Введение к работе
Актуальность проблемы
Одной из актуальных проблем современного акушерства все еще остается профилактика репродуктивных потерь (Савельева Г.М., 2005; Стрижаков А.Н., 2004; Макацария А.Д., 2003; Kupferminc M.J., 2003). Особое значение данная проблема приобрела для нашей страны в нынешних условиях сниженной рождаемости и ежегодного уменьшения населения страны. На сегодняшний день синдром потери плода (СПП), репродуктивное здоровье женщины рассматривается как важнейшая общемедицинская и социальная проблема и находится под постоянным вниманием ведущих научных школ мира (Серов В.Н., 1987; Макацария А.Д., 2001; Bick R., 2005).
Следует отметить, что фундаментальные открытия в биологии и медицине, ознаменовавшие последние 15 лет (открытие в 1987г. антифосфолипидного синдрома - АФС) кардинально изменили взгляд на патогенез многих осложнений как в общеклинической медицине, так и в акушерстве. Разработаны новые возможности диагностики наиболее распространенных генетических форм тромбофилии и тромбофилических полиморфизмов генов (Dahlbaeck В., Poort S., Bertina R.). Исследователи проблемы генетической и приобретенной тромбофилии в разных странах мира в конце XX века (Макаров О.В., 2002; Макацария А.Д., 2004; Бицадзе В.О., 2004; Bertina R.M., Bick R.L., 1998г. и др.) независимо друг от друга пришли к заключению о доминирующей роли АФС, мутаций и полиморфизмов генов, предрасполагающих к тромбофилии, в генезе привычного невынашивания беременности. Научно - практический интерес к данной проблеме повысился также благодаря более глубокому пониманию механизмов имплантации, инвазии трофобласта и плацентации, а также роли исходной тромбофилии в генезе формирования осложнений в системе мать - плацента -плод. Вместе с тем, успешно разрабатываются методы профилактики клинических
4 проявлений тромбофилии уже на этапе имплантации (Greer I.A., 2000; Макацария А.Д., 2003).
Многочисленные исследования, посвященные изучению роли тромбофилии в генезе СПП, позволили выявить взаимосвязь между бесплодием неясного генеза и дефектами системы гемостаза. Неудачи в программе экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) стали рассматриваться с позиции микротромбирования на уровне эндометрия и хориона на начальных этапах беременности (Макацария А.Д., 2002; Бицадзе В.О., 2002; Azem F., 2004).
При доношенной беременности аномальное предлежание плаценты отмечают в 1% случаев. Материнская и перинатальная летальность при предлежании плаценты составляет 0,9 и 26% соответственно. Основными причинами материнской смертности являются шок и кровотечение, у 20% пациенток с предлежанием плаценты возникает массивное кровотечение. Нарушения гемостаза у этих пациенток рассматриваются как вторичігьіе, возникшие в результате гестоза, антенатальной гибели плода, кровотечения, вызванного предлежанием плаценты (Presley А., 1931; Morrison Р., 2005). В литературе нет работ, рассматривающих нарушения гемостаза как первопричину в генезе формирования предлежания плаценты. При этом чрезвычайно важен дифференцированный подход к применению противотромботических препаратов в зависимости от формы тромбофилии (Макацария А.Д., 1999; Brenner В., 2000). С внедрением в акушерскую практику новых технологий по выявлению антифосфолипидньгх антител (АФА) и генетической тромбофилии появилась возможность своевременной диагностики и профилактики тромбоэмболических и тромбогеморрагических осложнений. Результаты тестов, свидетельствующие о наличии тромбофилии, стали одновременно молекулярными маркерами высокого риска СПП, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты (ПОНРП), синдрома внутриутробной задержки развития плода (СЗРГІ), а также
5 высокого риска сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений при назначении гормональных контрацептивов и препаратов для гормональной заместительной терапии. С целью антикоагуляции у беременных шире стали применяться низкомолекулярные гепарины (НМГ). Основными НМГ, применяемыми в акушерстве являются фрагмин, клексан, фраксипарин. Выбор антикоагулянтов основан на анти - Ха - активности. При лечении НМГ важны и прочие их эффекты: противовоспалительный и антиагрегантный.
