Клиническое значение мелатонина в течении и прогрессировании гиперпластических процессов эндометрия Гарипова Гульнара Хусаиновна

Содержание к диссертации

Введение

ГЛАВА 1. Обзор литературы 11

1.1. Современные представления о патогенезе гиперпластических процессов эндометрия 11

1.2. Мелатонин и его связь с нарушениями репродуктивной функции 21

1.2. Апоптоз при гиперпластических процессах эндометрия 37

ГЛАВА II. Материалы и методы исследований 42

2.1. Общая клиническая характеристика больных 42'

2.2. Методы исследования 43

ГЛАВА III. Результаты собственных исследований и их обсуждение 47

3.1. Клиническая характеристика больных с гиперпластическими процессами, эндометрия 47

3.2. Содержание мелатонина сульфата, ФСГ, ЛГ, пролактина и стероидных гормонов яичника у больных с гиперпластическими процессами эндометрия 65

3.3. Результаты иммуногистохимического анализа эндометрия больных с гиперпластическими процессами эндометрия 73

3.4. Оценка результатов лечения больных с гиперпластическими процессами эндометрия 86

Обсуждение полученных результатов 102

Выводы 121

Практические рекомендации 123

Список основной использованной литературы 124

• Современные представления о патогенезе гиперпластических процессов эндометрия
• Мелатонин и его связь с нарушениями репродуктивной функции
• Клиническая характеристика больных с гиперпластическими процессами, эндометрия
• Содержание мелатонина сульфата, ФСГ, ЛГ, пролактина и стероидных гормонов яичника у больных с гиперпластическими процессами эндометрия

Введение к работе

Актуальность проблемы. В структуре гинекологических заболеваний значительное место занимают различные формы гиперпластических процессов эндометрия, частота которых по различным авторам колеблется от 4 до 63% (Сметник В.П., Тумилович Л.Г., 1995; Шахламова М.Н., Бахтияров К.Р., 2005; Бочкарева Н.В., Коломиец Л.А., Кондакова И.В., 2005; Адамян Л.В, Глякин Д.С, Самойлова А.В., Гунин А.Г., 2007). В последние годы отмечен рост этой¹ патологии, что связывают как с увеличением продолжительности жизни женщины, так и с неблагоприятной экологической обстановкой и увеличением числа хронических соматических и гинекологических заболеваний. Актуальность проблемы, кроме того, определяется сочетанием гиперплазии эндометрия с опухолями яичников, миомой матки, аденомиозом, заболеваниями молочных желез, риском малигнизации (Полищук Л.З., Винниченко В.Н., 1988; Пашков В.М., Бахтияров К.Р., 2004; Yoshinaga К., Sasano Н., Fu-„ rukawa Т. et al., 1998; Kairi-Vassilatou E., Kontogianni K., Salamalekis M. et al., 2004). Многочисленные исследования показали, что нарушение пролиферации эндометрия, происходящее при гиперплазии эндометрия, возникает на, фоне гиперандрогении, длительной и некомпенсированной гиперэстрогении при низком уровне секреции прогестерона (Хохлова И.Д., Кудрина Е.А., 1996; Дедов И.И., Андреева Е.Н., 2001; Межевитинова Е.А., Ревазова Ф.С., Куземин А.А., 2006; Побединский Н.М., Кузнецова И.В., Томилова М.В., 2007; Legro R.S., Kunselman A.R., Miller S.A., Satyaswaroop P.G., 2001; Touraine P., 2003; Jongen V.H., Hollema H., van der Zee A.G. et al., 2003; Graziani G., Tentori L., Portarena I. et al., 2003; Utsunomiya H., Suzuki Т., Ito K. et al., 2003; Montgomery B.E., Daum G.S., Dunton C.J., 2004). В то же время причина развития предрака и рака эндометрия на фоне гиперэстрогении остается не совсем ясной. Оценивая участие эстрогенов необходимо учитывать новые данные в понимании молекулярно-генетических механизмов действия эстрогенов на гормоночувствительные клетки: 1) множественность изоформ

І 5

і (ядерных а-,р\ и неядерных) эстрогеновых рецепторов, имеющих различные,

I часто противоположные функции; 2) участие в проведении тормониндуци-

руемых внутриядерных сигналов факторов транскрипции, обладающихраз
личной специфичностью в отношении связывания с молекулой^; ДНК и экс-
|. прессии эстрогензависимых генов; 3) полиморфизм генов, кодирующих:ре-.

;Н цепторы: эстрогенов; 4) широкое распределение эстрогеновых рецепторов в, „

? '. .. органах и тканях (Киселев ВіИ:, Муйжнек ЕЛ., 2006). ,_:;.('

Одним из ведущих и наиболее известных механизмов формированиями .,
; ;. развития пролифёративных процессов матки является нарушение экспрессии!

рецепторов половых стероидных гормонов (Новикова Е.Г., Чулкова О.В;,_; ; .
; Пронин СМ., 2005;;SkrzypczakM., BiecheJ., SzymczakS. et al., 2004; Arnettr,; .
MansfieldRX., De Fazio A., Mote P.A., Clarke C.L., 2004). По данным многих
исследователей концентрация рецепторов эстрадиола и.прогестерона в эндо- ., :.:,
".' метрии при гиперпластических процессах изменена, но сведения,об этих из- . .
s менениях противоречивы. Кроме того, объяснить развитие истечение:;F3; .:':

Г. '':'.':'.. только нарушением рецепторного статуса эндометрия оказалось невозмож- : .;

| , -' ' ,_: ным. Все большее число исследований патогенеза пролифёративных! заболе- :
:. ваний эндометрия убедительно показывают, что в модуляции этих изменений^ .v:
вaжнaя роль принадлежит не только повышенной пролиферации клеток,.но и- ;
нарушениям механизмов их запрограммированной? гибели (Сухих F.T., Чер-
",. нуха F.E.^:, Сметник BXL и др., 2005). Но остается малоизученным клиниче-

ское значение экспрессии РЭ, РП, маркера апоптоза.Ьс1-2, маркера пролифе- ;'. '".;: рации Ki-67, белка р53 при различных формах ГЭ;

Известно,.что на функцию гипоталамуса оказывает влияние шишко-
. видная железа, иее влияние обу словлено образованием в эпифизе гормонов^
і ;; основным из которых является мелатонин (Керкешко F.O., Степановым:F.,

| - ':;:: Кореневскйй А.В. и др., 2001; Vijayalaxmi, Reiter R.J., Tan D;X. et al:, 2004);
X " Эпифиз рассматривается в качестве, адаптогена, который с помощью мелато-

. нина осуществляет тонкую регуляцию физиологических функций в зависи-
\ мости от ситуации, возникающей внутри и вне организма. Нарушение коли-

чественной продукции и ритма его выделения является пусковым моментом, приводящим на начальных этапах к возникновению десинхроноза, за которым следует развитие органической патологии (Малиновская Н.К., 1998). Мелатонин является самым известным до данного времени антиоксидантом (Зенков Н.К., Душкин М.И., Меньшикова Е.Б. и др., 1996; Семичева Т.В., Га-рибашвили А.Ю., 2000; Gitto Е., Romeo С, Reiter RJ. et al, 2004; Karanth S., Yu W.H., Mastronardi C.A., McCann S.M-., 2004; Gorgum F.M., Kokoglu E., Gumustas M.K. et al, 2004; Leon J., Acuna-Castroviejo D., Sainz R.M. et al., 2004; Erol F.S., Topsakal C, Ozveren M.F. et al., 2004). Показано иммуномоду-лирующее действие мелатонина (Слепушкин В.ДІ, Анисимов В.Н., Хавинсон В.Х. и др., 1990; Cardinali D.P., Garcia А.Р., Сапо P., Esquifmo A.I., 2004). Me- латонин стимулирует выработку интерферона (Кветной И.М., Ингель И.Э., 2000; Martins Е., Ferreira А.С., Skorupa A.L. et al.. 2004), активизирует T- и В-звенья иммунитета (Андреева Н.А., Аснина В.В., Либерман С.С, 1999).

Мелатонину свойствен противоопухолевый эффект (Герман СВ., 1993; Веснушкин Г.М., Плотникова Н.А., Анисимов В.Н., 2007; Blask D.E., Dauchy R.T., Sauer L.A., Krause J.A., 2004; Moore СВ., Siopes T.D., 2004). В настоящее время общепризнано, что экспериментальные воздействия, которые активизируют функцию пинеальной железы или введение мелатонина, сокращают число случаев возникновения и развития опухолей, в то время как пи-неалэктомия стимулирует рост опухолей (Schernhammer E.S., Schulmeister К., 2004, 2004). Важным моментом в понимании роли мелатонина в канцерогенезе является его тормозящее влияние на деление клеток. Одним из наиболее интересных проявлений антиопухолевой активности мелатонина является его способность препятствовать росту опухоли, блокируя стимулирующие эффекты других гормонов и факторов роста. Продемонстрировано, что мелатонин может блокировать митогенные эффекты пролактина (Кветная Т.В., Князькин И.В., 2003). Опубликованы сообщения, касающиеся ингибирующе-го действия мелатонина на рост клеток, зависимых от половых стероидных гормонов, а также на развитие экспериментальных злокачественных опухо-

7 лей в условиях in vivo и in vitro (Анисимов В.Н., 2007; Sanchez-Barcelo E.J.,

Cos S., Fernandez R., Mediavilla M.D., 2003). Во многих ситуациях одним из

вариантов реакции на развитие опухолей является уменьшение содержания

мелатонина.

