Введение к работе
Актуальность проблемы
Каждая десятая женщина страдает генитальным эндометриозом в лучшие годы своей жизни. При этом от момента возникновения первых симптомов до обращения к врачу проходит от 1 до 8 лет. По данным Global Study of Women’s Health (GSWH, 2011) первичный диагноз при посещении специалиста в большинстве случаев это хронический аднексит, и лишь шестой визит к врачу позволяет поставить правильный диагноз - наружный генитальный эндометриоз (НГЭ).
Эндометриоз представляет собой воспалительное заболевание, характеризующееся как поражением эндометрия, так и тканей за пределами матки, и напрямую связан с тазовой болью и бесплодием (SOGC Clinical Practice Guideline, 2010). Каждая десятая женщина страдает генитальным эндометриозом в лучшие годы своей жизни. При этом от момента возникновения первых симптомов до обращения к врачу проходит от 1 до 8 лет. По данным Global Study of Women’s Health (GSWH, 2011) первичный диагноз при посещении специалиста в большинстве случаев это хронический аднексит, и лишь шестой визит к врачу позволяет поставить правильный диагноз - наружный генитальный эндометриоз (НГЭ).
Эндометриоз представляет собой воспалительное заболевание, характеризующееся как поражением эндометрия, так и тканей за пределами матки, и напрямую связан с тазовой болью и бесплодием (SOGC Clinical Practice Guideline, 2010). Эндометриоз также ассоциирован с бесплодием. Существует сильная взаимосвязь между тяжестью заболевания и влиянием на фертильность, вероятно, в зависимости от нарушений тубоовариальной функции, наличия эндометриом яичников, субклинического воспаления в малом тазу, а также из-за ухудшения качества ооцитов и снижения восприимчивости эндометрия к имплантации (Lessey B.A., 2011). Как эндометриоз, так и аденомиоз снижают шансы на успех вспомогательных репродуктивных технологий в лечении пациенток с бесплодием (Barnhart K., 2002; Maubon A., 2010). Проблема эндометриоза социально значима, так как его симптомы утяжеляют течение других заболеваний, а также способствуют снижению экономической и личной продуктивности (Nnoaham K.E., 2011; Simoens S., 2012).
Клинические симптомы и результаты обследований позволяют предположить диагноз эндометриоза, (Nnoaham K.E. и соавт., 2011, 2012), но золотым стандартом для постановки диагноза остается лапароскопия для визуализации поражений с гистологическим подтверждением (Kennedy S.H. и соавт., 2005).
Лапароскопия позволяет определить стадию эндометриоза, учитывая пересмотренные рекомендации Американского общества репродуктивной медицины (R-ASRM, 1997), по системе подсчета баллов.
Следует признать, что стадия заболевания может не коррелировать с симптомами, а также с репродуктивным результатом или риском рецидива заболевания (Adamson G.D., 2011).
Фундаментальные исследования последних лет раскрыли патофизиологические механизмы развития гормонально-зависимых заболеваний органов репродуктивной системы. В частности показана важная роль конверсного метаболизма эстрогенов в генезе злокачественных заболеваний репродуктивных органов (Ашрафян Л.А., 2009). Эстрогены под действием ферментов печени группы цитохромов Р450 подвергаются трансформации с образованием основных метаболитов: 2-гидроксиэстрона (2-ОНЕ1) и 16-гидроксиэстрона (16-ОНЕ1). 2-ОНЕ1 - метаболит, обладающий слабым эстрогенным эффектом и не оказывающий пролиферативного действия. 16-ОНЕ1 - агрессивный (канцерогенный) метаболит с онкогенным потенциалом, обладающий в 4 раза большей биологической активностью, чем свободные фракции эстрогенов; ему принадлежит ведущая роль в формировании патологических пролиферативных состояний тканей и гормон-зависимых опухолей органов репродуктивной системы. Обладая мощным митогенным эффектом, 16-ОНЕ1 активирует митогенные, провоспалительные факторы роста, матричные металлопротеинкиназы, разрушающие внеклеточный матрикс; повышают экспрессию СЭФС, что активирует процессы неоангиогенеза; ингибируют механизмы апоптоза за счет экспрессии онкогенных факторов. Доказано, что длительное нарушение баланса соотношения метаболитов эстрогенов - 2-ОНЕ1/16-ОНЕ1 в сторону повышения синтеза агрессивного метаболита 16-ОНЕ1 является причиной развития эстроген-зависимых пролиферативных заболеваний органов мишеней и, возможно, генитального эндометриоза.
