4)2S04 — 5 мл эффлюента доводят до рН 1 6М НС1 и помещают в кипящую водяную баню на 25 минут для гидролиза конъюгированных форм исследуемых веществ. Пробы охлаждают, доводят рН до 6,5 1М NaOH, разводят фосфатным буфером рН 6,5 до 12,5 мл, добавляют 50 мкл ДГБА и наносят на колонку с Bio Rex 70, собирая эффлюент и элюат. К 3 мл эффлюента добавляют 0,5 мл трис/ЭДТА буфера рН 8,6, а к 2 мл элюата — 1,5 мл Трис/ЭДТА буфера рН 8,6, во все образцы вносят по 50 мг активированной окиси алюминия, интенсивно (в вортекс-миксере) встряхивают 15 минут, центрифугируют 30 сек при 3000 об/мин и убирают надосадочную жидкость с помощью водоструйного насоса. Окись алюминия дважды промывают 0,05М фосфатным буфером рН 8,5, после чего добавляют 500 мкл ОДМ НСЮ4 для элюции катехоламинов, ДОФА и ДОФУК. Схема очистки и концентрирования всех определяемых предлагаемым методом в моче веществ представлена на рисунке. После интенсивного встряхивания в течение 10 минут, центрифугирования и микрофильтрации на фильтрах 0,2 мкм, кислотный экстракт вносят в хроматографическую систему высокого давления. Кислотный экстракт катехоламинов и метаболитов можно хранить в холодильнике (+4 С) в течение суток.
Определение КА, ДОФА и ДОФУК в крови
Кровь из локтевой вены (антикоагулянт — 0,27 М раствор ЭДТА, рН 7,4, 10 мкл на 1 мл крови) центрифугируют при 5 000 g 10 минут и отбирают плазму, которую хранят до эксперимента при -30 С не более месяца. После размораживания к 1,5-2 мл плазмы последовательно добавляют 50 мкл раствора внутреннего стандарта и 1 мл 2,5 М НСЮ4, пробы интенсивно встряхивают в вортекс-миксере, выдерживают 30 минут при комнатной температуре и центрифугируют 15 минут при 10 000 g. Супернатант отбирают в стеклянный стаканчик и помещают в кипящую водяную баню на 20 минут. Пробы охлаждают, доводят рН до 8,0-8,5 4 М раствором триса и добавляют 1 мл 1,5 М трис/ЭДТА буфера рН 8,5 и 40-50 мг активированной А12Оз. Для определения свободных форм исследуемых веществ к 2 мл плазмы добавляют 50 мкл внутреннего стандарта, 1 мл 1,5 М трис/ЭДТА буфера рН 8,5 и 40-50 мг активированной окиси алюминия. Адсорбция катехоламинов, ДОФА, ДОФУК и их элюция проводится так же, как при анализе мочи. После адсорбции веществ на окиси алюминия последнюю три раза промывают 3 мл 0,15 М трис-буфером рН 8,5. Элюцию КА, ДОФА и ДОФУК с окиси алюминия проводят 200 мкл 0,1 М НСЮ4. После фильтрации и центрифугирования 50-100 мкл кислотной фазы вносят в хроматограф.
Подвижная фаза (рН 3,0) содержала NaH2P04 (70 мМ), лимонную кислоту (10 мМ), ЭДТА (2 мМ), этанол (1,5-3%, v/v). В качестве ион-парного компонента использовали гептансульфоновую кислоту в концентрации 0,5-2 мМ. После приготовления подвижную фазу дегазировали в ультразвуковой бане под вакуумом со встряхиванием 10 минут.
