Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы 16
1.1 Антифосфолипидный синдром как причина привычного невынашивания беременности 16
1.2 Механизмы развития тромбофилии при генетических дефектах гемостаза, предрасполагающих к тромбозам 25
1.3 Антифософолипидный синдром, мутация фактора V Leiden и MTHFR С677 Т у пациенток с синдромом потери плода, гестозами и преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты. 40
1.4 Противотромботические препараты и беременность. Показания к применению и преимущества низкомолекулярных гепаринов 50
Глава II. Материалы и методы исследования.. 56
2.1 Общая клиническая характеристика обследованных больных 56
2.2 Методы исследования 65
Глава III. Синдром потери плода и тромбофилии 79
3.1 Структура тромбофилии у беременных с синдромом потери плода в анамнезе 88
3.2 Принципы ведения беременности у пациенток с синдромом потери плода в анамнезе 94
Глава IV. Гестозы, АФС и генетические формы тромбофилии 109
4.1 Структура тромбофилии у пациенток с гестозом 116
4.2 Принципы профилактики гестозов и критерии ее эффективности 121
Глава V. Острые сосудистые нарушения во время гестационного процесса и тромбофилия 133
5.1 Структура тромбофилии у беременных с острыми сосудистыми нарушениями в анамнезе 133
5.2 Основные принципы профилактики острых нарушений во время беременности и критерии эффективности противотромботической
терапии 163
Глава VI. Обсуждение полученных результатов 173
Выводы 222
Практические рекомендации 225
Список литературы 229
- Антифосфолипидный синдром как причина привычного невынашивания беременности
- Общая клиническая характеристика обследованных больных
- Структура тромбофилии у беременных с синдромом потери плода в анамнезе
- Структура тромбофилии у пациенток с гестозом
Введение к работе
Актуальность проблемы.
Успехи последней декады XX века в области молекулярной медицины, биологии, а также медицинской генетики позволили с принципиально новых позиций оценить патогенез таких осложнений беременности как невынашивание беременности и другие формы репродуктивных потерь, гестозы, тромбоэмболии, которые продолжают оставаться весьма актуальными проблемами для современного акушерства [2, 3, 29, 51, 70, 71, 72,135].
Если ранее акушерские осложнения (например, гестозы или преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты) рассматривались в основном как симптомокомплекс, и лечение их носило симптоматический характер, то на данном этапе развития современного акушерства интенсивно изучаются этиопатогенетические аспекты развития акушерских осложнений и разрабатываются принципы профилактики, исходящие из патогенетической их обоснованности. Во многом такой подход к акушерским осложнениям обусловлен широким внедрением последних достижений в области клинической иммунологии, гемостазиологии в акушерстве [18,32, 52, 53,232,261,288].
Парадоксально, но при том, что большинство открытий в гемостазиологиии связаны с акушерством (ДВС-синдром, септический шок как аналог феномена Санарелли-Шварцмана, антифосфолипидный синдром), долгое время в акушерстве они игнорировались и внедрялись с большим опозданием по сравнению с другими клиническими дисциплинами [14, 15, 101,159,254,283,313].
Открытие в конце XX века (1987 г) антифосфолипидного синдрома (АФС) и целого ряда ранее неизвестных, но наиболее распространенных форм генетических дефектов системы гемостаза, предрасполагающих к разнообразным тромботическим осложнениям (мутация фактора V Лейден, мутация протромбина, мутация метилентетрагидрофолатредуктазы
7 (MTHFR), полиморфизм гена активатора плазминогена (PAI-1), полиморфизм тромбоцитарных рецепторов (1993-2000 гг.) как основных причин приобретенной и генетической тромбофилий, позволило значительно углубить представления о патогенезе множества заболеваний и в общеклинической, и в акушерской практике [32,40, 50, 54, 118,121, 318, 320, 380].
Если суммировать прямо связанные с тромбозами фатальные исходы при самых разнообразных заболеваниях в клинической практике, то станет очевидным, что тромбозы являются главной причиной смерти населения Земли.. На протяжении многих лет тромбозы и тромбоэмболии рассматривались как непредотвратимые осложнения. С внедрением в клиническую практику новых технологий по выявлению антифосфолипидных антител (АФА) и генетических тромбофилий, нарушающих функционирование защитных механизмов против тромбоза -естественных антикоагулянтов, эндотелия, системы фибринолиза, появилась возможность своевременной диагностики и профилактики тромбозов и тромботических осложнений [20,29, 55,117,118,139, 334, 362]..
В акушерской практике тесты, свидетельствующие о наличии тромбофилий, стали одновременно молекулярными маркерами высокого риска синдрома потери плода, гестоза, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, а также высокого риска сердечнососудистых и церебро-васкулярных осложнений при назначении гормональных контрацептивов и препаратов для гормональной заместительной терапии [53, 55, 61, 79,108,127,131,167,186].