- Механизм действия мелатонина на половую функцию окончательно не

, изучен. У людей в разные возрастные периоды выявлена взаимосвязь между активностью эпифиза и гипоталамо-гипофизарной-гонадной оси (Tripodi L., Tripodi A., Mammi С. et al., 2004). В ряде исследований мелатонин рассматривается как универсальный ингибитор эндокринных функций и, прежде всего, в отношении оси гипоталамус - гипофиз - гонады (Чазов Е.И., Весело-ва СП., Кривошеев О.Г., Исаченков В.А., 1976; Кветной И.М., Райхлин Н.Т.,

Южаков В.В., Ингель И.Э., 1999; Graham L.H., Swanson W.F., Wildt D.E., Brown J.L., 2004). В то же время имеются данные, что стимуляция функции шишковидной железы не всегда дает эффект ингибирования гонадотропной функции системы гипоталамус-гипофиз (Слепушкин В.Д., Пашинский В.Г.,. 1982; Арушанян Э.Б., Арушанян Л.Г., Ованесов К.Б., 1988; Керкешко Г.О., Степанов М.Г., Кореневский А.В. и др., 2001).

Связь между нарушением синтеза, метаболизмом мелатонина и патогенезом рака тела матки показана во многих работах (Regelson W., Pierpaoli W., 1987). Снижение уровня синтеза и секреции мелатонина рассматривается как дополнительный фактор риска для развития рака тела матки, так как мелатонин обладает антиэстрогенными свойствами (Кветная Т.В., 2003; Sanchez-Barcelo E.J., Cos S., Fernandez R., Mediavilla M.D., 2003). Следовательно, сам факт нарушения продукции мелатонина может стать причиной различных патологических состояний женского организм в связи с возникающей диско-ординацией в системе эпифиз - гипоталамус - гипофиз - гонады - матка.

Имеющиеся в современной литературе данные о влиянии мелатонина на различные уровни регуляции овуляторно-менструальной функции, пролиферацию клеток и канцерогенез позволили нам предположить возможную роль мелатонина в возникновении гиперпластических процессов эндометрия.

8 Цель работы - изучение роли мелатонина в течении и прогрессирова-

нии гиперпластических процессов эндометрия и обоснование использования

мелатонина для лечения женщин с этой патологией. *

Для ее достижения поставлены следующие задачи:

1. Изучить уровень мелатонина у женщин с гиперпластическими процессами эндометрия в пре- и перименопаузальном периоде и его связь с формой гиперпластического процесса и клинической характеристикой больных.

2. Выявить степень изменения гормонов - ФСГ, ЛГ, эстрадиола, прогестерона, тестостерона, пролактина у женщин с гиперплазией эндометрия* и различными значениями мелатонина.

3. Изучить экспрессию рецепторов стероидных гормонов, процессы, апоптоза и пролиферации, локального иммунного ответа при гиперпластических процессах эндометрия в связи с изменением уровня мелатонина.

4. Обосновать необходимость определения значений мелатонина как диагностического и прогностического фактора, а также применение препаратов мелатонина при лечении больных с гиперпластическими процессами эй-,'-дометрия.

Научная новизна. Получены новые данные о разнонаправленном из- г, менении продукции мелатонина у женщин с гиперпластическими процессами эндометрия - резкое снижение уровня мелатонина, как при атипической гиперплазии, так и без атипии у 63,3% и повышение его значений у 36,7%, больных. Проведенный анализ показал, что снижение мелатонина наблюдается у женщин с метаболическими нарушениями и длительно текущим гиперпластическим процессом в эндометрии. Повышение связано с сопутствующей гормонозависимой гинекологической патологией - миомой матки, аденомиозом, опухолями яичников.

Впервые установлена связь низких значений мелатонина и снижения экспрессии рецепторов к эстрадиолу, прогестерону, пролиферативной активности в эндометрии при всех вариантах гиперпластических процессов, сочетающихся с нарушениями процессов апоптоза.

9 Доказано, что высокий уровень мелатонина участвует в контроле за

процессами пролиферации и сохранением апоптоза в эндометрии.при атипи
ческой гиперплазии и простой форме без атипии. Снижение продукции ме-
.....' латонина и активация Т-лимфоцитов в эндометрии может быть прогностиче-
I ским критерием аденокарциномы. . ' . . :'. ' .; ;

) ,'' Низкий уровень мелатонина снижает эффективность гормонотерапии,

t::. увеличивает частоту рецидивов гиперпластического процессам и введение:в: :;.

комплекс лечения экзогенного мелатонина улучшает результаты леченияи:
уменьшает частоту оперативных вмешательств у больных с.гиперплазией;без .';
атипии. ;...

Практическая'значимость. Практически важными являются новые
данные патогенеза гиперпластических процессов эндометрия, полученные в
''/::: результате .оценки уровня мелатонина у больных пременопаузального воз- у .. .
І .; -У раста с атипической гиперплазией и без атипии. Связь мелатонина и экспресс,
сии: рецепторов эстрадиола, прогестерона, пролиферативной: активности, : г

,; : апоптоза в эндометрии при гиперплазии позволяет обосновать .необходи-'л ;..
- : мость использования экзогенного мелатонина при лечении;больных. Низкий :
уровень мелатонина снижает эффективность традиционной гормонотерапии^- ">" .
и она составляет 51,9%, включение в комплекс лечения препарата мелатони
на увеличивает эффективность; терапии до 86,7% и уменьшает частоту опера
тивных вмешательств при гиперплазии эндометрия в 3,9 раза. ^:':': \ ":'-;'- і'
Практически важным является определение низких значений мелато-
| нина от. 10,6 нг/мл до 48,0 нг/мл в сочетании с активацией Т-лимфоцитов в/
3. строме эндометрия по данным иммуногистохимического анализа - критерий
|.'' малигнизации эндометрия. ".': : у',:
|- Внедрение результатов исследования. Результаты исследования вне
дрены в практическую деятельность гинекологического отделении ГУЗ РКБ
№3 МЗ РТ, 4-го онкогинекологического отделения ГУЗ «КОД», а также в
учебный процесс на кафедре акушерства и гинекологии №1 ГОУ ДПО «Ка
занская государственная медицинская академия ФА 3 и СР».

Апробация работы. Основные результаты диссертации были доложены и обсуждены на: конференциях молодых ученых КГМА (Казань, 2005, 2007), Республиканской научно-практической конференции «Здоровье женщины» (Чебоксары в 2003), Международном конгрессе по менопаузе «Новые горизонты заместительной гормонотерапии» (Москва, 2003), Межрегиональной 40-й научно-практической конференции врачей «Актуальные вопросы здравоохранения, проблемы, пути решения» (Ульяновск, 2005), заседании общества акушеров-гинекологов (Казань, 2005).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 16 научных работ.

Положения, выносимые на защиту:

1. При гиперпластических процессах эндометрия наблюдается как по
вышение, так и снижение уровня мелатонина, что связано с высокой часто
той различной соматической экстрагенитальнои и генитальнои патологии
женщин, а также тяжестью изменений состояния эндометрия.

2. Снижение продукции мелатонина сопровождается увеличением
уровня прогестерона в сыворотке крови, снижением экспрессии рецепторов
эстрадиола и прогестерона, угнетением процессов апоптоза, и активацией Т-
лимфоцитов в эндометрии. Повышение содержания мелатонина, напротив,
сопряжено с активацией рецепторов эстрадиола и прогестерона, процессов
пролиферации и апоптоза в эндометрии.

3. Эффективность гормональной терапии гиперпластических процессов
зависит от продукции мелатонина, снижение уровня связано с высокой час
тотой рецидивов и низкой эффективностью терапии. Включение экзогенного¹
мелатонина в комплекс лечения больных с гиперпластическими процессами
без атипии повышает эффективность терапии до 86,7% против 51,9% при
традиционной терапии

ПЛАВАХ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления о патогенезе гиперпластических . процессов эндометрия.

Гиперпластические процессы эндометрия, представляют собой .неодно-^;_:.

.. родную группу железистой^ пролиферации. Будучи гормонально-обуслов-: .

- ленными заболеваниями, они способны, к длительному течению;, частым ре-г,/ ;. цидивам и; могут быть, фоном, на котором возможно развитие злокачествен^

.ного поражения (Серов В.Н., Стерлигова _;Л.И., 1991; Сметник В.П., Тумилог вич Л.Г., 1995; Шарапова;OiiBi, Осипова А.А., СамойловаїА.В. щдр., 2006; Чеботникрва Т.В., Мельниченко Г.А., 2007). Поэтому предупреждениеУи; своевременная диагностика опасных по. малигнизации гиперпластических-; ; процессов; наблюдающиеся; у женщин в любом возрасте, является актуаль- .:

.. ной задачей (Кашгушева Л.М;, КомароваС.В., ИбрагимоваЗ:А., Коган 0;M_V

... 2005). , _:.\_i% :

С,многообразием форм,гиперпластических процессов эндометрия связано Отсутствие еДИНОЙ КЛИНИКО-МОрфоЛОГИЧеСКОЙ Классификации И; ТерМИ- ;;'.

нологии. В 1985 г. ВОЗ была принята классификация гиперплазии эндомет
рия; основанная на наличии или. отсутствии клеточной атипии и/степени;,
структурных изменений в эндометрии; и выделяется простая и сложная фор
ма, как.при атипической гиперплазии, так и,без атипии. /....

... Определенные успехи, достигнутые в понимании патогенеза гиперпла- стических.процессов эндометрия и рака, эндометрия, позволили обосновать . существование двух патогенетических неоднородных вариантов::у женщине л признаками эндокринно-обменных нарушений, и при отсутствии этих; нару-. шений в организме. Первый вариант связан с эстрогенами, молодым возрастом, увеличенным весом, ранним менархе, частой экспрессией РП и РЭ: Второй вариант характерен нехваткой РП и РЭ, не связан с эстрадиолом, и; ско-

12 рее всего, развивается другим путем. Частота развития эндометриальной гиперплазии снижается при позднем менархе, наличии в анамнезе 3 и более родов, отсутствии избыточной массы, при приверженности вегетарианской диете, курении (Бохман Я.В., 1989; Бочкарева Н.В., Коломиец Л.А., Кондакова И.В., 2005; Graziani G., Tentori L., Portarena I. et al., 2000; Westhoff C., Heller D., Drosinos S., Tancer L., 2000; Lax S.F., 2004). Гормональный фон, как известно, не только определяет патогенетический вариант и моделирует био-' логические особенности развивающейся опухоли, но и влияет на клиническое течение заболевания (Савельева Г.М., Серов В.Н., 1980; Родкина Р.А., Кветной И.М., Столярова Е.С., 1991; Цыганкова Л.А., 1998).

