Введение к работе
Актуальность темы. В настоящее время 15% всех супружеских пар в мире являются бесплодными. В структуре бесплодия существует примерный паритет женского и мужского факторов. При сохраненном ритме менструаций основная причина обращений женщин к гинекологу - бесплодие. Содержание гонадотропных гормонов у этого контингента больных, как правило, не выходит за пределы физиологических колебаний. Примерно у трети из них выявляется первично – овариальный уровень поражения в системе гипоталамус-гипофиз-яичники [Потин В.В. и соавт., 1990; Айламазян Э.К. и соавт., 1994; Ниаури Д.А., 1995]. У 30-69% больных с гипергонадотропной аменореей, и примерно у 30% больных с нормогонадотропной первично-яичниковой недостаточностью выявляются антиовариальные аутоантитела [Luborsky J.L. et al., 1990; Гзгзян А.М., 1995; Смагина Е.Е., 1996].
В стандартный перечень обследования мужчин по причине бесплодия в браке введено определение антиспермальных аутоантител. Данные об их возможном воздействии на процесс оплодотворения противоречивы, и единая позиция по влиянию антиспермальных аутоантител на развитие бесплодия не выработана [Божедомов В.А. и соавт., 2000; Bohring C. et al., 2003; H. et al., 2003]. По этой же причине отсутствует единый подход к терапии этого состояния. Практически отсутствуют клинические исследования, направленные на выявление аутоиммунного процесса в интерстициальных клетках (клетках Лейдига) тестикулов, которые продуцируют основной андроген- тестостерон. В то же время у 30-60% больных с олиго-астено-тератозооспермией и нормальным содержанием гонадотропных гормонов в крови причина развития гипогонадизма остается не выясненной [De Kretser D.M. et al., 1999; Нишлаг Э., Бере Г.М., 2005].
Основными методами диагностики аутоиммунного заболевания являются: гистологический, иммуногистологический и метод выявления циркулирующих аутоантител к антигенам клеточных структур пораженного органа. Помимо определения антиовариальных и антитестикулярных антител, дополнительным диагностическим критерием аутоиммунного гипогонадизма может явиться обнаружение аутоантител к стероидпродуцирующим клеткам других эндокринных органов и неорганоспецифических антител - антинуклеарных, антимитохондриальных, к клеткам гладкой мускулатуры и ДНК, ревматоидных факторов [Belvisi L. et al., 1993; Muechler E.K. et al., 1991]. Однако на сегодняшний день отсутствует четкий алгоритм диагностики аутоиммунного гипогонадизма у мужчин и женщин, что не позволяет оценить реальную распространенность этой патологии в популяции и проводить адекватную терапию.
Патогенез аутоиммунных заболеваний сложен и связан с взаимодействием многих факторов: генетических, тригерных, снижения активности регуляторных клеток иммунной системы, распространения эпитопа, нарушение сигнальных систем Т- и В- лимфоцитов. При этом в начале заболевания могут быть задействованы одни клетки иммунной системы и цитокины, которые затем замещаются другими эффекторными клетками и продуктами их секреции [Davidson A., Diamond B., 2001; Zouali М. et al. , 2004]. В последние два десятилетия разработано несколько экспериментальных моделей аутоиммунного поражения гонад [Lou Y.H. et al., 1996; Bagavant H. et al., 2002; Suescun M.O. et al., 2003]. Отмечено частое (30-50%) сочетание аутоиммунного процесса в гонадах с другой аутоиммунной патологией - с недостаточностью коры надпочечников аутоиммунного происхождения, аутоиммунным тиреоидитом, гипопаратиреозом, сахарным диабетом 1 типа, с системной красной волчанкой и др. [Мешкова И.П. и соавт.2000; Betterle C. et al., 1993; Dal Pra С. et al., 2003]. Сочетанное течение аутоиммунных заболеваний указывает на общность механизмов развития различной аутоиммунной патологии.
Вышеизложенное свидетельствует о необходимости углубленного изучения патогенеза, разработке методов диагностики и лечения распространенной патологии репродуктивной системы - аутоиммунного гипогонадизма.
Цель исследования состоит в разработке методов диагностики и патогенетической терапии аутоиммунного поражения гонад.
Задачи исследования
-
Выяснить частоту встречаемости аутоиммунного поражения гонад у мужчин и женщин с гонадной недостаточностью.
-
Разработать критерии диагностики аутоиммунного поражения гонад.
-
Определить клинические, гормональные и эхографические характеристики аутоиммунного поражения гонад у женщин и мужчин.
-
Изучить лечебную эффективность гормональной терапии андрогенами и системной энзимотерапии при аутоиммунном орхите.
-
Изучить лечебную эффективность заместительной терапии эстроген-гестагенными препаратами, антигонадотропных препаратов (агонисты люлиберина), иммуносупрессивной терапии глюкокортикоидами и системной энзимотерапии у женщин с аутоиммунным оофоритом.
-
Изучить возможности применения антиэстрогенов для стимуляции овуляции у больных аутоиммунным оофоритом.