В свете вышеизложенного исключительное значение приобретает противотромботическая профилактика и терапия. Однако ее эффективность и безопасность во многом зависит от современных представлений о патогенезе развития тромбофилий и тромбозов, а также знания фармакологии противотромботических препаратов. Без этого невозможно обеспечить подбор адекватной дозы препарата, оценить эффективность профилактики и
8 лечения, предотвратить в ряде случаев крайне опасные для жизни геморрагические или тромботические осложнения противотромботической терапии [51,140,153,169,223,224].
Статистико-популяционные исследования, посвященные роли наследственных дефектов гемостаза и АФС в этиологии привычных потерь плода, гестозов, ПОНРП, активно ведутся с середины 90-х годов. Накопленные на сегодняшний день клинические данные и результаты мета-анализа позволяют выделить генетические формы тромбофилии в самостоятельную группу невынашивания беременности, гестозов и ПОНРП, не говоря о тромбоэмболических осложнениях.
Традиционно причины привычного невынашивания беременности объединяют в 6 больших групп: генетические, эндокринные, хромосомные, анатомические и иммунные. Однако только в последние годы в отдельную группу начинают выделять нарушения в системе гемостаза - как наследственные, так и приобретенные.
Так, по данным Brenner и соавт. у 22% женщин с тромбофилией беременность самопроизвольно прервалась по сравнению с 11% в контрольной группе. В то же время, по данным Kupfer и соавт. у 50% женщин с задержкой внутриутробного развития плода обнаруживается генетическая форма тромбофилии и у 11,4% - приобретенная; у 60% пациенток с ПОНРП также выявляется генетическая форма тромбофилии, а у 10% - приобретенная форма.
В настоящее время интенсивно изучается роль наиболее часто встречающихся в общей популяции генетических форм тромбофилии (мутация FV Leiden, мутация PtG20210A, MTHFR С677Т) в структуре основных акушерских осложнений [52, 53, 61,135,150,159,178,232].
Последние годы усилия исследователей сфокусированы на патофизиологии происходящих при гестозе изменений и разработке методов раннего прогнозирования и профилактики гестозов. Наиболее обсуждаемой в настоящее время гипотезой этиопатогенза гестоза является гипотеза
9 маточно-плацентарной ишемии, дефектов имплантации плодного яйца, инвазии трофобласта и генерализованного эндотелиоза.. В то же время хорошо известно, что тяжелый гестоз - клиническая модель ДВС-синдрома.
Изучение эффектов АФС и генетической тромбофилии в свою очередь свидетельствует о влиянии этих факторов на процессы имплантации, инвазии трофобласта и формирования маточно-плацентарного кровотока. Поэтому вполне объясним интерес к изучению взаимосвязи между наличием АФС и генетической тромбофилии. По данным Dekker и соавт. у 28,4% беременных с гестозами был выявлен АФС и у 16% - мутация FV Leiden.
Артериальные и венозные тромбозы, а также тромбоэмболические осложнения, являются одними из наиболее опасных для жизни осложнений различных заболеваний. Они продолжают оставаться в то же время и важнейшей причиной материнской заболеваемости и смертности. В. экономически развитых странах, где последние 30 лет удалось снизить материнскую смертность от геморрагии, эклампсии и сепсиса, тромбоэмболия легочной артерии на сегодняшний день - ведущая причина материнской смертности. По обобщенным данным мировой литературы частота тромбоэмболических осложнений во время беременности колеблется в пределах 2-5 на 1000 родов [7,40,45, 50, 52, 55,189,191,316].
Беременность сама по себе является состоянием, в 5-6 раз увеличивающим риск венозных тромбозов, что связано с наличием таких предрасполагающих факторов, как тенденция к стазу в результате гормональных и механических причин, состояние физиологической гиперкоагуляции в результате повышения уровня факторов свертывания в крови. Таким образом, физиологической беременности практически присуща «триада» Вирхова, предрасполагающая при неблагоприятных условиях к развитию тромбозов и тромбоэмболии. При осложненном течении беременности, родов и послеродового периода степень выраженности триады Вирхова возрастает. Так, у беременных и родильниц с экстрагенитальной патологией (ревматические пороки сердца, оперированное сердце,
10 искусственные клапаны сердца, заболевания почек, гипертензия, гнойно-септические заболевания и пр.), а также у беременных с гестозом и родильниц с послеродовыми гнойно-септическими заболеваниями возникает синдром ДВС, который определяет основной патологический фактор риска возникновения тромбоэмболии [12,15, 30, 46, 76,280, 326, 329].
Важнейшая роль в возникновении артериальных и венозных тромбозов, а также тромбоэмболии принадлежит приобретенным и генетически обусловленным причинам тромбофилии, к которым относятся антифосфолипидный синдром (АФС) и генетические мутации факторов свертывания или генетически обусловленные дефициты ингибиторов свертывания: мутация фактора V Leiden, мутация протромбина, дефициты AT III, протеина С, S и пр. (см. главу II). Риск тромбоэмболических осложнений во время беременности при предсуществующей тромбофилии повышается в десятки и сотни раз [140,141,189,191,192,222].
Исходя из вышеизложенного, в свете последних открытий в биологии и медицине и значимости своевременной диагностики различных форм тромбофилии для оптимизации ведения беременности и профилактики важнейших акушерских осложнений в группах высокого риска, нами были сформулированы цели и задачи исследования..