К возникновению гиперпластических процессов в эндометрии у женщин различного возраста приводят нарушении центральной регуляции репродуктивной системы, вызывающие недостаточность лютеиновой фазы и ановуляцию; гиперпластические процессы в яичниках (стромальная > гиперплазия, текаматоз, фолликулярная киста с гиперплазией тека и/или гранулезных клеток); гормональные опухоли яичников (гранулезоклеточныё, текакле- ' точные и др.); изменения тканевой рецепции, нарушение жирового обмена^ метаболизма половых гормонов при патологии гепатобилиарной системы и желудочно-кишечного тракта; нарушения иммунитета, функции щитовидной' железы, гиперплазии коркового слоя надпочечников (Вишневская,Е.Е., 1994; Хохлова И.Д., Кудрина Е.А., 1996). Полагают, что важную роль играет не столько общий, сколько свободный уровень эстрогенов в крови (Путырская Н.П., Чернуха Г.Е., 1993). Важным фактором является продолжительность эстрогенной стимуляции, особенно в тех случаях, когда отсутствует значительное повышение эстрогенов в крови (Чамов П., 1971; Бохман Я.В., Пря-. нишников В.А., Чепик О.Ф., 1979). Рассматривая участие эстрогенов в канцерогенезе необходимо учитывать, что в самой опухолевой ткани рака эндометрия обнаруживаются высокие концентрации эстрадиола по сравнению с нормальным эндометрием у женщин репродуктивного и постменопаузально-го возраста. Менопаузальный возраст и артериальная гипертензия увеличи-

13 вают риск предраковых и злокачественных изменений в полипе эндометрия

(Berstein L.M., Tchernobrovkina А.Е., Gamajunova V.B. et al., 2003).

Определенное место в патогенезе следует отвести патологии печени, так как конъюгирование активных фракций эстрогенов и превращение их в неактивные фракции нарушается, что усугубляет состояние истинной или относительной гиперэстрогении. При этом отмечено, что выраженные про-лиферативные процессы в эндометрии сопровождаются наибольшей степенью поражений в гепатобилиарной системе. Показано, что частота нарушений углеводного обмена достигает максимума при аденоматозе эндометрия (Савельева Г.М., Бреусенко В.Г., Палинкаши Д.Г. и др., 1980).

Использование только эстрогенов в менопаузе существенно повышает риск возникновения гиперплазии эндометрия и рака эндометрия (Whitehead M.L, Fraser D., 1987; Harlap S., 1992; Woodruff J.D., Pickar J.H., 1994; Pickar J.H., Archer D.F., 1997; Boss S.M., Huster W.J., Neild J.A. et al., 1997; Gambac-ciani M., Monteleone P., Sacco A., Genazzani A.R., 2003; Doren M., 2004). При комбинированном приеме эстрогенов и прогестинов опасность заболевания возрастает в том случае, если прогестины принимаются менее 10-14 дней в течение месяца (Paterson М.Е., Wade-Evans Т., Sturdee D.W. et al., 1980; Gam-brell R.D., 1987; Sturdee D.W., Ulrich L.G., Barlow D.H. et al., 2000; Gull В., Karlsson В., Milsom I., Granberg S., 2001; Portman D.J., Symons J.P., Wilborn W., Kempfert N.J., 2003). Так называемые «слабые эстрогены», к числу которых относится эстриол, повышают риск развития рака тела матки при> изолированном приеме практически в той же степени, что и «чистый» эстрадиол (Берштейн Л.М., 2005).

При применении тамоксифена у больных с раком молочной железы происходит гиперплазия стромального компонента базального слоя эндометрия и атрофия функционального (Ашрафян Л.А., Антонова И.Б., Чазова Н.Л. и др., 2005; Greenberger L.M., Annable Т., Collins K.I. et al., 2001; Sencus-Konefka E., Konefka Т., Jassem J., 2004). Риск развития гипер- и неопластических процессов связан с длительностью применения тамоксифена и менопау-

14 зальным возрастом и увеличивается при сочетании с ожирением, сахарным

диабетом, миомой матки (Al-Azemi М.,. Labib N.S., Motawy M.M. et al., 2004). Дисбаланс между пролиферацией клеток и апоптозом, возможная супрессия иммунного ответа чрезмерной экспрессией FasL может играть роль в развитии рака эндометрия при приеме тамоксифена (Mouritis M.J., Hollema Н., De Vries E.G. et al., 2003).

К возникновению гиперпластических процессов эндометрия у женщин в пременопаузе приводит дискоординация гипоталамо-гипофизарного уровня регуляции репродуктивной системы: в результате гипоталамической дисфункции изменяются частота и интенсивность выброса гонадолиберина, повышается секреция ФСГ и ЛГ, снижается образование прогестерона, а затем и эстрадиола, что ведет к ановуляции и развитию абсолютной и относительной гиперэстрогении. В пременопаузе постепенно повышается порог чувствительности гипоталамуса к гомеостатическому торможению периферических эстрогенов (Гуменюк Е.Г., Самородинова Л.А., Цырлина Е.В., 1999; Сингаевский СБ., Ярославский В.К., Турлак Е.В. и др., 2005). К факторам риска гипер- и неопластических изменений эндометрия в пременопаузе при патологических менструальных кровотечениях относят: вес > 90 кг, бесплодие, семейный рак ободочной и толстой кишки (Farquhar СМ., Lethaby А., Sowter М. et al., 1999; Sutter С, Dallenbach-Hellweg G., Schmidt D. et al., 2004).

Снижающие адаптационные возможности организма инфекционно-токсические воздействия в детстве и в период полового созревания нередко являются основным фоном стойких метаболических и гормональных нарушений (Уварова Е.В., 1989), также ведущих к возникновению гиперплазии эндометрия. Перенесенные воспалительные процессы в яичниках вызывают дефицит ЛГ рецепторов в яичнике и снижают чувствительность яичника к гонадотропным импульсам гипофиза, что ведет персистенции фолликула без овуляции. Физическое напряжение, сильные эмоциональные переживания, перемена климата, воздействие химических факторов, интоксикации, перенесенные аборты, голодание с недостатком витаминов и микроэлементов,

15 чрезмерная инсоляция, хирургический стресе при различных инструментальных и оперативных вмешательствах, осложнения гестационного процесса . могут вызвать не только легкие сдвиги в овуляторном процессе, но идиско-ординацию гипоталамо-гипофизарного уровня регуляции и как; следствие способствовать развитию гиперплазии эндометрия (Дедов И.И., Андреева Е.Н., 2001). У больных с гиперплазией эндометрия частота хронического эндометрита составляет .22,07%, воспалительной инфильтрации полипов -24,67% (Пестрикова Т.Ю., Безрукова Н.И., Беликов В.А., 2003).

."'. Пролактин в организме человека обладает как центральным, так и пе- , риферическим влиянием. В эксперименте на обезьянах показано^ что экс-*. прессия рецептора пролактина. в эпителий эндометрия, содержание пролак- . тина,в строме эндометрия и экспрессия генов рецепторов пролактина мини- мальна в пролиферативную фазу и повышается в течение секреторной фазы. Таким образом, пролактин может направлять генную транскрипцию в клетках эндометрия паракринным способом (Jabbour H;N., Gntchley Н., Boddy;:: S.C., 1998; Dalrymple A., Jabbour H.N., 2000). О роли пролактина в развитии:: гиперплазии эндометрия нет единодушного мнения. Гиперпролактинемия,. расстройства допаминзависимых функций (например «диэнцефальный син-: дром») рассматриваются как факторы, нарушающие деятельность гипотала-^ мо-гипофизарного уровня регуляции овариально-менструального цикла. Существует мнение, что пролактин является фактором, стимулирующим клег^:. точную пролиферацию, и рассматривается как коканцероген опухолей орга-.-^: нов женской репродуктивной системы. Гиперпролактинемия, связанная;: с/ приемом:нейролептиков, может способствоватьразвитию рака эндометрия:у':;' преклимактерических женщин (Yamazawa. К., Matsui Н., Seki К., Sekiya S., 2003). В то же время гиперпролактинемия не отмечена у большинства.паци-л енток с раком матки (Falsetti L., Omodei U., Dordoni D. et al., 1983; Tollino A., Di Serio C, Caracciolo G.B. et al., 1991; Emons G., Fleckenstein G., HinneyB. et al., 2000). Эксперименты ряда исследователей показывает, что пролактин и гиперпролактинемия, вызванная приемом метоклопрамида, уменьшают эст-

рогензависимую пролиферацию и рост клеток в матке и рост клеточных линий рака эндометрия (Imai A., Furai Т., Ohno Т. et al., 1993). В других исследованиях не найдено участия пролактина в развитии эстрогензависимых процессов в матке (Kiss R., de Laimoit Y., L'Hermite Baleriaux M., 1987).

Повышенное выделение глюкокортикоидных гормонов является определяющим во всей клинике диэнцефального синдрома. Глюкокортикоиды как вещества, обладающие иммунодепрессивными свойствами, особенно в сочетании с эстрогенами, могут оказывать неблагоприятное'воздействие на антибластоматозные иммунологические механизмы защиты. Пониженное образование СТГ, отмечаемое у больных предраком эндометрия, способствует еще большему снижению иммунной защиты вследствие снижения-активности Т-лимфоцитов (Савельева Г.М., Серов В.Н., 1980).