При определении содержания общей фракции ДА в плазме мы встретились с затруднениями при хроматографической регистрации дофаминового пика, поскольку после горячего кислотного гидролиза плазмы крови на хроматограмме обнаруживался большой пик неидентифицированного вещества с очень близким к дофамину временем выхода с колонки и полностью маскирующий пик ДА. Для того чтобы не вводить лишнюю стадию очистки, мы проводили определение дофамина, используя другую подвижную фазу с меньшим содержанием гептансульфоновой кислоты (0,5 мМ). При этом дофамин выходил раньше неидентифицированного пика, время удерживания которого на колонке не зависело от концентрации ион-парного реагента, однако в этих условиях пики НА и ДОФА сливались с пиками не задерживаемых колонкой веществ. Таким образом, каждая проба вносилась в хроматографическую систему дважды- с фазами, содержащими 0,5 мМ и 1,5 мМ гептансульфоновой кислоты — для определения всех исследуемых веществ.
Концентрации веществ рассчитывали с учетом процента выхода внутреннего стандарта (ДГБА). Средний процент выхода стандартов НА, А, ДА, ДОФА с окиси алюминия составлял 65-70% для проб без гидролиза. После гидролиза процент выхода катехоламинов был несколько меньше, 30-40%. Процент выхода ДОФУК — примерно в два раза меньше, чем КА и ДОФА. Детектор калибровали по стандартным растворам каждого из веществ 3-5 раз в день. Среднее время выхода НА, ДОФА, А, ДГБА, ДА, ДОФУК в стандартных условиях составляло соответственно 3,0; 3,5; 4,5; 5,8; 9,8; 10,2 минуты. При определении количества «суммарного» ДА в плазме крови время его выхода с колонки равнялось 6,8 минуты, а время выхода ДГБА — 4,3 минуты.
Содержание половых гормонов и нейротрансмиттеров у больных с КС средней степени тяжести
При сравнении динамики уровня дофамина в моче в двух группах достоверной разницы не выявлено (р = 0,56).
Нарушения работы норадренергической системы являются одной из причин, приводящих к возникновению ряда эмоциональных расстройств [165]. В ряде исследований были получены данные, свидетельствующие в пользу этого. Так, например, введение ингибиторов обратного захвата норадреналина (например, нортриптилина и ребоксетина) оказывает антидепрессантное действие. Другим фактом, свидетельствующим в пользу важной роли данной системы в развитии депрессивных расстройств, являются данные нейрохимических и нейроэндокринологических исследований пациентов с депрессией [149]. Норадренергическая система имеет широкий спектр действия. Изменения работы данной системы может привести к развитию патологических процессов во всем организме. В случае повышения активности норадренергической системы возникают патологические состояния, связанные с гиперактивностью и психотическими проявлениями, в случае снижения — состояния, характеризующиеся апатией и депрессией. В результате полученных нами данных изменений динамики уровня норадреналина в плазме (таблица 20) выявлено, что исходный уровень норадреналина составил 0,71 нг/мл, что достоверно превышает возрастные нормативные показатели. Через 3 месяца приема экстракта красного клевера значения норадреналина достоверно снизились (р = 0,02) и составили (0,62 нг/мл). К 12-му месяцу терапии данный показатель не отличался от исходных значений (р = 0,72 нг/мл). В группе плацебо достоверных изменений не выявлено (р = 0,85).
При сравнении уровня норадреналина в плазме в двух группах нами выявлена достоверная разница через 3 месяца терапии (р = 0,004).
При анализе полученных результатов уровня норадреналина в моче (таблица 21) в группе приема экстракта красного клевера нами выявлено достоверное снижение данного показателя через 3 месяца терапии (р = 0,04), через 12 месяцев терапии уровень норадреналина был близок к первоначальным значениям (р = 0,57). В группе плацебо достоверных изменений не выявлено (Р = 0Д5).
При сравнении динамики уровня норадреналина в моче в двух группах достоверной разницы нами не установлено (р = 0,52).
Анализируя полученные данные, можно полагать, что ЭЦР не обладает эстрогенным эффектом, что выражается в отсутствии влияния на уровни ЛГ, ФСГ, Е2 и ГСПС, а положительное действие на симптомы КС скорее всего связан с достоверным повышением уровня серотонина и дофамина, а также снижением содержания норадреналина.