Цель исследования.
Изучение патогенеза, совершенствование принципов диагностики и патогенетической профилактики основных осложнений беременности, вызванных приобретенной (АФС) и генетической тромбофилиями..
Основные задачи исследования.
1. Изучить роль АФС и генетических форм тромбофили в патогенезе важнейших акушерских осложнений: синдрома потери плода, гестозов,
преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, тромбозов и тромбоэмболии.
Провести анализ структуры тромбофилии при различных акушерских осложнениях - синдроме потери плода, гестозах и острых сосудистых расстройствах.
Изучить семейный тромботический и акушерский анамнез у пациенток с синдромом потери плода, гестозами и острыми сосудистыми расстройствами в личном анамнезе.
Изучить взаимосвязь между различными акушерскими осложнениями у пациенток с тромбофилиями.
Определить прогностическое значение выявления различных форм тромбофилии у пациенток с синдромом потери плода, гестозами и острыми сосудистыми нарушениями в анамнезе.
Установить прогностически наиболее неблагоприятные сочетания различных форм тромбофилии.
Обосновать необходимость раннего начала профилактики акушерских осложнений у пациенток с антифосфолипидным синдромом и генетическими формами тромбофилии..
Разработать принципы патогенетически обоснованной, эффективной и безопасной профилактики основных акушерских осложнений -синдрома потери плода, гестозов, острых сосудистых расстройств.
Научная новизна работы.
Впервые в нашей стране проведено фундаментальное исследование, посвященное одновременно изучению роли сочетания приобретенной и генетической тромбофилии в патогенезе основных акушерских осложнений -синдрома потери плода, гестозов, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, тромбозов и тромбоэмболии.
Впервые в акушерской практике сделаны обобщения по роли тромбофилических форм полиморфизма генов в патогенезе синдрома потери плода и, в частности, ранних преэмбрионических потерь.
Установлена роль мультигенных форм тромбофилии как прогностически наиболее неблагоприятной формы с точки зрения развития тяжелых форм гестозов, привычного невынашивания беременности, ПОНРП и рецидивов тромбоза во время беременности.
Патогенетически обоснованы принципы ранней профилактики этих осложнений.
Дано описание редкой формы антифосфолипидного синдрома — катастрофической его формы.
Впервые с позиций генетических форм тромбофилии и острых сосудистых расстройств рассматривается типичное акушерское осложнение — преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты.
Обоснована роль индивидуализации противотромботической терапии у беременных с острыми сосудистыми расстройствами в анамнезе под контролем молекулярных маркеров тромбофилии.
Практическая значимость.
Проведенное нами исследование позволило пересмотреть традиционные взгляды на механизмы основных акушерских осложнений с точки зрения патогенетической роли тромбофилии. Установлены прогностически наиболее неблагоприятные сочетания различных форм тромбофилии в течении гестационного процесса. Разработан алгоритм обследования женщин с синдромом потери плода, гестозами, ПОНРП и тромбозами в анамнезе с учетом патогенетической роли тромбофилии. Патогенетически обоснованная профилактика с применением низкомолекулярного гепарина, витаминов и антиоксидантов в группах риска позволила значительно улучшить не только исходы беременности и
13 перинатальные показатели, но и предупредить рецидив тромбозов и тромбоэмболии. Разработанные принципы подготовки к беременности женщин с бесплодием неясного генеза и ранними репродуктивными потерями и тромбофилией позволили улучшить результаты ЭКО и предупредить прерывание беременности на ранних ее этапах.
Положения, выносимые на защиту.
Сочетание антифосфолипидного синдрома с одной или несколькими гомозиготными формами генетической тромбофилии является наиболее неблагоприятным фактором риска развития основных осложнений беременности (синдрома потери плода, гестозов, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, тромбозов и тромбоэмболии).
Важным фактором преэмбрионических потерь (одной из форм синдрома потери плода) является полиморфизм гена PAI-1 4G/5G (ингибитор активатора плазминогена), вызывающий десинхронизацию процессов фибринолиза и фибринообразования в процессах имплантации плодного яйца и инвазии трофобласта.
Мутация MTHFR С677Т и гипергомоцистеинемия являются доминирующей формой тромбофилии при основных осложнениях беременности..
Диагностика тромбофилии в акушерской практике осуществляется с учетом семейного и личного тромботического и акушерского анамнеза и включает генетические методы исследования системы гемостаза, а также выявление антифосфолипидных антител.
Наличие отягощенного акушерского анамнеза (синдром потери плода, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты и пр.) является основанием для проведения лабораторных исследований по выявлению антифосфолипидных антител; в сомнительных случаях АФС и
14 при серонегативных пробах решающее значение имеет определение антител к кофакторам (анти- 02GPI, анти-протромбин, анти-аннексин).
6. Наиболее эффективная профилактика осложнений беременности, обусловленных разными формами тромбофилий, возможна при условии раннего начала (с фертильного цикла), а также в течение всего гестационного процесса с использованием в качестве основной терапии низкомолекулярного гепарина, витаминов и антиоксидантов.