Доказано, что инсулин в зависимости от дозы может стимулировать с участием эстрадиола или без него секрецию IGF І в клетках эндометрия поздней пролиферативной фазы. Гиперинсулинемия может быть предрасполагающим фактором внутриматочной неоплазии, увеличивая внутриматоч-ную продукцию эстрогена, в связи со стимуляцией инсулином активности ароматаз в железах и строме эндометрия (Randolph J.F., Kipersztok S., Ayers J.W. et al., 1987; Berstein L.M., Tchernobrovkina A.E., Gamajunova V.B. et al., 2003).

В литературе появляется все больше сообщений о том, что нарушение концентрации половых гормонов не является обязательным условием для возникновения гиперпластических процессов эндометрия (Хохлова И.Д., Кудрина Е.А., 1996; Стрижова Н.В., Сергеев П.В., Лысенко О.Н. и др:, 1998; Сухих Г.Т., Чернуха Г.Е., Сметник В.П. и др., 2005). В серии ранних наблюдений у 51% больных с неизмененными гормональными соотношениями были выявлены полипы, что позволило предположить их некоторую автономность, и отсутствие связи их развития от уровня гормональных влияний (Бохман Я.В., Прянишников В.А., Чепик О.Ф., 1979; Вихляева Е.М., Щедрина Р.Н., Алексеева М.Л. и др., 1988).

17 Для реализации своих эффектов эстрогеновые гормоны используют

множество внеклеточных и внутриклеточных посредников. Высказано предположение, нарушение в работе этих посредников обуславливают конечный итог действия эстрогенов на матку: либо направляют это действие в физиологическое русло, либо приводят к развитию злокачественных эффектов. В качестве таких посредников выступают различные гормоны, факторы роста, липидные медиаторы, цитокины, биогенные амины и др. Кроме того, множество химических веществ подражают роли гормонов, чтобы связаться с их рецепторами, изменить сигналпроводящие пути, синтез ингибиторов-стероидных гормонов, или напрямую изменяют метаболизм стероидных гормонов (Шарапова О.В., Осипова А.А., Самойлова А.В. и др., 2006).

Согласно современным представлениям различают 2 типа гормонального эстрогениндуцированного канцерогенеза: «промоторный» и «геноток-сический». Концепция об участии эстрогенов в промоции роста опухолей, формировавшаяся на протяжении нескольких десятилетий считается традиционной. Концепция «генотоксического» эстрогениндуцированного канцерогенеза исходит из способности эстрогенов и/или их метаболитов повреждать ДНК, что может привести к изменениям на уровне клеточного генома. Большинство случаев внутриматочной гиперплазии с атипией и высокой процент гиперплазии эндометрия без атипии происходят из единственной клетки-предшественника, возможно в результате генетических альтераций (Бер-штейн Л.М., 2005; Киселев В.И., Муйжнек Е.Л., 2006).

Один из метаболитов эндогенного эстроген 16а-гидроксиэстрон относится к категории «агрессивных» гормонов, вызывающих длительный.канцерогенный эффект. Поэтому метаболический профиль эстрогенов может быть критическим для внутриматочного онкогенеза и путь 16а-гидроксилирования эстрогенов ассоциируется с увеличенным канцерогенным риском действия эстрогенов на эндометрий. Этот эффект обусловлен невозможностью прочно связанного с 16а-гидроксиэстрона ядерного эстрогенового рецептора нормально рециклировать в цитоплазме. Катехоловые метаболиты, входящие в

I ' ¹⁸

І состав конъюгированных эстрогенов применяемых при ЗГТ, обладают ДНК-

. повреждающим действием (Chen Y., Peng Z., 2000) и способны, наряду с
\ . классическими эстрогенами, стимулировать образование активных форм ки-

;. слорода (Felty Q., Xiong W.C., Sun D. etal., 2005).

ї Предполагается, что извращенная чувствительность эндометрия к эст-

х рогенам (слишком высокая к небольшому количеству эстрогенов или изме- >.

ненная в количественном отношении) и нарушение последующих этапов ре- :
. цепции может стать причиной гиперплазии, предрака и рака эндометрия (Ро
зен В.Б., Смирнов А.Н., 1981; Бассалык Л.С., 1987; Малеева А,, Милков В.,
1991; Young Р.С., Cleary R.E., 1981); Эстрогены в небольших дозах индуци-
'"..руют синтез рецепторов прогестерона и своих собственных (Lysenko 0-N.,
Ashkhab M.Kh., Stnzhova N.V., Babichenko I.I., 2004; Vienonen A., Miettinen
S., Blauer M. et al., 2004). Прогестерон подавляет содержание в матке РЭ и РП /
1 . (Макаров О.В., Сергеев П.В:, Карева Е.Н. и др., 2003; Galabova-Kovas G.,

^:і.''. '. Walter;L, AurichС, Aurich J.E., 2004). Прогестерон предотвращает эстроге- '...-..

5 ниндуцируемое клеточное деление (Савельева Г.М., Бассалык Л.С.,Бреусен-: :

ко B.F. и др;, 1988; Gambrell R.D., Bagnell С.А., Greenblatt R.Bi, 1983; Leonetti ^: .';.;= H.B., Wilson K.J., Anasti J.N., 2003).

Имеются 2 изоформы РП А и В'.^ При раке эндометрия совместное рас
положение изоформ А и В было нечастым и не выявлено никакого соотно
шения между распределением изоформ в ядре в отличие от нормального эн-_:
дометрия.: Наблюдаемое нарушение распределения изоформ РП при-раке,
! ':- может нарушить функцию РП (Smid-Koopman Е., BlokL.J., KuhneL.C. et al.,-

і 2003). Установлено, что антипролиферативное действие прогестерона на pa-

i .. ': - ковые клетки эндометрия{выявляется только-при наличии изоформы РП В
jh '... (Arnett-Mansfield R.L., De Fazio A., Mote Р.А., Clarke C.L., 2004). Наблюдения
1 сосуществования очагов атипической гиперплазии эндометрия с эндометри-

] ем, подвергшимся секреторным преобразованиям, свидетельствует о разной

| чувствительности патологически измененного и нормального эндометрия к ^:

і прогестерону, связанной с особенностями синтеза специфических рецепто-

19 ров (Савицкий Г.А., 1991; Tressera F., Lopez-Yarto M., Grases PJ. et al., 2003).

Установлено, что постоянная экспрессия РП в строме препятствует вступлению клеток стромы в апоптоз в течение поздней секреторной фазы.

У РЭ также обнаружено 2 изоформы а и р, в свою очередь имеются изоформы Р-РЭ. В эндометрии преобладают РЭ-а (Подзолкова Н.М., Колода Ю.А., 2005; Киселев В.И., Муйжнек Е.Л., 2006; Skrzypczak М., Bieche I., Szymczak S. et al., 2004). Из ряда исследований следует, что изменение в соотношении двух подтипов РЭ может быть вовлечено в течение внутриматоч-ного онкогенеза. В аденокарциноме показаны значительно низкие уровни РНК мессенджера (мРНК) РЭ-р, чем в пролиферативной и секреторной оболочке. Также установлено, что белки коррегуляторы РЭ могут играть роль в развитии рака эндометрия (Kershah S.M., Desouki М.М., Koterba K.L., Rowan B.G., 2004). Показано пошаговое уменьшение мРНК РЭ-а. от нормального эндометрия к раку эндометрия, в отличие от мРНК РЭ-Р, который не изменялся. Экспрессия мРНК РП значительно коррелировадла с РЭ-а, но не с мРНК РЭ-р. Экспрессия РЭ-а может играть важную роль в регулировании уровня РП в нормальном' и злокачественном эндометрии (Saegusa М., Ока-yasu L, 2000).

При хроническом эндометрите наблюдается снижение чувствительности рецепторов эндометрия к действию половых гормонов и неполноценность циклических превращений, даже при удовлетворительном синтезе гормонов (Попова Т.В., 1990). Наличие в анамнезе беременностей, повторные прерывания'беременности, преждевременная отслойка плаценты, внутрима-точные вмешательства, диатермокоагуляция шейки матки заслуживают внимания как возможные причины повреждения рецепторного- аппарата. Возможно, хроническое воспаление в эндометрии характеризуется снижением синтеза в клетках рецепторных белков (Котиков А.Р., Али-Риза А.Э., Смирнов А.Н. и др., 2006). Использование ВМС, особенно длительное применение (более 5 лет), является фактором риска развития воспалительных изменений в эндометрии, при этом гиперплазия эндометрия выявлена у 13,8% женщин с

20 маточными кровотечениями на фоне ВМС (Ozalp S., Kabukcuoglu S., Tanir

H.M., 2003). С другой стороны установлено, что использование ВМС с медью вызывает значительное уменьшение митотической активности клеток эндометрия и концентрации РЭ без изменения уровня эстрадиола и прогестерона (Guleria К., Agarwal N., Mishra К. et al., 2004).

Содержание цитозольных рецепторов при пролиферативных процессах эндометрия, по данным разных авторов колеблется в широких пределах и нередко результаты противоречивы. Число РЭ в гиперплазированном эндометрии человека выше, чем в пролиферативную и секреторную фазы нормального менструального цикла (Лысенко О.Н., Стрижова Н.В., Зуева Е.А\ и др., 2000). По данным других авторов наиболее высокий уровень РЭ и РП определяется в ткани эндометрия у больных с атипической гиперплазией, наиболее низкий - при полипах эндометрия (Nyholm Н.С., Nielsen A.L., Lyndrup J. et al., 1992). Обнаружено, что концентрация РЭ в аденокарциномах ниже^ чем в гиперпластическом эндометрии, но выше, чем в нормальном эндометрии. Уровень РП в гиперпластическом эндометрии выше, чем в нормальном эндометрии (Бассалык Л.С., 1987). В другом исследовании выявлено снижение экспрессии РП от нормального эпителия к гиперплазированному. При полипах эндометрия уровень РП соответствует поздней пролиферативной фазе цикла (Rodriquez J., Sen К.К., Seski J.C. et al., 1979).