Диссертация выполнена в соответствии с основным планом научно-исследовательских работ НИИ акушерства и гинекологии им.Д.О.Отта РАМН (директор- академик РАМН з.д.н. РФ д.м.н. профессор Э.К.Айламазян) в отделе эндокринологии репродукции (зав. отделом- з.д.н. РФ д.м.н. профессор В.В.Потин)
Научная новизна и значимость. Впервые на репрезентативном клиническом материале показана возможность выделения самостоятельных нозологических единиц: аутоиммунного оофорита и аутоиммунного орхита. Определена частота их встречаемости среди больных с недостаточностью функции гонад. Определены критерии диагностики этих заболеваний, основанной на определении циркулирующих аутоантител к микросомальной фракции клеток, продуцирующих половые стероидные гормоны. Разработан авторский вариант тест-системы определения этих аутоантител в крови, защищенный патентом на изобретение. Обоснован патогенетический механизм развития аутоиммунного поражения гонад, основой которого является аутоиммунное поражение стероидпродуцирующих клеток, приводящее к нарушению гормональной и генеративной функции гонад. Разработаны принципы лечения аутоиммунного оофорита и аутоиммунного орхита, основанные на максимальном снижении функциональной нагрузки с поврежденных органов в сочетании с противовоспалительным действием.
Практическая значимость. Разработан диагностический критерий аутоиммунного поражения гонад- определение антиовариальных и антитестикулярных аутоантител в крови, который может быть использован в качестве скринингового метода диагностики аутоиммунного оофорита и аутоиммунного орхита в амбулаторной сети. Разработанные методы лечения аутоиммунного орхита позволяют увеличить долю успеха медикаментозного лечения нарушений сперматогенеза, что снижает необходимость применения методов вспомогательной репродукции у этих больных. Предложенные методы лечения нормогонадотропной формы аутоиммунного оофорита позволяют уменьшить интенсивность аутоиммунного процесса в яичниках и восстанавливать овуляторный менструальный цикл у 70% больных. У больных гипергонадотропной формой аутоиммунного оофорита патогенетически обосновано применение заместительной гормональной терапии. Установлена низкая эффективность лечения аутоиммунного оофорита глюкокортикоидными препаратами.
Основные положения, выносимые на защиту.
-
Аутоиммунный оофорит и аутоиммунный орхит являются самостоятельными нозологическими единицами- органоспецифическими аутоиммунными заболеваниями, в патогенезе которых ведущая роль принадлежит аутоиммунному поражению стероидпродуцирующих клеток гонад, которое приводит к их гормональной недостаточности и снижению продукции полноценных половых клеток.
-
Аутоиммунный оофорит и аутоиммунный орхит диагностируются путем определения аутоантител к микросомальной фракции стероидпроцирующих клеток гонад твердофазным иммуноферментным методом.
-
Клиническая картина аутоиммунного оофорита характеризуется снижением гормональной функции яичников в сочетании с нарушением процессов созревания фолликула и овуляции, в редких случаях может проявляться лютеиновой недостаточностью. Аутоиммунный орхит клинически проявляется нарушениями сперматогенеза различной степени выраженности на фоне относительной гормональной недостаточности. Оба аутоиммунных заболевания у части больных могут сочетаться с аутоиммунными процессами иной локализации.
-
Лечение аутоиммунного оофорита и аутоиммунного орхита основано на принципе максимальной функциональной разгрузки гонад за счет обратимого подавления их гормональной функции в сочетании с противовоспалительным действием системной энзимотерапии, что обеспечивает патогенетический подход к терапии этих заболеваний.
Апробация работы и внедрение результатов исследования в практику. Материалы диссертации доложены на III Всероссийском съезде эндокринологов (апрель 1996 г., Москва), V Съезде Российской ассоциации ультразвуковой диагностики в перинатологии и гинекологии, I Российском Семинаре международного общества ультразвуковой диагностики в акушерстве и гинекологии (ISUOG) (15-17 июня 1998 г., Санкт-Петербург), II Cъезде акушеров- гинекологов Северного Кавказа (9-11 сентября 1998 г., Ростов на Дону), Российской конференции, посвященной 100-летию со дня рождения академика АМН СССР В.Г.Баранова (6-7 апреля 2000 г., Санкт-Петербург), II Российском форуме "Мать и дитя" (18-22 сентября 2000 г., Москва), IV Всероссийском конгрессе эндокринологов (1-5 июня 2001 г., Санкт-Петербург), Конференции "Новые горизонты гинекологической эндокринологии" (9-12 сентября 2002 г., Москва), VI Всероссийской научной конференции с международным участием "Дни иммунологии в Санкт-Петербурге". "Молекулярные основы иммунорегуляции, иммунодиагностики и иммунотерапии" (20-23 мая 2002 г., Санкт-Петербург), I Евро-Азиатском конгрессе "Событие года в акушерстве и гинекологии" (20-22мая 2004 г., Санкт- Петербург), V Всероссийском конгрессе эндокринологов (30 октября - 2 ноября 2006 г., Москва).
По теме диссертации опубликовано 35 научных работ, 3 учебных пособия, оформлен патент Российской Федерации на изобретение (№ 2216742 от 11/01/2002 г.).
Основные результаты работы используются в научно-практической работе отдела эндокринологии репродукции и научно-поликлиническом отделении ГУ НИИ акушерства и гинекологии им.Д.О.Отта РАМН, в преподавании курса эндокринологии репродукции для обучения врачей акушеров-гинекологов, андрологов-урологов, клинических ординаторов, аспирантов. Результаты исследования внедрены в работу кафедры эндокринологии СПбМАПО, кафедры акушерства и гинекологии СПбГУ.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 217 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 321 автора. Работа иллюстрирована 29 таблицами и 59 рисунками.