Не менее интересным лечебным средством является медицинская пиявка.
Секрет пиявки обладает рядом сбалансированных природой свойств, основными
из которых являются антитромбиновое, фибринолитическое, антикоагулянтное,
антиагрегантное, противовоспалительное, иммуномодулирующее,
антиатеросклеротическое (Баскакова И.П., 2004). Перечисленное воздействие гирудотерапии на систему гемостаза объясняет высокую значимость их применения у пациенток с СПП и тромбофилией. Патогенетически обоснованно назначение лечебных доз фолиевой кислоты, витаминов группы В и антиоксидантов у пациенток с гипергомоцистеинемией.
Геморрагические дефекты системы гемостаза также
могут стать причиной невынашивания беременности, хотя встречаются намного реже тромбофилии. Болезнь фон Виллебранда (БВ) представляет собой один из наиболее часто встречающихся геморрагических диатезов, по распространенности она занимает 2-е место после гемофилии. Среди клиницистов существует мнение, что для геморрагических дефектов системы гемостаза характерны черты хамелеона - гиперкогуляция часто сменяется гипокоагуляцией. В ведении таких пациенток крайне важное место занимают лабораторная диагностика и лечение уже выявленной патологии. При беременности у них чаще применяют всего инфузии свежезамороженной плазмы, криопреципитата, антифибринолитики, десмопрессин (Алексеев Н.А., 2005; Макацария А.Д., 2000).
6 Цель исследования
Изучение патогенеза, совершенствование алгоритма диагностики и принципов профилактики СПП у пациенток с приобретенными и генетическими дефектами гемостаза, предрасполагающими к изменениям системы гемостаза как тромбофилического, так и геморрагического характера.
Основные задачи исследования
Изучить частоту и структуру генетических форм тромбофилии у пациенток с синдромом потери в анамнезе.
Выявить частоту АФС и структуру антител (AT) к кофакторам фосфолипидов - аннексину V, Ь2 - Gpl, протромбину у пациенток с СПП в анамнезе.
3. Определить роль приобретенной и генетической тромбофилии (частоту и
структуру) у пациенток с ранними преэмбрионическими потерями.
4. Изучить частоту и особенности тромбофилии у пациенток с
предлежанием плаценты.
5. Исследовать частоту сочетания материнской и фетальной тромбофилии у
пациенток с синдромом потери плода в анамнезе, и особенно у пациенток с
выраженным синдромом задержки развития плода.
6. Оценить диагностическое значение маркеров тромбофилии в оптимизации противотромботической профилактики во время беременности.
7. Изучить взаимосвязь между дефектами гемостаза, предрасполагающими
к геморрагиям, и синдромом потери плода.
8. Выявить частоту генетической тромбофилии у пациенток с нарушениями
гемостаза, предрасполагающими к геморрагиям, и их взаимосвязь с синдромом
потери плода.
7 9. Разработать основные принципы профилактики повторных потерь у пациенток с приобретенной и генетической формами тромбофилии.
10. Установить основные принципы профилактики повторных потерь у пациенток с нарушениями системы гемостаза, предрасполагающими к геморрагиям.
Научная новизна работы
Впервые в нашей стране проведено фундаментальное исследование, посвященное изучению роли дефектов в системе гемостаза, предрасполагающих к тромбофилии и геморрагиям в патогенезе синдрома потери плода.
Впервые в акушерской практике на основании обширного клинического материала сделаны выводы о патогенетической роли сочетания генетических форм тромбофилии и антифсфолипидного синдрома в генезе разнообразных форм синдрома потери плода (ранние преэмбрионические потери, самопроизвольный выкидыш, преждевременные роды, антенатальная гибель плода, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты).
Впервые изучена взаимосвязь между генетической формой тромбофилии,
антифосфолипидным синдромом и предлежанием плаценты.
Разработана весьма эффективная система профилактики повторных репродуктивных потерь у пациенток с разнообразными формами тромбофилии. Впервые изучена взаимосвязь между дефектами системы гемостаза, предрасполагающими к геморрагиям, и синдромом потери плода. При этом у большинства пациенток обнаружено сочетание тромбофилических и геморрагических дефектов системы гемостаза.