В пременопаузальном возрасте отмечается повышение уровня РЭ и снижение уровня РП при всех формах ГЭ по сравнению с таковыми в группе пациенток репродуктивного периода. У пациенток с патологией эндометрия в постменопаузе обнаруживается высокие концентрации РП в ткани большинства полипов-и приблизительно в половине прицельно удаленных при гистероскопии участков эндометрия с железистой гиперплазией (Сергеев П.В., Ткачева Н.Ю., Карева Е.Н., Высоцкий М.М., 1994). Наибольшая концентрация РЭ в постменопаузе наблюдаются у больных с полипами эндометрия, при этом высокому уровню РЭ соответствует повышенный уровень РП.

21 У каждой 2-й больной с предраком эндометрия в постменопаузе в ткани обнаружены РП (Савельева Г.М., Бассалык Л.С., Бреусенко В.Г. и др., 1988).

Снижение стромальных РЭ и увеличение РП в железах эндометрия были найдены у всех леченых тамоксифеном женщин по поводу рака молочной железы. Эти изменения во внутриматочных стероидных рецепторах поддерживают эстрогеновый эффект в эндометрии (Chen Y., Peng Z., 2000).

Считается, что содержание РП и РЭ в ткани эндометрия во многом определяет тяжесть гиперпластического процесса и возможность эффективного терапевтического воздействия на него (Новикова Е.Г., Чулкова О.В., Пронин СМ., 2005; Haskell S.G., 2003). Однако в работе 0.В. Макарова, П.В. Сергеева, Е.Н. Каревой и др. (2003) показано, что больше чем в половине случаев при низком уровне рецепторов стероидных гормонов в ткани эндометрия и даже при их отсутствии наблюдается полное клиническое и морфологическое выздоровление.

1.2: Мелатонин и его связь с нарушениями репродуктивной функции.

Появившиеся данные о ведущей, координирующей роли эпифиза и его основного гормона мелатонина в поддержании гормонального гомеостаза, позволяют по новому рассмотреть с биологической и эндокринологической роль мелатонина в патологии женского организма. Мелатонин участвует в регуляции многих важных физиологических процессов, таких, например, как созревание и развитие половых органов; стимулирует поглощение глюкозы тканями, увеличивает крнцентрацию АТФ и креатинфосфата и стимулирует депонирование гликогена в тканях; метаболизм свободных радикалов; иммунный ответ; пролиферация и дифференцировка клеток, противоопухолевое действие (Керкешко Г.О., Степанов М.Г., Кореневский А.В. и др., 2001; Schernhammer E.S., Schulmeister К., 2004; Carrillo-Vico A., Calvo J.R., Abreu P. et al., 2004; Vijayalaxmi, Reiter R.J., Tan D.X. et al., 2004).

22 Можно выделить центральное и периферическое звенья мелатонин-

продуцирующих клеток. Центральное звено включает мелатонин-продуцирующие клетки пинеальной железы и зрительной системы (Кветной И.М., Ингель И.Э., 2000; Cardinali D.P., Garcia А.Р., Сапо P., Esquifino A.I., 2004). К периферическому звену следует отнести все остальные апудоциты в других органах. Клетки, продуцирующие мелатонин, обнаружены в желудочно-кишечном тракте, печени, почках, надпочечниках, поджелудочной железе, щитовидной железе, яичниках, эндометрии и других органах (Аруша-нян Э.Б., 1992; Герман СВ., 1993; Хавинсон А.Х., Кветной И.М., 2000; Sjob-lom М., Safsten В., Flemstrom G., 2003). Такое широкое распространение ме-латонина отражает его ключевую роль как межклеточного нейроэндокринно-го регулятора и координатора многих сложных и взаимосвязанных биологических процессов. Экстрапинеальный мелатонин может действовать как типичный гормон, достигая далеко расположенных клеток-мишеней с помощью кровотока (Кветной И.М., Райхлин Н.Т., Южаков В.В., Ингель И.Э:, 1999; Kvetnoy L, 2002). Таким образом, мелатонин обладает не только центральным, но и периферическим действием.

В регуляции гомеостаза эндометрия принимают участие не только эстрогены, но и биогенные амины и пептидные гормоны, вырабатываемые клетками АПУД-системы. Нормальная слизистая оболочка полости матки содержит апудоциты в небольшом количестве (5,4±0,43). В атрофичном эндометрии апудоциты не найдены. В гиперплазированном эндометрии эндокринные клетки выявлены у 13,8% обследованных, при этом происходит увеличение числа апудоцитов по сравнению с нормой до 24,6±2,34. У больных с полипами апудоциты не удалось идентифицировать ни в одном из наблюдений. Апудоциты эндометрия продуцируют мелатонин, серотонин, хорионический гонадотропин - вещества, способные влиять на процессы клеточного деления, замедляя пролиферацию клеток и опухолевый рост. Вместе с тем обнаружение высокого содержания апудоцитов при железистой и атипической

23 гиперплазии эндометрия указывает на высокий риск малигнизации (Бохман

Я.В., 1989; Родкина Р.А., Кветной И.М., Столярова Е.С., 1991).

Содержание мелатонина в плазме крови у человека ночью варьирует от 60 до 110 нг/мл, днем - ниже 20 нг/мл. Установлена тесная корреляция-между уровнем мелатонина в плазме крови и уровнем 6-сульфатоксимелатонина (главного метаболита мелатонина) в плазме и моче (Кветной И.М., Левин И.М., 1986). Соответственно, его суточная экскреция отражает продукцию мелатонина (Arendt J., Bojrowski C.I., Franeu С. et al., 1985; Aldhaus M.E., Ar-endt J., 1988). Зарегистрирована стабильность индивидуальной ритмической секреции мелатонина у здоровых людей с интериндивидуальными колебаниями ее. При патологии возможно нарушение циркадного (суточного) биоритма экскреции мелатонина с мочой наряду с количественными'изменениями (Слепушкин В.Д., Пашинский В.Г., 1982; Гриневич Ю.А., Лабунец И.Ф., 1985).

Многообразие присущих мелатонину биологических регуляторных эффектов и его антиоксидантные свойства вовлекают мелатонин в формирование адаптационных реакций и патогенез различных заболеваний, особенно ассоциированных с репродуктивными функциями и реакциями на стресс, а также с иммунной системой, с канцерогенезом, возрастной инволюцией органов и тканей, во многом обусловленной изменениями его метаболизма при старении организма (Анисимов В.Н., 1998; Анисимов В.Н., Соловьев М.В., 1999). В ходе исследований у пожилых женщин найдены обратные соотношения между секрецией мелатонина и возрастом. Однако в этом же исследовании показано увеличение секреции мелатонина, указывающее на наличие предполагаемых компенсационных механизмов в течение здорового старения' (KinN.M., NairN.P., Schwartz G. et al., 2004).

Мелатонин оказывает существенное воздействие на состояние различных эндокринных желез и участвующих в контроле за ними образований головного мозга. Выраженность, а порой и знак возникающих сдвигов, зависят от целого ряда факторов, что определяет переменную, модуляторную приро-

24 ду такого действия и нередко разноречивость данных литературы. С другой

стороны, на состояние железы и синтез мелатонина оказывается множество гуморальных и гормональных влияний (Хелимский A.M., 1969; Чазов Е.И., Исаченков В.А., 1974; Ром-Богуславская Е.С., 1981). Эти сведения подчеркивают способность мелатонина обеспечивать настроечную регуляцию центральных дофамин- и норадренергических механизмов, вовлекающихся в управление эндокринными органами. Предполагается, что зависимые от времени анти- и прогонадный эффект мелатонина непосредственно обусловлены мобилизацией центрального серотонина. Анатомический перерыв серотони-нергических проекций четко отражается на способности мелатонина модулировать процессы репродукции. Использование гормона на фоне ингибитора захвата серотонина флюоксетина усиливает антигонадный эффект, хотя сам флуоксетин подобным свойством не обладает (Арушанян Э.Б., Арушанян Л.Г., 1991).

У людей обнаружены два типа рецепторов к мелатонину М-1а М-lb (Gerdin M.J., Mseeh F., Dubocovich M.L., 2003). Во многих работах показано присутствие рецепторов к мелатонину на нормальных и опухолевых клетках органов женской репродуктивной системы (Krause D.N., Dubocovich MX., 1991; Pang S.F., Li L., Ауте E.A. et al., 1998). Наибольшее число .рецепторов обнаружено в медиальной оптической зоне, супрахиазматическом ядре гипоталамуса - пейсмекере циркадных ритмов, медиобазальном гипоталамусе и туберальной части гипофиза, тесно связанной со срединным возвышением, выделяющим нейропептиды в портальную кровеносную систему гипофиза (Антонов А.С., Бакалкин Г.Я., Кривошеев О.Г., Исаченков В.А., 1977; Cardi-nali D.P., 1984; Zisapel N., 1988) Эти данные подтверждает наличие двух путей контроля за деятельностью желез внутренней секреции: напрямую через рецепторы мелатонина и опосредованно за счет вмешательства в деятельность центральных механизмов регуляции всей эндокринной системы. Примером первичного вмешательства мелатонина в секреторные процессы пе-

25 риферических желез служит отношения эпифиза с яичниками, когда эпифиз

модифицирует выработку эстрогенов (Арушанян Э.Б., Ованесов К.Б., 1988).