Полагают, что патогенетической основой эффективности терапии симптомов КС, возможно, являются изменения уровня серотонина. Нами изучено влияние уровня серотонина в плазме у 35 пациенток, получающих ЭЦР, в сравнении с плацебо (рисунок 10). При анализе результатов исследования отмечено достоверное повышение уровня серотонина через 3 месяца (р = 0,05). Однако к 12-му месяцу терапии показатель серотонина снизился и был сопоставим с исходными данными (р = 0,45), что совпало со снижением эффективности лечения. Возможно, именно увеличение уровня серотонина при приеме экстракта цимицифуги рацемозы является основой его эффективности при лечении КС. В группе приема плацебо через 3 месяца изменение уровня серотонина было недостоверным (р = 0,57).
Динамика изменений уровня серотонина в моче на фоне приема ЭЦР В результате полученных нами данных изменений динамики уровня норадреналина в плазме (рисунок 12) выявлено, что исходный уровень норадреналина составил 0,71 нг/мл, что достоверно превышает возрастные нормативные показатели. Через 3 месяца приема экстракта цимицифуги рацемозы значения норадреналина достоверно снизились и составили 0,63 нг/мл (р = 0,03). К 12-му месяцу терапии данный показатель повысился и не отличался от исходных значений -0,68 нг/мл (р = 0,18). Норадреналин считается основным нейротрансмиттером, ответственным за сужение терморегуляторной зоны гипоталамуса [26, 171]. Во время приливов резкий подъем уровней метаболитов норадреналина коррелирует с повышениями температуры тела и теплоотдачи [81]. Считается, что производство и секреция норадреналина в терморегуляторном ядре гипоталамуса полностью ингибируется эндорфинами и катехол-эстрогенами [183], а при недостатке последних возможно развитие нарушения терморегуляции.
При анализе полученных результатов уровня норадреналина в моче (рисунок 13) в группе приема экстракта цимицифуги рацемозы нами выявлено достоверное снижение уровня данного показателя через 3 месяца терапии (р = 0,005), через 12 месяцев лечения уровень норадреналина возвращался к первоначальным значениям (р=0,11). В группе плацебо достоверных изменений не выявлено (р = 0,15).
Динамика изменений уровня норадреналина мочи в группе приема ЭЦР Сравнивая динамику изменений уровня норадреналина в моче, мы выявили достоверную разницу через 3 месяца приема препаратов в двух группах (р =0,004).
Известно, что дофамин влияет на регуляцию АД и способствует его снижению [2]. Это положение нашло подтверждение в результатах, полученных нами. Снижение АД оказалось одним из важных дополнительных эффектов применения ЭКК и ЭЦР, вероятно, это обусловлено достоверным повышением уровня дофамина на фоне терапии фитопрепаратами.
При анализе полученных данных изменения уровня дофамина в плазме (рисунок 14) нами обнаружено достоверное повышение данного показателя через 3 месяца терапии (р = 0,04). К 12-му месяцу терапии значения дофамина становятся сопоставимыми с исходными (р = 0,13). В группе плацебо подобных изменений не выявлено (р = 0,16).
При сравнении динамики изменений уровня дофамина в моче в двух группах нами обнаружена достоверная разница через 3 месяца терапии (р = 0,0002). Выявленное нами отсутствие достоверных изменений ЛГ, ФСГ, Прл, Е2 и достоверное повышение уровней серотонина, дофамина и снижение содержания норадреналина позволяет установить отсутствие эстрогенного влияния как у ЭЦР, так и у ЭКК и предположить единный механизм действия обоих препаратов через систему центральных нейротрансмиттеров.