8 Практическая значимость
Результаты обследования позволили нам:
- выделить группу высокого риска по невынашиванию беременности и
тромбогеморрагическим осложнениям;
определить роль факторов риска в генезе синдрома потери плода, дефектов имплантации (ранние преэмбрионические потери и предлежание плаценты), преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, синдрома задержки развития плода;
- составить алгоритм ведения пациенток с отягощенным акушерским
анамнезом и тромбогеморрагическими проявлениями.
Дифференцированная, патогенетически обоснованная профилактика синдрома потери плода у пациенток с тромбофилией позволила улучшить перинатальные показатели и предотвратить тромбоэмболические осложнения. Кроме того, у пациенток с ранними преэмбрионическими потерями, неудачами ЭКО и тромбофилией патогенетическая терапия позволила повысить эффективность программы ЭКО, а в ряде случаев способствовала наступлению беременности вне программы ЭКО. Для пациенток с нарушениями системы гемостаза, предрасполагающими к геморрагиям, также разработан алгоритм ведения, включающий диагностику и лечение в I, II, III триместрах беременности, родах и в послеродовом периоде.
Положения, выносимые на защиту
1. Материнская тромбофилия, обусловленная сочетанием
антифосфолипидного синдрома, тромбофилических мутаций и полиморфизмами
генов, занимает важнейшее место в патогенезе синдрома потери плода.
2. Сочетание материнской и фетальной тромбофилии - наиболее
неблагоприятный фактор риска развития выраженной задержки развития плода.
3. Сочетание циркуляции антифосфолипидных антител и генетически
обусловленного эндогенного гипофибринолиза (PAI-1 «675 4G/5G», F Hag «46
С/Т», «-455G/A» в гене фибриногена, «I/D» ТРА) - наиболее частый фактор риска
формирования дефектов имплантации плодного яйца.
4. Отсутствие геморрагического синдрома во время беременности у
пациенток с геморрагическим диатезом можно рассматривать как компенсацию,
обусловленную генетической тромбофилией, что имеет весьма важное значение
для вынашивания беременности, контроля и предупреждения повышенной
кровопотери в родах и послеродовом периоде.
5. Профилактические мероприятия, включающие в себя применение низкомолекулярного гепарина, витаминов, антиоксидантов и трудотерапии, начиная с преконцепционного периода, направленные на оптимизацию процессов имплантации, инвазии трофобласта и плацентации, наиболее эффективны у пациенток с ранними преэмбрионическими потерями, предлежанием плаценты и тромбофилией.
Апробация работы
Основные положения работы доложены на расширенной конференции кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова, Всероссийском форуме «Мать и дитя» (Москва) в 2005 и 2006 гг., региональной конференции «Мать и дитя» (Самара, апрель 2006г.), ежегодном Российском национальном конгрессе перинатальной медицины (Москва, 2006г.), Европейском конгрессе акушеров-гинекологов (Турин, апрель 2006г.), Всемирном конгрессе по тромбозам (Израиль, май 2006г.), Всемирном конгрессе «Гипертензия у беременных» (Португалия, июнь 2006г.), Всемирном конгрессе акушеров-гинекологов (Малайзия, ноябрь 2006г.).
10 Внедрение результатов работы в практику
Полученные данные внедрены в практику Перинатального центра для беременных с сердечно- сосудистой патологией и нарушениями гемостаза на базе Городской клинической больницы № 67, Родильного дома № 4, Медицинского женского центра. Материалы диссертации используются при проведении семинаров для аспирантов и ординаторов кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета ММА им. И.М. Сеченова, а также лекций для практических врачей
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 50 научных работ.
Структура и объем работы
Диссертация изложена в традиционной форме. Состоит из введения, обзора литературы, глав, посвященных собственным исследованиям, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа представлена на 295 страницах машинописного текста, иллюстрирована 42 рисунками и 37 таблицами. Библиографический указатель включает 136 работ на русском языке и 322 - на иностранных языках.
Личный вклад автора
Автором лично выполнено ведение пациенток с СПП в анамнезе, молекулярные исследования, направленные на выявление дефектов гемостаза у этих пациенток и в контрольных группах. Проведена регистрация, статистическая обработка данных, анализ полученных данных и обобщение результатов клинико-лабораторных исследований.