Молекулярные механизмы действия эпифизарного мелатонина остаются до сих пор не изученными, но предполагается, что через гипофизарные рецепторы - на секрецию в кровь гормонов гипофиза и посредством них - на репродуктивную систему (Dardente Н., Klosen P., Pevet P., Masson-Pevet М., 2003). Не исключено, что у людей эффекты мелатонина могут осуществляться посредством и других механизмов. В эксперименте показано, что мелатонин, синтезированный в эпифизе и/или сетчатке, играет нейромодуляторную роль в мозге через рецепторы мелатонина (Bayarri M.J., Garcia-Allegue R., Munoz-Cueto J.A. et al., 2004). У млекопитающих, эпифизарный мелатонин активизирует мелатониновые рецепторы 1 и 2 типа (Gerdin M.J., Masana M.I., Dubocovich M.L., 2004). Он стимулирует мембраносвязывающий G белок рецепторов мелатонина 1 и 2 типа, но может также связываться с семейством ядерных рецепторов, включая RORalpha и RZRbeta, представляя другой потенциальный молекулярный механизм действия мелатонина. Мелатонин может добиться своего прямого нейроэндокринного контроля генной экспрессии ГнРГ через закрепление фактора транскрипции в определенных областях' гена-усилителя ГнРг (Gillespie J.M., Roy D., Cui H., Belsham D.D., 2004).

Циркулирующий мелатонин влияет на собственный уровень по принципу отрицательной обратной связи. Значительная плотность рецепторов, как на мелатонин, так и нейромедиаторов обнаружена в клетках самого эпифиза. Они видимо опосредуют обратный контроль за деятельностью железы (Арушанян Э.Б., 1995). В эпифизе идентифицированы различные гормональные рецепторы (Cardinali D.P., 1981), что указывает на наличие взаимовлияний между ним и другими эндокринными органами.

Биохимические эффекты экзогенного мелатонина определяются запуском секреции эндогенного гормона, либо других эпифизарных факторов через мелатониновые рецепторы, которые в достаточном количестве присутствуют на мембране пинеалоцитов (Попов А.В., Зарубин В.В., Арушанян Э.Б.,

26 Лунева Т.М., 1990). Эффект мелатонина в экспериментах зависит от дозы.

Только малые (микрограммы), но не более высокие дозы гормона ингибиру-ют деятельность гонад. Это подтверждается исследованием, в котором обнаружено, что in vivo эндогенный мелатонин значительно не повреждает функциональную устойчивость мелатонинового рецептора 1 типа, однако, экзогенный мелатонин, взятый в терапевтических дозах выше физиологических уровней может десенсибилизировать рецептор, повреждая, таким образом, физиологические реакции, установленные после активации мелатонинового рецептора 1 типа (Gerdin M.J., Masana M.I., Dubocovich M.L., 2004).

Установлена неодинаковая чувствительность рецепторов на протяжении суток с максимумом в ночные часы. Также показана четкая корреляция между колебаниями числа мест связывания мелатонина в гипоталамусе животных и величиной ответа на мелатонин. Предполагается существование не только ритма выделения мелатонина пинеальной железой, но и ритма чувствительности периферических рецепторов к воздействию мелатонина (Ром-Бугославская Е.С., Бондаренко Л.А., 1984).

Возможно, наряду с мелатониновым механизмом существуют и другие факторы эпифизарной регуляции гонадотропной функции. Исследование -стероидных гормонов у интактных животных показало, что суточные колебания эстрогенов, гестагенов в крови не всегда отражают суточную динамику секреции мелатонина. Удаление эпифиза у крыс сопровождается повышением уровня эстрогенов и снижением прогестерона в крови. Одновременно нарушается суточный ритм уровня гормонов (Голиков П.П., Бобкова А.С., 1976).

Данные об изменении уровня мелатонина в ходе менструального цикла носят неоднозначный характер. RJ. Reiter (1980) не выявил различий в.секреции мелатонина на разных стадиях менструального цикла. Снижение экскреции мелатонина в овуляторную фазу, по мнению СВ. Герман (1993) способствует уменьшению ингибирующего влияния на гонады и, очевидно, связано с наступлением овуляции и с последующим расцветом желтого тела на

27 фоне еще не резко увеличивающейся инкреторной функции эпифиза. Отмеченные изменения связывают с влиянием мелатонина на продукцию гонадотропинов, вазопрессина и окситоцина (Ром-Бугославская Е.С., 1981; Tripodi L., Tripodi A., Mammi С. et al., 2004). При изучении менструального цикла прослеживалась некоторая антагоничность между уровнями содержания в моче мелатонина и тропных гормонов гипофиза - лютеинизирующего и фол-ликулостимулирующего, в меньшей степени - половых гормонов эстрогенов и прегнандиола (Слепушкин В.Г., Пашинский В.Г., 1982).

Многочисленными работами установлено, что мелатонин может оказывать угнетающее действие на гонадотропную функцию гипоталамо-гипофизарных структур и на секрецию половых желез (Арушанян Э.Б., 1992; Герман СВ., 1993; Кветной И.М., Райхлин Н.Т., Южаков В.В., Ингель И.Э., 1999; Кветная Т.В., Князькин И.В., 2003). Мелатонин замедляет реакцию высвобождения пролактина (Чазов Е.И., Веселова СП., Кривошеев О.Г., Иса-ченков В.А., 1976), уменьшает содержание ЛГ и ФСГ в гипофизе и плазменной концентрации гонадотропинов (Ром-Богуславская Е.С, 1981), угнетает синтез и метаболизм эстрогенов в яичниковой ткани (Mac Phee Н.А., Phee Н.А., Cole F.E., Rise B.F., 1975). Сопоставив соотношение уровня мелатонина и ФСГ в различное время суток, Веттерберг пришел к выводу о регуляции по принципу обратной связи. Оказалось, что наименьшее содержание ФСГ в. 4 часа сопровождается пиком синтеза мелатонина. А наибольшее содержание этого гормона в 16 часов - низким уровнем мелатонина (Фаттахова Ф.А., 1987;WetterbergL., 1978).

Относительно механизма действия мелатонина на гонады нет четкого мнения. Поскольку при введении в организм Н-мелатонина наибольшая концентрация его отмечается в яичниках и гипоталамусе, можно полагать, что действие Н-мелатонина на гонады может быть как прямым, так и опосредованным гипоталамусом- путем снижения секреции гонадотропин-рилизинг гормона (Веселова СП., 1975; Арушанян Э.Б., 1992). Под влиянием мелатонина тормозится образование фолликул в яичнике самок крыс (Чазов Е.И.,

28 Исаченков В.А., Кривошеев О.Г. и др., 1972). Есть доказательства, что половые стероиды способны модулировать синтез мелатонина. Эстрадиол, добавленный в среду, которая содержит эпифизарную ткань в концентрации, близкой к физиологической, усиливает О-метилирование N-ацетилсеротонина в мелатонин. Такое действие блокируется антагонистом эстрогенов кломифе-ном (Cardinali D.P., 1981). Показано, что экзогенное ведение мелатонина животным эффективно ингибирует эндогенную овариальную активность (Graham L.H., Swanson W.F., Wildt D.E., Brown J.L., 2004).

Внутрижелудочковое введение мелатонина в эксперименте приводит к
накоплению нейросекрета в ядрах гипоталамуса, тем самым, блокируя вы
брос в заднюю долю гипофиза (Веропотвелян П.Н., Зубков Г.В., Сергиенко
Н.Г., Крючкова Л.П., 1980), что снижает уровни ЛГ и ФСГ и повышает со
держание пролактина в крови. Одним из мест приложения мелатонина в моз
ге является срединное возвышение гипоталамуса, где продуцируются либе-
рины и статины, регулирующие активность передней доли гипофиза.'Инфу-
зия мелатонина в портальные сосуды гипофиза не сопровождалась измене
ниями секреции гонадотропного гормона (Старкова Н.Т., 1996; Семичева
Т.В., Гарибашвили А.Ю., 2000). _ ,

В эксперименте была доказана роль мелатонина в гипоталамическом контроле выпуска рилизинг гормона пролактина (Karanth S., Yu W.H., Mas-tronardi C.A., McCann S.M., 2004). В пользу того, что влияние мелатонина опосредовано через гипоталамо-гипофизарный комплекс, свидетельствует ряд данных. Известно, что гипоталамические нейроны активно аккумулируют экзогенный мелатонин после его введения в кровь или полость третьего желудочка, а имплантация мелатонина непосредственно в гипоталамус снижает секрецию гонадотропинов. Кроме того, в. некоторых ситуациях эпифиз способен активно участвовать в обеспечении эффектов вводимого извне мелатонина. На это указывают биохимические и морфологические признаки стимуляции деятельности железы у крыс после введения мелатонина (Fran-shini F., Collu R., Marin L., 1976).

29 У людей в разные возрастные периоды выявлена взаимосвязь между

активностью эпифиза и гипоталамо-гипофизарной-гонадной оси. Кривая ночного содержания мелатонина в сыворотке крови в разные периоды жизни людей имеет обратный вид по отношению к кривой лютеинизирующего гормона. Установлено, что введение мелатонина внутрь в течение 25-30 дней больным с гиперпигментацией кожи сопровождалось уменьшением концентрации лютеинизирующего гормона в сыворотке крови, в ,то время как уровень фолликулостимулирующего гормона не изменялся (Слепушкин В.Д., Виноградов В.А., Титов М.И., 1988). При недостаточности нейросекреции мелатонина эпифизом происходит повышение продукции ФСГ, персистенция фолликула или поликистоз яичников, что в конечном итоге приводит к гипе-рэстрогении (Грищенко В.И., Зубков Г.В., 1974).