Таким образом, обобщая результаты анализа значений ММИ и полученных данных объективного обследования больных с КС, можно сделать вывод об ограничении по времени (6 месяцев) эффективности растительных препаратов у большинства больных. Мы полагаем, что это обусловлено привыканием к препарату и, вероятно, определяет необходимость смены препарата или увеличение его дозы. Отсутствие изменений эндокринно-метаболических нарушений и подавляющего большинства симптомов психоэмоциональных расстройств, видимо, можно объяснить воздействием фитопрепаратов преимущественно через систему нейротрансмиттеров в ЦНС. 4.4. Динамика биохимических показателей крови у больных КС на фоне терапии растительными препаратами
Данные о безопасности растительных препаратов, указывающие на изменения биохимических маркеров, встречаются в литературе в небольшом количестве. В связи с этим всем пациентам исходно и через 12 месяцев терапии проводили исследование биохимических параметров крови и определяли следующие показатели: холестерин, триглицериды, ЛПВП, ЛПНП, КА, общий белок, мочевина, глюкоза, щелочная фосфатаза, креатинин, билирубин общий, билирубин прямой, ACT, АЛТ, ГГТ.
Особый интерес представляло изучение влияния экстракта красного клевера на соотношение липидов в плазме крови. При изучении динамики холестерина, ЛПВП, ЛПНП, КА достоверных различий не установлено (р 0,05).
Динамика изменений основных моноаминов у женщин, принимающих экстракт красного клевера
Семейство 5НТ1 включает множество подтипов рецепторов — 5НТ1А, 5НТ1В, 5HT1D, 5НТ1Е и 5HT1F, каждый из которых может быть представлен разными изоформами [102]. 5НТ1-рецепторы преимущественно являются пресинаптическими. Наибольшая концентрация белка и мРНК постсинаптического 5НТ1-рецептора обнаружена в лимбических областях, таких как гиппокамп, амиглада, а также I и II слоях коры головного мозга [64, 103, 159]. 5НТ2-рецепторы в ЦНС чаще встречаются на постсинаптической мембране, особенно велика их концентрация в лобной коре, несколько меньше — в поясной извилине, миндалине и гипоталамусе [5].
Чувствительность к серотонину рецепторов первого типа значительно выше, чем у рецепторов второго типа, что позволяет эффективно функционировать системе отрицательной обратной связи в рамках серотонинергических синапсов. Активация пресинаптических 5НТ1-рецепторов тормозит выброс новых везикул с медиатором в синаптическую щель, а также снижает синтез серотонинав пресинаптическом окончании [5, 162].
Ряд исследований показал, что ауто- и постсинаптические рецепторы 5НТ1А являются мишенью действия некоторых антидепрессантов [36, 70, 91, 92, 180]. Серотонин одновременно с огромной ролью в ЦНС выполняет функцию тканевого гормона в периферических органах. Главной его функцией в качестве тканевого гормона является повышение тонуса гладкой мускулатуры. Например, серотонин оказывает сосудосуживающее действие, что сопровождается повышением проницаемости капилляров и может приводить к развитию отеков. Кроме того, серотонин усиливает моторику желудочно-кишечного тракта, тонус бронхов, матки [7].
В ЦНС основную серотонинергическую роль играют нейроны ядер шва, расположенных вдоль средней линии продолговатого мозга, моста и среднего мозга. Аксоны серотонинергических нейронов направляются к конечному и промежуточному мозгу. Особо выделяют следующие проекции: к черной субстанции, четверохолмию и центральному серому веществу среднего мозга; к полосатому телу, лобной, теменной и затылочной коре, поясной извилине; к по медиальной зоне таламуса и ядрам гипоталамуса; к миндалине, древней коре и гиппокампу. Некоторые серотонинергические проекции направляются к спинному мозгу [5, 29, 135, 173].
Такое практически повсеместное распространение проекций сероторинергической системы безусловно свидетельствует о крайне широком спектре действия данной системы в ЦНС [140, 141]. На сегодняшний день доказано участие серотонина в регуляции системы «сон — бодрствование», работе сенсорных систем, участие в процессе обучения и функционировании эмоционально-мотивационной сферы [5].
Имеющиеся клинические данные свидетельствуют в пользу того, что серотонинергическая система играет огромную роль в патофизиологии депрессивных расстройств.