Внедрение результатов работы в практику
Полученные данные внедрены в практику Перинатального центра для беременных с сердечно-сосудистой патологией и нарушениями гемостаза на базе городской клинической больницы №67 г. Москвы, специализированного терапевтического отделения той же больницы, родильного дома №4, Медицинского Женского Центра.
Апробация работы
Основные положения работы доложены на расширенной конференции кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова и врачей городской больницы №67, г. Москвы, Всероссийских форумах «Мать и дитя» (Москва) в 2002 и 2003 г., Всероссийском Съезде акушеров-гинекологов (Москва, 2003 г.), Всемирном конгрессе по антифосфолипидному синдрому (Италия, Сицилия, Таормина, октябрь 2002 г.), Всемирных конгрессах по гемостазу и тромбозу (Париж, июль 2001 г., Болонья, ноябрь 2003 г., Бирмингем, июль 2002 г.), Всемирном конгрессе по спорным вопросам акушерства и гинекологии (Берлин, май 2003 г.).
Структура и объем работы
Диссертация изложена в традиционной форме. Состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы.
Работа представлена на 271 странице машинописного текста, иллюстрирована 43 рисунками и 29 таблицами.
Библиографический указатель включает 85 работ на русском и 297 - на иностранных языках.
Антифосфолипидный синдром как причина привычного невынашивания беременности
Библиографический указатель включает 85 работ на русском и 297 - на иностранных языках. Изучение патогенеза и профилактика множества акушерских осложнений продолжают оставаться важнейшими проблемами современного акушерства ввиду исключительного значения предотвращения материнской смертности и снижения материнской заболеваемости. Одновременно важнейшую проблему представляет и снижение репродуктивных потерь и, в частности, перинатальной смертности.
В структуре материнской заболеваемости гестозы и невынашивание беременности являются наиболее частыми осложнениями, являющимися в то же время неблагоприятным фоном развития других опасных для жизни матери и плода осложнений, таких как преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, массивные кровотечения, тромбоз и тромбоэмболии [1,3, 54,74,108].
Следует заметить, что существующие ранее теории патогенеза многих акушерских осложнений на сегодняшний день практически исчерпали себя и подвергаются серьезной ревизии благодаря последним достижениям в области общей биологии, биохимии, молекулярной медицины и генетики, а также гемостазиологии. Прогресс в понимании молекулярных механизмов тромбофилии и открытие АФС и новых генетических форм тромбофилии позволили установить их роль в патогенезе большинства акушерских осложнений, таких как ранние и поздние выкидыши, АГП, СЗВРП и другие формы репродуктивных потерь, а также ПОНРП, гестозы и тромбоэмболические осложнения [1-8,29,30, 32, 79,201,272,273].
Последние годы структура причин синдрома потери плода претерпела значительные изменения. Если ранее традиционно в качестве причин привычного невынашивания рассматривались в основном хромосомные, генетические, анатомические, эндокринные, инфекционные и иммунные факторы, то в последние годы в отдельную группу выделяюся нарушения в системе гемостаза, как наследственные, так и приобретенные [135, 139, 179, 203,273,318].
Хромосомные нарушения являются одной из наиболее частых причин самопроизвольных выкидышей: до 70% выкидышей в первую беременность на ранних сроках, 30% - во втором триместре и 3% мертворождений обусловлены теми или иными хромосомными аберрациями. Стертые и субклинические формы эндокринных заболеваний редко являются причиной привычного невынашивания. Ведущими эндокринными факторами прерывания беременности являются дефект лютеиновой фазы и гиперсекреция ЛГ при синдроме поликистозных яичников. Около 12-15% женщин с привычным невынашиванием имеют дефекты строения матки. В основном это врожденные аномалии Мюллерова протока, синехии (синдром Ашермана), миоматозные узлы, истмико-цервикальная недостаточность. Роль различных инфекционных возбудителей в этиологии повторных выкидышей обсуждалась неоднократно. В разные периоды и разными авторами придавалось особое значение тем или иным микроорганизмам: хламидиям, микоплазме, уреаплазме, токсоплазме, листериям, вирусам простого герпеса, цитомегаловирусу и др. Несомненно, что инфекционный фактор играет большую роль, особенно в популяции нашей страны, характеризующейся высоким инфекционным индексом [135,137,205,208].