Мелатонин действует опосредованно, регулируя уровни других гормонов, поддерживая их в нормальных пределах в ответ на воздействие окружающей среды (Андреева Н.И., Аснина В.В., Либерман С.С., 1999). Синхронизирующий эффект мелатонина скорее всего опосредован его воздействием на супрахиазматическое ядро и через него - на нейромедиаторные механизмы, участвующие в передаче циркадианного сигнала, вызывающего \преову-ляторный пик секреции ГнРГ. Отмечено, что мелатонин оказывает значительный эффект на активность моноаминергических систем гипоталамуса, причем как in vivo, так и in vitro (Miguez J.M., Martin F.J., 1996). Результаты исследования указывают на то, что шишковидная железа через гормон мелатонин может модулировать гонадотропную секрецию путем действия на до-паминовый механизм, независимо от супрахиазмальных областей. У овец короткое назначение мелатонина подавляет частоту пульсации ЛГ после устранения подавляющего действия допамина (Misztal Т., Romanowicz К., Ваг-cikowski В., 2004). В другом исследовании показано, что мелатонин оказывает подавляющий эффект на центральную секрецию допамина (Michaud М., Dumont М., Selmaoui В. et al., 2004).

По-видимому, модуляторные эффекты мелатонина зависят от его взаимоотношений с центральными нейромедиаторными системами. Содержащийся в гипоталамусе мелатонин вовлечен в активное управление деятельностью его ядер. Появились сведения о том, что введение крысам мелатонина в течение 2 месяцев приводит к увеличению концентрации в крови гипофи-зарных гормонов в определенные стадии астрального цикла, а также стимулирует секрецию гипофизом ЛГ и ФСГ в ответ на введение гонадолиберина. Показано также повышение синтеза гонадолиберина у старых крыс в ответ на введение эпифизарного гормона (Керкешко Г.О., Степанов М.Г., Коренев-ский А.В. и др., 2001). В другом эксперименте введение мелатонина стареющим крысам значительно не изменили уровень тестостерона или эстрадиола (Rasmussen D.D., Marck В.Т., Boldt В.М. et al., 2003). Это может быть связано с тем, что с возрастом иногда происходит не просто снижение чувствительности к мелатонину, а в ряде ситуаций вероятна ее инверсия (Арушанян Э.Б., Арушанян Л.Г., 1991).

В эксперименте при хроническом введении мелатонина было обнаружено повышение содержания дофамина и норадреналина в зонах гипоталамуса, ответственных за синтез и секрецию гонадолиберина и соответственно регуляцию репродуктивной функции (Керкешко Г.О., 2001). В опытах in vitro гормон подавляет высвобождение дофамина в срезах гипоталамуса, но выраженность сдвига варьирует (Арушанян Э.Б., 1992).

Однако в литературе есть данные об отсутствии эффекта от введения мелатонина у некоторых групп животных после пинеалэктомии, проявлении антигонадотропных свойств гормона при экзогенном введении только в нефизиологически высоких дозах (Ром-Богуславская Е.С., 1981). Поэтому представление о мелатонине как об универсальном антигонадотропном агенте является упрощенным. Скорее, он может расцениваться как гормональный мессенджер, модулирующий активность репродуктивной и других систем организма в зависимости от фотопериодического окружения (Кветная Т.В., Князькин И.В., 2003). Необходимо учитывать особую значимость исходного

31 функционального состояния той или иной системы для конечного ответа на

мелатонин. В частности, было установлено, что эпифиз, наряду с прямым ин-гибирующим влиянием на гипоталамус и, соответственно, на функцию гипофиза, оказывает своебразное регулирующее влияние на нейроэндокринную систему, которое выражается в повышении чувствительности ряда функциональных образований гипоталамуса к действию периферических гормонов (Анисимов В.Н., Хавинсон В.Х., Морозов В.Г., 1980).

Секреция пролактина регулируется фотопериодом через изменения в 24-часовом профиле мелатонина. Эти процессы происходят в пределах гипофиза, которым управляет туберальная часть гипофиза. Именно туберальная область гипофиза, но не лактофоры, имеют высокую концентрацию рецептора мелатонина МТ1 (Lincoln G.A., Andersson Н., Hazlerigg D., 2003). Фотопериодическое регулирование секреции пролактина, как полагают, происходит через опосредованные мелатонином изменения в секреции предполагаемого вещества, усиливающего секрецию пролактина - тубералина, синтезируемого в туберальной части гипофиза, но пока не идентифицированного. Существует гипотеза о том, что в лактофорах гипофиза имеется гетерогенность реакции на изменяющийся фотопериод и секрецию тубералина (Johnston J.D.,. 2004).

Значительный интерес представляют исследования влияния мелатонина на уровень пролактина, так как хорошо известно, что пролактин вовлечен в регуляцию продукции эстрогенов (Гунин А.Г., 1991). Однако данные литературы по этому вопросу неоднородны. Одни авторы обнаружили стимулирующий эффект мелатонина на секрецию пролактина, в то время как другие угнетающий, не оговаривая при этом, как правило, времени проведения эксперимента (Зряков О.Н., 1979; Слепушкин В.Д., Виноградов В.А., Титов М.И., 1988; Бондаренко Л.А., Песоцкая И.М., 1987). Э.Б. Арушанян, Л.Г. Арушанян (1991) выявили, что продолжительное (в течение нескольких недель) введение мелатонина людям снижает уровень пролактина в плазме крови. L. Gao, R.K. Xu, C.S. Pang L. et al., (2001) в эксперименте показал до-

32 зазависимое антиокислительное ингибирующее действие мелатонина на рост

пролактиномы, вызванной 17-{3-эстрадиолом. Подавляющий эффект мелатонина на секрецию пролактина происходит путем ингибирования экспрессии гена пролактина и синтеза ДНК. Мелатонин может регулировать ночную секрецию пролактина независимо от сна. Кроме того, умеренная гиперпро-лактинемия может быть необычайно чувствительна к введению мелатонина (Okatani Y., MoriokaN., Wakatsuki А., 2000).

Мелатонин обладает уникальными антиоксидантными свойствами и является мощным «поглотителем» свободных радикалов в различных органах, в частности, он взаимодействует с самым токсичным и разрушительным из них - гидроксилом (ОН) (Chen G., Huo Y., Tan D.X. et al., 2003; Siu A.W., Ortiz G.G., Benitez-King G. et al., 2004; Hayter C.L., Bishop G.M., Robinson S.R., 2004; Sener G., Kapucu C, Paskaloglu K. et al., 2004; Topal Т., Oter S., Korkmaz A. et al., 2004). Он эффективно ингибирует активность NO синтета-зы. В экспериментах на животных мелатонин предохраняет макромолекулы (белки, жиры, ядерную и митохондриальную ДНК) от оксидативного повреждения во всех субклеточных структурах, которое может привести к смерти клетки в виде некроза или апоптоза (Слепушкин В.Д., Михайлова Н.Н., Егоров И.В., Киселева А.В., 1999; Requintina P.J., Oxenkrug G.F., 2003; Kundu-zova O.R., Escourrou G., Seguelas M.H. et al., 2003). Мелатонин стимулирует антиокислительные ферменты и вызывает синтез АТФ (Vijayalaxmi, Reiter R.J., Tan D.X. et al., 2004; Wang Y.P., Li X.T., Liu S J. et al., 2004).

Имеется большое количество работ, свидетельствующих о стимулирующей роли мелатонина функций иммунной системы. Фактически это говорит о наличии иммунорегуляторной оси, которая связана с продукцией интерферона. Лимфоциты крови способны продуцировать мелатонин и могут быть вовлечены в регулирование иммунной системы. Показано, что мелатонин стимулирует выработку цитокинов и интерферона, усиливает цитотокси-ческую функцию NK-киллеров, повышает активность Т-лимфоцитов Приемы, направленные на снижение уровня плазменного мелатонина, ослабляли у

33 крыс иммунный ответ с падением титра антител и числа синтезирующих их

В-лимфоцитов (Кветной И.М., Ингель И.Э:, 2000; Martins Е., Ferreira А.С, Skorupa A.L. et al., 2004). С другой стороны, введение гормона способствует восстановлению клеточного иммунитета у животных, получавших анаприлин или ингибитор синтеза серотонина. Детей с недостаточностью Т- и В-звеньев иммунитета отличала и низкая концентрация мелатонина в крови (Арушанян Э.Б., 1995). Пинеалэктомированные крысы в эксперименте показали значительно менее выраженную воспалительную реакцию, которая была восстановлена низкой дозой мелатонина, тогда как высокая доза мелатонина привела к 50-60- кратному увеличению плазменного мелатонина,- увеличивая воспалительный и иммунный ответ при эксперименитальных ревматоидных артритах у мышей (Cardinali D.P., Garcia А.Р., Сапо P., Esquifmo A.L, 2004). Мелатонин также предотвращает тимусную инволюцию у пинеалэктомиро-; ванных крыс (Oner Н., Kus I., Oner J. et al., 2004).

Установлено выраженное тормозящее влияние мелатонина на пролиферацию и клеточное деление (Герман СВ., 1993; Райхлин .Н.Т., Кветной И.М., 1976; Кветная Т.В., 2003). Противоопухолевый эффект свойствен:мела-тонину (Морозов B.F., Хавинсон В.Х., 1974; Анисимов В;Нц 2007; Schern-: hammer E.S., Schulmeister К., 2004). В настоящее время общепризнано, что экспериментальные воздействия, которые активизируют функцию эпифиза или введение мелатонина, сокращают число случаев возникновения и> развития опухолей, в то время как пинеалэктомия или создание условий, угнетающих функцию эпифиза, стимулирует рост опухолей (Sanchez-Barcelo E.J., Cos S., Fernandez R., Mediavilla M.D., 2003; Moore СВ., Siopes T.D;, 2004). Вывод этот, касающийся как животных так и человека, подтверждается результатами исследования выведения мелатонина с мочой у больных с раком. и_; данными содержания мелатонина в крови онкологических больных. СВ. Петров (1984) показал, что при развитии рака различных органов в эпифизе происходят дегенеративные изменения, аналогичные инволютивным, что свидетельствует о значительном нарушении функции пинеалоцитов, проявляю-

34 щемся в ослаблении специфической активности. Уровень мелатонина у

больных с опухолями был снижен по сравнению со здоровыми людьми. В последующих исследованиях было показано, что у онкологических больных ночная экскреция 6-СОМТ с мочой была значительно снижена (на 48%), что подтверждало наблюдения предшествующих изучений (Кветная Т.В., Князь-кин И.В., 2003). Есть основания полагать, что отмеченная закономерность носит в какой-то степени универсальный для разных форм онкопатологии характер и проявляется при опухолях различной локализации. При этом имеют место не только сдвиги показателя по модулю, но и нарушения синхронизации его уровня в течение суток (Слепушкин В.Д., Виноградов В.А., Титов М.И., 1988).