Исследований, посвященных нарушению метаболизма эстрогенов у пациенток с НГЭ мало, в основном они посвящены проблеме метаболизма эстрогенов при миоме, аденомиозу (Сидорова И.С., 2007), неоплазии шейки матки (Манухин И.Б., Пономарева И.Н., 2011) и т.д.
Возможно одной из причин является нарушение метаболизма эстрогенов в печени. Становится очевидным, что необходимы дальнейшие исследования для повышения эффективности лечения бесплодия и хронической тазовой боли у больных с НГЭ, в частности о роли метаболитов эстрогенов.
Цель исследования
Повышение эффективности комплексной патогенетически обоснованной терапии больных с наружным генитальным эндометриозом c учетом метаболизма эстрогенов.
Задачи исследования
-
Провести комплексное клинико-лабораторное, инструментальное обследование больных с бесплодием, хронической тазовой болью и наружным генитальным эндометриозом, подтвержденным при лапароскопии и гистологическом исследовании.
-
Изучить уровень метаболитов эстрогенов в моче больных с наружным генитальным эндометриозом.
-
Провести анализ результатов исследования метаболитов эстрогенов с различными клинико-лабораторными характеристиками заболевания.
-
Определить прогностическую значимость метаболитов эстрогенов в восстановлении репродуктивного здоровья у пациенток с наружным генитальным эндометриозом.
-
Разработать дифференцированную комплексную терапию бесплодия и хронической тазовой боли у обследованных больных в зависимости от уровня изменения соотношения метаболитов эстрогенов и степени распространенности эндометриоза.
Научная новизна
Впервые применена тест-система “Estramet” для определения уровня метаболитов эстрогенов в моче больных с бесплодием, хронической тазовой болью и наружным генитальным эндометриозом. На основании анализа результатов исследования метаболитов эстрогенов с различными характеристиками заболевании выделены группы риска по рецидиву генитального эндометриоза и возникновению других гормонально-зависимых заболеваний репродуктивной системы. В зависимости от уровня изменения соотношения метаболитов эстрогенов при динамическом наблюдении оптимизированы сроки дальнейших этапов восстановления репродуктивной функции во избежание рецидива эндометриом яичников.
Практическая значимость
Проведенное комплексное исследование и полученные результаты позволили выделить группы риска по нарушению метаболизма эстрогенов в сторону превалирования канцерогенных фракций. В результате у пациенток с эндометриоидными кистами яичников можно прогнозировать рецидив заболевания и определить эффективную терапию тазовой боли и бесплодия. В результате исследования представлены рекомендации для практикующих врачей по ведению пациенток с эндометриодными кистами яичников. Разработан алгоритм комплексной дифференцированной терапии больных с наружным генитальным эндометриозом с учетом метаболитов эстрогенов, что позволит повысить эффективность лечения, направленного на повышение качества жизни пациенток.
Положения выносимые на защиту
-
У пациенток с наружным генитальным эндометриозом в 47% наблюдений имеется конверсный метаболизм эстрогенов.
-
Результаты общеклинического обследования выявили факторы риска конверсного метаболизма эстрогенов.
-
Разработана дифференцированная комплексная терапия бесплодия и синдрома хронических тазовых болей у обследованных больных в зависимости от уровня изменения соотношения метаболитов эстрогенов и стадии распространенности эндометриоза.
-
Частота наступления беременности у пациенток с эндометриоидными кистами яичников и нормальным метаболизмом эстрогенов достоверно выше.
-
Применение супрессивной терапии диеногестом у пациенток с синдромом тазовых болей является патогенетически обоснованным и, как следствие, купирует клинические симптомы.
Личный вклад автора
Автором было проведено обследование и лечение всех включенных в исследование пациенток, подготовка и проведение биохимических и инструментальных исследований, обработка, систематизация по группам и статистический анализ полученных данных.
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты диссертационной работы внедрены в повседневную практику врачей гинекологического отделения ГКБ №68 г. Москвы, включены в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета МГМСУ им. А.И. Евдокимова.
Апробация материалов диссертации
Материалы диссертации были представлены и доложены на конференции Общества молодых ученых МГМСУ, Москва, март 2013;
Всероссийском научном форуме «Мать и Дитя», Москва, сентябрь 2013;
Апробация диссертации состоялась на заседании кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета МГМСУ имени А.И. Евдокимова 17.10.2013.
Публикации
Основной материал исследования опубликован в 3 публикациях, 2 из которых в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.