Из факторов, которые относятся к образу жизни, причиной привычного невынашивания объективно являются курение (пропорционально количеству выкуриваемых сигарет), алкоголизм и злоупотребление кофе и кофеинсодержащими напитками. Возраст женщины имеет самостоятельное значение для оценки риска прерывания беременности. Для женщины старше 40 лет частота выкидышей составляет, по разным данным, около 75,5% [34, 70,72,85]. В мировой литературе последних лет все чаще репродуктивные потери объединяются в так называемый «синдром потери плода», включающий: - один или более самопроизвольных выкидышей на сроке 10 недель и более (включая неразвивающуюся беременность); - мертворождения; - неонатальная смерть, как осложнение преждевременных родов, тяжелого гестоза или плацентарной недостаточности; - три или более самопроизвольных выкидышей на преэмбрионической или ранней эмбриональной стадиях, когда исключены анатомические, генетические и гормональные причины невынашивания. Изучение причин и патогенеза более общего синдрома потери плода по сравнению с привычным невынашиванием позволяет глобальнее подойти к данной проблеме, а также разработать основные меры профилактики с точки зрения общности патогенетических механизмов этих осложнений у женщин репродуктивного возраста. Современный уровень знаний, а также высокое качество диагностики и патогенетически обоснованная терапия позволяют осуществлять профилактику репродуктивных потерь еще до наступления беременности. Что касается привычного невынашивания, то мнения мировых ученых относительно количества повторных выкидышей, позволяющих поставить данный диагноз, разделились. Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) определяет спонтанный аборт как «изгнание или удаление плода весом 500 граммов или менее, что приблизительно равно сроку беременности до 20-22 недели, или другого специфического продукта беременности (например, пузырного заноса) вне зависимости от его веса и срока беременности и наличия или отсутствия признаков жизни» (FIGO, 1977). Привьиное невынашивание (привычный выкидыш, повторный спонтанный аборт, рецидивирующий спонтанный аборт, RSA) определяется как три и более беременностей, заканчивающихся самопроизвольным выкидышем. По данным Brenner (Израиль) RSA имеет место у 1-2% женщин репродуктивного возраста. Brandenberger (Швейцария) указывает, что привычным невынашиванием страдает одна из каждых четырехсот супружеских пар или 0,4-0,8% беременных женщин. По данным Noens (Бельгия) привычное невынашивание является причиной бездетности среди 2-5% супружеских пар детородного возраста. Ежегодно более чем у 500 000 женщин в США диагностируется привычное невынашивание. Некоторые ученые, как RX.Bick и др., считают достаточным 2 повторных эпизода самопроизвольного прерывания беременности на ранних сроках для постановки диагноза привычного невынашивания. Процент таких женщин выше и составляет уже 5% (Brenner, Израиль , 2000). Но, несмотря на различные мнения относительно количества повторных выкидышей, ученые едины в своем стремлении установить причины их возникновения, патогенез, и, соответственно, разработать профилактику и лечение синдрома потери плода в каждом конкретном случае. Из тромбофилических расстройств лишь АФС до последнего времени рассматривался как «тромбофилическая» причина синдрома потери плода, в то время как роль генетически обусловленной тромбофилии не обсуждалась. Признаваясь безусловно самостоятельной нозологией, в клинической практике АФС встречается в сочетании с другими нарушениями, осложняет их течение и может стать ведущим фактором, определяющим исход беременности.
Общая клиническая характеристика обследованных больных
Артериальные и венозные тромбозы, а также тромбоэмболические осложнения, являются одними из наиболее опасных для жизни осложнений различных заболеваний. Они продолжают оставаться в то же время и важнейшей причиной материнской заболеваемости и смертности. В экономически развитых странах, где последние 30 лет удалось снизить материнскую смертность от геморрагии, эклампсии и сепсиса, тромбоэмболия легочной артерии на сегодняшний день - ведущая причина материнской смертности. По обобщенным данным мировой литературы частота тромбоэмболических осложнений во время беременности колеблется в пределах 2-5 на 1000 родов [51,108].
Таким образом, независимо от механизма тромбофилии, будь то генетические дефекты гемостаза, циркуляция АФА или АФС и пр.г противотромботическая терапия занимает основополагающее место в профилактике и лечении тромбоэмболических осложнений во время беременности.
Как ранее уже указывалось, степень риска развития тромботических осложнений во время беременности, родов, операции кесарева сечения и в послеродовом периоде может быть различной. Группу «высокого риска» классически составляют беременные с: - генетической или приобретенной формами тромбофилии и 1 случаем предшествующего ТГВ/ТЭЛА; - повторными выкидышами в связи с АФС; - предшествующими рецидивирующими тромбозами / ТЭЛА; - тромбозами/ТЭЛА в течение настоящей беременности; - беременные с искусственными клапанами сердца; В этой группе беременных показана противотромботическая терапия во время беременности, а также в родах и в послеродовом периоде. Группу «низкого риска» составляют беременные с 1 случаем предшествующего тромбоза в отсутствие внешних факторов риска, а также беременные без тромбоэмболических осложнений в анамнезе, но с дополнительными факторами риска, к которым относятся: - родоразрешение путем кесарева сечения; - ожирение; - длительный постельный режим или ограниченная подвижность; - возраст более 35 лет. Эти женщины нуждаются в профилактике противотромботическими препаратами в родах и послеродовом