Патологоанатомические исследования, изучение цереброспинальной жидкости и нейроэндокринные исследования показали снижение активности серотонинергических нейронов у пациентов, страдающих депрессией. Последние данные от исследования образцов, полученных посмертно, а также данные позитронно-эмиссионной томографии говорят о снижении числа сайтов связывания транспортера серотонина (SERT) в среднем мозге и амигдале пациентов с депрессией, не получающих медикаментозного лечения, так же как и снижение пре- и постсинаптических рецепторов серотонина [69, 129]. Предыдущие работы показали увеличение плотности 5НТ2 рецептора, что предположительно является следствием снижения биодоступности серотонина [179].
Участие серотониновой системы в депрессиях также подтверждает тот факт, что у депрессивных пациентов в состоянии ремиссии после лечения селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) после экспериментального снижения серотонина в ЦНС наблюдалось быстрое возвращение симптомов депрессии [56].
Другим фактом, подтверждающим роль серотонина в депрессиях, являются данные о том, что носители аллеля промоторной области гена SERT, коррелирующего со сниженной функциональной активностью данного транспортера, более подвержены возникновению депрессий вследствие стрессогенных воздействий, перенесенных в раннем детстве, таких как родительское пренебрежение и жестокое обращение [59].
Кроме того, у депрессивных больных была отмечена сниженная концентрация L-триптофана (предшественника серотонина) в плазме крови и повышенная активность МАО-А (изоформы МАО, предпочтительным субстратом которой является серотонин) [179].
Таким образом, исходя из вышесказанного, можно смело утверждать, что системы половых гормонов и моноаминов тесно связаны между собой. Поэтому нет ничего удивительного в том, что нарушения или физиологические изменения в одной системе неизменно приводят к изменениям в другой. Вследствие этого любые изменения в функционировании половой системы через взаимодействие с медиаторными системами мозга неизменно влияют на психоэмоциональное состояние человека
Большое внимание в работе было уделено эффективности терапии в сравнении с плацебо и реальной длительности лечебного эффекта. Мы делаем акцент на реальной длительности, так как во всех инструкциях к растительным препаратам говорится только о возможности их применения только лишь в течение трех месяцев, но работа K.Raus свидетельствует об эффекте ЭЦР на приливы в течении одного года. Как говорилось выше, механизм действия ЭКК и ЭЦР по полученным нами данным не различаются, эффективность их почти одинакова и достоверно превышает эффективность плацебо. Большой интерес представляет выявленная нами реальная длительность терапевтического эффекта обоих препаратов, которая составила шесть месяцев. До одного года эффективность терапии сохранялась у 31% пациенток, получающих ЭЦР, и 24,1% пациенток, получающих ЭКК, что отличается от данных других исследований. Прием любого препарата для лечения КС в течение 6-12 месяцев требует обсуждения их безопасности. Нами установлено отсутствие отрицательного влияния растительных препаратов на параметры печеночного метаболизма. Не выявлено достоверных изменений уровней ПССГ, что еще раз свидетельствует об отсутствии эстрогенного воздействия как ЭКК, так и ЭЦР. Важнейшими аспектами безопасности как гормональных, так и негормональных препаратов для лечения климактерических расстройств являются возможные изменения в эндометрии и молочной железе. Результаты динамического УЗИ позволили установить отсутствие влияния длительного применения ЭКК и ЭЦР на толщину эндометрия. Толщина эндометрия в начале исследования достоверно не отличалась от этого показателя в конце исследования и в среднем составила 0,25 см (р = 0,07). Безопасность ЭКК и ЭЦР подтверждена данными патоморфологического исследования аспирата эндометрия, проводимого в начале исследования и через один год. Для ЭКК через год терапии определялась атрофия эндометрия (62%), его пролиферативные изменения (37,9%), а для ЭЦР атрофия эндометрия составила 65,5%, пролиферативные изменения — 34,4%. Результаты оценки плотности молочной железы до начала исследования и через один год терапии позволили установить отсутствие отрицательного влияния ЭКК и ЭЦР на плотность молочной железы.