периоде не менее 5 дней, а также в наблюдении и гемостазиологическом мониторинге во время беременности [51,108]. Противотромботические препараты, используемые при беременности, помимо эффективности, должны быть безопасны для матери и плода. В настоящее время препараты, доступные для профилактики тромбоэмболических осложнений, несмотря на огромный прогресс в фармакологии и появление новых противотромботических препаратов, представлены гепарином и гепариноподобными смесями (НГ, НМГ, гепариноиды), дериватами кумарина и аспирином. Гепарин все еще остается препаратом выбора для профилактики и терапии тромбоэмболических осложнений во время беременности, родов и послеродового периода во всех группах риска.. Результаты больших рандомизированных исследований небеременных женщин показали, что внутривенное введение гепарина в полной дозе с последующим переходом на режим подкожного введения дважды в сутки в дозах, пролонгирующих АЧТВ в терапевтическом интервале, эффективно и безопасно. Это позволило использовать гепарин в таком режиме у беременных с ТГВ и ТЭЛА. У беременных с тромбозами в анамнезе риск возвратных (рекуррентных) тромбозов повышен. В настоящее время предложены 2 основных подхода и ведению беременных с предшествующим венозным тромбоэмболизмом (ВТЭ). 1) активная профилактика гепарином или НМГ; 2) клиническое наблюдение с регулярным контролем с использованием неинвазивных тестов, как венозная компрессионная ультрасонография (КУС) или импедансная плетизмография (ИПГ). Подкожное применение гепарина в дозе 5000ЕД 2 раза в день эффективно и безопасно для профилактики ВТЭ во время беременности. Однако при этом следует учитывать, что у беременных с высоким риском такая доза может быть недостаточной. Из этого следует, что необходим контроль эффективности проводимой терапии. Наиболее значимыми тестами являются ранние маркеры тромбофилии - комплексы тромбин-антитромбин (ТАТ) и F1+2 протромбина. Имеются также данные, что риск рецидивирующих тромбозов значительно снижается при более интенсивной терапии гепарином в дозах, создающих в плазме уровень 0,1-0,2 МЕ/мл (измеряется как анти-фактор Ха активность). Хотя преимущество этого подхода состоит в обеспечении достаточного антикоагулянтного эффекта при беременности, следует учитывать, что при таком режиме вероятно повышение риска кровотечения и остеопороза; кроме того, необходим постоянный лабораторный мониторинг терапии [12,13,14,15,29,51,108]. Для беременных с предшествующими тромбозами, которые по каким-либо причинам не могут применять (эпизод ГИТ II в анамнезе и пр.) или отвергают применение гепарина, альтернативой может быть клиническое наблюдение с регулярной ИПГ и КУС. Несмотря на множество плюсов применения обьічної нефракционированного или, иначе, высокомолекулярного гепарина, он облада рядом нежелательных побочных эффектов, которые, в основном, предопределе его структурой. Терапия НГ требует регулярного лабораторного контроля в связи с опасностью развития геморрагии, являющихся основным побочным эффектом НГ. К другим побочным эффектам НГ относится остеопороз, алопеция, некроз кожи; возможно проявление реакции гиперчувствительности [29, 51, 108]. Характерно также, что нефракционированный гепарин не способен ингибировать фактор Ха, связанный с тромбоцитами, в отличие от НМГ.
Структура тромбофилии у беременных с синдромом потери плода в анамнезе
Следует заметить, что к этому сроку беременности (15-21 неделя) уровни маркеров реальной тромбофилии (TATV Д-димер, снижение уровня нормализованного отношения по даны «Парус»-теста) значительно превышали таковые по сравнению с пациентами той же группы, получавшими противотромботическую профилактику с ранних сроков беременности, и составили в среднем 8,5 мкг/мл, 3,0, НО 6,1 соответственно. Агрегационная активность тромбоцитов также в среднем была выше у пациенток, не получавших противотромботической профилактики с ранних сроков беременности и составила в средгнем 78% с индуктором АДФ (1х10"3М), 85% с ристомицином, 75% с адреналином, 89% с коллагеном.
После назначения фраксипарина и аспирина в дозах (5700 ME и 81 мг, соответственно) уже по истечение 10 дней была отмечена положительная динамика снижения маркеров тромбофилии (рис. 21, а,б). У пациенток всех трех групп до назначения фраксипарина, а затем через 10 дней и далее ежемесячно проводился контроль уровня маркеров тромбофилии ТАТ, Д-димера, измерялся уровень гомоцистеина в плазме, агрегационная активность тромбоцитов, а также значения НО по данным глобального теста оценки функции протеина С («Парус»-тест), уровень PAI-1. Это было необходимо с целью: 1) определения исходных уровней тромбофилии, в зависимости от чего 2) выбора исходно адекватной дозы антикоагулянта и антиагреганта, 3) контроля эффективности и безопасности применения препаратов. Под контролем эффективности и безопасности мы подразумевали не только анализ лабораторных данных, но и клинических, в том числе функциональных тестов (таблица 10). 4. Отсутствие тромботических осложнений До начала противотромботической терапии уровень ТАТ в I группе был повышен у 60 пациенток (83,3%), уровень Д-димера у 23 (31,9%), уровень гомоцистеина - у 6 (8,3%), уровень РАІ-1 - у 8, значение НО по данным «Парус»-теста было снижено у 10 (13,9%) пациенток. При дальнейшем дифференциальном диагнозе нарушений в системе протеина С, у 5 было обнаружено состояние резистентности к активированному протеину С в связи с мутацией FV Leiden (у 3 - гомозиготная, у 2- гетерозиготная форма), у оставшихся 5 пациенток снижение не было связано ни с наличием мутации FV Leiden, ни с дефицитом протеина С, однако у всех 5 был диагностирован АФС, с чем мы связали возникновение нарушений в системе протеина С.
Агрегационная активность тромбоцитов в целом была повышена у 15 пациенток (20,8%). К концу первого месяца терапии фраксипарином, аспирином и витаминами уровень ТАТ был у всех пациенток в пределах нормальных значений (у 10 даже значения были ниже, чем в контрольной группе и составили в среднем 1,9 против 2,4). Уровень гомоцистеина приблизился к нормальному у 2 пациенток, у 4 он не отличался от такового в контрольной группе. Уровень PAI-1 и НО также к концу первого месяца терапии уже были близки к значениям в контрольной группе (таблица 11).
В то же время в Ш триместре беременности у 12 пациенток (из них у 6 с тромбозами в анамнезе) уровни маркеров тромбофилии превышали таковые в контрольной группе, что потребовало коррекции дозы фраксипарина и аспирина.
Во второй группе, как уже выше указывалось, 25 пациенток впервые стали получать противотромботические препараты только с 20 недель беременности. Исходно маркеры тромбофилии у них были выше, чем в целом по группе. В то же время следует отметить, что у 12 пациенток с тромбозами в анамнезе до назначения фраксипарина и аспирина отмечались более высокие значения маркеров тромбофилии (ТАТ, Д-димер, агрегационная активность тромбоцитов, уровень гомоцистеина, НО, уровень PAI-1), чем по группе в целом, которые составили в среднем, соответственно, 8,4 мкг/мл, 2,5 мкг/мл; 84%, 85%, 73%, 79% (с АДФ 1хЮ 3М, ристомицином, адреналин и коллагеном соответственно). Уровень гомоцистеина в среднем составил 28,5 мкмоль/л, НО-5,8, уровень PAI-1 1,05±0,04 Ед/мл. Это потребовало назначения более высоких доз фраксипарина (250 ICU/кг). К концу 10 дня терапии уровень молекулярных маркеров был сравним со значениями в контрольной группе, что позволило в дальнейшем перейти на дозу 150 ICU/кг. Тем не менее, с III триместра доза оказалась также недостаточной, и пациентки были переведены на более высокие дозы фраксипарина 250 ICU/кг.
Из 28 обследованных женщин III группы 15 мы вели проспективно. Следует отметить, что в 9 случаях на фоне патогенетически обоснованной с нашей точки зрения противотромботической терапии беременность наступила спонтанно. В 6 других случаях противотромботическая терапия позволила оптимизировать программу ЭКО: все 6 наступивших беременности удалось пролонгировать. Как уже указывалось, в этой группе чаще обнаруживалась циркуляция АФА и полиморфизм гена PAJ-1, при этом достоверно выше был уровень PAI-1, а также агрегационная активность тромбоцитов, уровень ТАТ, чем в контрольной группе. У одной пациентки с тромбозом яремной вены в процессе предыдущей подготовки к ЭКО (на фоне гормональной терапии) значения ТАТ, PAI-1, агрегационной активности тромбоцитов превышали таковые в целом по группе и составили, соответственно, 10,2 мкг/мл, 3,2±1,5 Ед/мл, 75%, 90%, 80%, 84% (АДФ 1хЮ"3М, ристомицин, адреналин, коллаген).
В III группе обращал на себя внимание тот факт, что у большинства женщин с гомозиготным полиморфизмом гена PAI-1 «675 4G/4G» уровень PAI-1 был значительно повышен у женщин с синдромом поликистозных яичников и ожирением (у 3 из 5).
В процессе подготовки к беременности все пациентки получали низкие дозы аспирина (75 мг/сутки) и 0,3 мл (2850 ME) фраксипарина. В течение гестационного процесса трем пациенткам в III триместре доза фраксипарина была повышена до 0,6 мл (5700МЕ) / сутки. Терапия фраксипарином проводилась в непрерывном режиме в течение всей беременности, аспирин - в зависимости от агрегационной активности тромбоцитов.
Структура тромбофилии у пациенток с гестозом
Пациенты с мутацией MTHFR С677Т и гипергомоцистеинемией получали более высокие дозы фолиевой кислоты (4 мг в сутки). С установлением факта наступления маточной беременности все пациентки в дополнение к назначенной ранее терапии получали НМГ фраксипарин в профилактической дозе 0,3 мл 1 раз в сутки подкожно. 7 пациенток с рецидивирующей герпесвирусной инфекцией и циркуляцией АФА, кроме того, получали внутривенно иммуноглобулин (ВВИТ) человеческий 25,0 мл №3 через день как до беременности, так и во время беременности каждый триместр. 2 пациентки с гомозиготным полиморфизмом гена PAI-1 4G/4G и вторичным бесплодием до беременности получали гирудотерапию. Более половины пациенток I подгруппы (30 пациенток) получали, кроме того, утрожестан вплоть до 14-16 недель беременности в связи с выявленной у них прогестероновой недостаточностью. 1 пациентке с метаболическим синдромом и эклампсией в анамнезе была назначена терапия инсулином в связи с нарастающей гипергликемией и глюкозурией. Поскольку вне беременности у нее была диагностирована гипертоническая болезнь, то она же с ранних сроков беременности получала и антигипертензивную терапию (атенолол 25 мг 2 раза в сутки). 8 процессе ведения беременных I подгруппы регулярно осуществлялся контроль эффективности проводимой терапии как лабораторными, так и клинико-функциональными методами. К клинико-функциональным методам мы относили отсутствие признаков развития гестоза, ФПН, СЗВРП и 123 ПОНРП, к лабораторным — динамику уровня молекулярных маркеров тромбофилии — ТАТ, Д-димера, агрегационной активности тромбоцитов, уровня гомоцистеина и результаты глобального теста оценки функционирования естественной антикоагулянтной системы протеина С.
Особое внимание уделялось контролю безопасности терапии НМГ не в плане риска геморрагии, но риска развития редкого осложнения - гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ). Это было тем важнее, что среди пациенток I подгруппы было 10 беременных с тромбоэмболическими осложнениями в анамнезе, которые ранее, соответственно, получали нефракционированный гепарин, что увеличивало риск развития ГИТ при назначении НМГ вследствие предшествующей сенсибилизации, хотя именно для НМГ не характерно развитие ГИТ. С этой целью проводился подсчет количества тромбоцитов как до назначения фраксипарина, так и на 5, 10и 15 сутки на фоне терапии. Следует сразу отметить, что не было ни одного случая развития ГИТ.
Что касается динамики маркеров тромбофилии, то следует отметить, что уровень ТАТ, Д-димера был еще до беременности у пациенток с тромбоэмболическими осложнениями в анамнезе. Поэтому у них доза фраксипарина была повышена до 0,6 несколько раньше, чем пациенткам без тромботического анамнеза. Как правило, коррекция дозы фраксипарина до 0,6 мл осуществлялась в конце II - начале III триместра, когда в системе гемостаза происходили наиболее выраженные сдвиги, свойственные беременности.
Как до назначения фраксипарина, так и во время беременности проводились исследования не только уровня маркеров тромбофилии, но и глобальных общеоценочных тестов, таких как АЧТВ, уровень фибриногена и пр. с целью исключения риска возможных геморрагических осложнений у пациенток с уже развившимся гестозом и накануне назначения антикоагулянта, а также перед родами и накануне операции кесарева сечения.
Уровень молекулярных маркеров тромбофилии до наступления беременности был повышен у 37 пациенток I подгруппы и у 100% пациентов с гестозом во II подгруппе. В то же время в III триместре на фоне антикоагулянтнои терапии уровень исследуемых маркеров тромбофилии ТАТ, Д-димера в I подгруппе был сравним с таковым в контрольной группе пациенток с физиологическим течением беременности и составил, соответственно, 3,9±1,1 и 0,4±0,9 мкг/мл, р 0,05.В то же время признаки гипокоагуляции по данным общеоценочных тестов (АЧТВ, ТЭГ, фибриноген) обнаруживались у 4 пациенток с тяжелым гестозом во П подгруппе и у 7 пациенток I подгруппы имело место удлинение АЧТВ, связанное с циркуляцией ВА: уровень молекулярных маркеров ТАТ, а также агрегационная активность тромбоцитов и уровень фибриногена у них были достоверно выше до назначения фраксипарина. В таблице 18 представлены показатели системы гемостаза у пациенток I и II подгрупп.
Гипокоагуляция у 4 пациенток с гестозами была расценена нами как коагулопатия потребления в рамках ДВС-синдрома. С целью восполнения уровня как факторов свертывания, так и естественных антикоагулянтов (в частности, антитромбина III) этим пациенткам была перелита свежезамороженная плазма в объеме 400,0 мл. По витальным показаниям эти пациентки были родоразрешены досрочно (в сроках беременности 28-35 недель) путем операции кесарева сечения.
Интраоперационно также переливалась свежезамороженная плазма (400,0 мл). В послеоперационном периоде (через 6 часов) начиналась антикоагулянтная профилактика фраксипарином в дозе 0,3 мл 1 раз в сутки подкожно в течение 14 дней.. 2 пациентки с ТЭЛА в анамнезе и генетическеой тромбофилией были переведены на варфарин, который получали в течение 6 недель в дозах, поддерживающих MHO в пределах 2,0-3,0.
У 1 пациентки с эклампсией был диагностирован катастрофический АФС. Этот случай подробно описан ниже в клиническом примере. Как в I, так и во II подгруппах в 32, 34, 36 и 38 недель помимо УЗИ, осуществлялся и контроль маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока с использованием цветного допплера..
В I подгруппе у 3 пациенток с тромбозами в анамнезе в сроках 32 недели и 34 недели были выявлены признаки гипотрофии плода I степени, в связи с чем они дополнительно получали внутривенно капельно актовегин 200 мл в течение 10 дней, на фоне которого отмечалась положительная динамика, в том числе улучшился и маточно-плацентарный кровоток.
Похожие диссертации на Патогенез, принципы диагностики и профилактики осложнений беременности, обусловленных тромбофилией