Уменьшение содержания мелатонина на фоне развития злокачественных опухолей встречается во многих онкологических ситуациях, хотя- говорить о нем как о единственно возможном варианте реакции на злокачественный рост было бы преждевременно. Так показано, что на ранних стадиях злокачественных опухолей содержание мелатонина в плазме крови больных увеличено по сравнению с содержанием мелатонина у здоровых людей, что возможно отражает компенсаторную реакцию организма (Райхлин Н.Т., Кветной И:М., Тюрин Е.С., 1980). Другие авторы различия не выявили.'

У пинеалэктомированных крыс без опухоли 3 недели приема мелатонина 5 или 50 мкг/день привели к дозозависимому повышению плазменных уровней мелатонина в пределах ночного физиологического диапазона. У ин-тактных крыс с онколопатологией ежедневное введение 5 мкг/ день мелатонина в течение 3 недель вызвало повышению амплитуды и продолжительности ночных пиков мелатонина в пределах физиологических пределов. При этом прием мелатонина привел к супрессии роста опухоли (Blask D.E., Dauchy R.T., Sauer L.A., Krause J.A., 2004).

Процессы, происходящие в эндометрии, являются гормонозависимы-ми, поэтому участие мелатонина в регуляции пролиферативных процессов на уровне клеточных популяций и путем нормализации нейроэндокринных на-

35 рушений, благоприятствующих развитию гиперпластических процессов является, возможно, важным звеном патогенеза ГЭ. Связь между нарушением синтеза и метаболизма мелатонина и патогенезом рака тела матки, являющимся одним из наиболее часто встречающихся вариантов злокачественных опухолей репродуктивной системы у женщин в развитых странах, показана во многих работах (Bartsch С, Bartsch Н., Gupta D. et al., 1988). В более ранней работе М.Н. Остроумовой (1976) было показано снижение секреции ан-тигонадотропного фактора (его источник эпифиз) у больных с раком матки.

Мелатонин природный антиэстроген и может оказывать влияние на пролиферативные процессы (Sanchez-Barcelo E.J., Cos S., Fernandez R., Me-diavilla M.D., 2003; Yamauchi H., 2004) Снижение уровня синтеза и секреции мелатонина рассматривается как дополнительный фактор риска для развития рака тела матки, так как мелатонин обладает антиэстрогенными свойствами и снижает количество эстрогенов в течение менопаузы, когда увеличивается риск развития рака матки (Regelson W., Pierpaoli W., 1987). Изучение содержания мелатонина в крови у 10 женщин с аденокарциномой тела матки обнаружило существенное снижение его концентрации, по сравнению со здоровыми пациентками (Bartsch С, Bartsch Н., Karasek М., 2002). При анализе циркадного ритма мелатонина у пациенток с раком тела матки также наблюдали сокращение ритма продукции мелатонина (до 80%) по сравнению со здоровыми людьми. Механизмы, вовлеченные в подавление продукции мелатонина при раке тела матки, активно изучаются в экспериментах. Несмотря на то, что микромолярные концентрации мелатонина препятствуют пролиферации эстроген-чувствительной внутриматочной аденокарциномы человека типа RL95-2, его физиологические уровни (1пМ) не оказывают эффекта на рост клеток (Blask D.E., Reiter R.J., 1984).

При анализе дневной секреции мелатонина у онкологических больных было выявлено повышение уровня мелатонина у больных раком матки и яичников. Очень вероятна причинная связь данного явления с уменьшением выведения мелатонина из организма (Слепушкин В.Д., Анисимов В.Н., Ха-

36 винсон В.Х. и др., 1990). Опубликованы сообщения, касающиеся ингиби-

рующего действия мелатонина на рост клеток, зависимых от половых стероидных гормонов, а также на развитие экспериментальных злокачественных опухолей в условиях in vivo и in vitro (Blask D.E., Reiter R.J., 1984; Bartsch C, Bartsch H., Gupta D. et al., 1988). Лечение мелатонином уменьшает рост ова-риальньгх опухолей у животных (Moore СВ., Siopes T.D., 2004). Исходя из этого, было выдвинуто предположение о том, что мелатонин является эндогенным онкостатическим фактором, способным предотвращать неопластический рост (Анисимов В.Н., Хавинсон В.Х., Морозов В.Г., 1993; Sanchez-Barcelo E.J., Cos S., Fernandez R., Mediavilla M.D., 2003; Carrillo-Vico A., Calvo J.R., Abreu P. et al., 2004).

В настоящее время можно говорить о том, что между уровнем мелатонина в крови и состоянием рецепторного аппарата злокачественных клеток, по крайней мере, в некоторых ситуациях намечается отчетливая связь. Обнаружено, что онкостатический эффект мелатонина зависят от его взаимодействия с опухолевой клеткой, чувствительной к эстрогену. В.случае эстроген-положительных опухолей молочной железы отмечалось снижение ночного максимума концентрации мелатонина (Кветная Т.В., Князькин И.В., 2003).

Имеются данные о «регулирующем» действии мелатонина на функцию желудочно-кишечного тракта. Мелатонин может оказывать стимулирующее влияние на некоторые микросомальные ферменты печени и защитное действие при печеночной ишемии в эксперименте (Хавинсон А.Х., Попучиев В.В., Кветной И.М. и др., 2000; Sener G., Kapucu С, Paskaloglu К. et al., 2004).

1.3. Апоптоз при гиперпластических процессах эндометрия.

Предполагается, что опухолевый рост и гиперпластические процессы в эндометрии являются результатом не только злокачественного перерождения либо повышенной пролиферации клеток под воздействием гормонов, но и нарушения механизмов регуляции их запрограммированной гибели (Колобо-

37 ва Е.А., Жданов А.В., Варламов Д.А. и др., 1999; Григорьева Н.Ю., 2003; Сухих Г.Т., Серов В.Н., Дементьева М.М. и др., 2000; Havelka P., Oborna L, Lichnovsky V., et al., 2004), а неспособность клеток вступать в апоптоз в ответ на физиологические стимулы приводит к дисбалансу между пролиферацией и гибелью клеток (Новиков B.C., 1996).

Как известно, помимо эстрогенов активаторами пролиферативной активности эндометрия являются факторы роста, а также факторы пролиферации (PCNA, Ki-67). Четкая взаимосвязь между фазами менструального цикла и экспрессией маркеров пролиферации в клетках эндометрия свидетельствует о гормональной зависимости процесса пролиферации. К факторам экзогенного происхождения, ингибирующим развитие апоптоза, относят андро-гены и эстрогены. Наиболее важным ингибитором апоптоза является bcl-2 — протоонкоген, удлиняющий жизнь клеток, экспрессия которого коррелирует с низким апоптическим индексом (Лушников Е.Ф., Абросимов А.Ю., 2001; Миннебаев М.М., Бойчук СВ., 2002).

Процесс апоптоза может быть вызван избытком образования оксидан-тов - активных форм кислорода (АФК). Снижение активности антиоксидан-тов может способствовать клеточной гибели. Учитывая, что мелатонин явля- ется природным антиоксидантом, он может быть вовлечен в процесс апоптоза. Подтверждением этого является ряд данных, но противоречивого характера. В эксперименте показано, что мелатонин увеличивает процент гибели MCF-7 опухолевых клеток молочной железы в форме апоптоза (Кветная Т.В., Князькин И.В., 2003). В тоже время был описан антиапоптический эффект мелатонина (Hoijman Е., Rocha Viegas L., Keller Sarmiento M.L et al., 2004). В другом исследовании установлено, что мелатонин имеет зависимый от концентрации проапоптический и нейропротективный эффект в клетках нейроб- -ластомы. Высокая токсичная концентрация мелатонина вызывает проапоптический эффект, увеличивая уровень Ьах, каспазы-6 и др., уменьшая антиапоптический bcl-2 и bcl-x. Наоборот, низкие концентрации вызывают анти-апоптическую реакцию (Weinreb О., Mandel S., Youdim М.В., 2003).

Дисрегуляция экспрессии Fas/Fasl имеется в гиперплазированном эндометрии и может быть частью молекулярных механизмов отсутствия эффекта лечения прогестинами (Wang S., Pudney J., Song J. et al., 2003). Результаты показали, что апоптоз регулируется по разному в функциональном и в базальном слое эндометрия. Более высокий уровень вс1-2 отмечен в базаль-ном слое, а высокие уровни Fas- рецептора и протеолитического фермента caspasa 3 - в функциональном слое. Апоптические клетки были замечены только спорадически в клетках стромы (Watanabe Н., 1997).

Данные литературы относительно уровня пролиферации при различных типах ГЭ противоречивы. Получены данные о снижении пролифератив-ной активности в гиперплазированной ткани эндометрия и об увеличении пролиферативной активности при атипической ГЭ (Henderson G.C., Brown К.A., Perkins S.L., 1994). Есть исследования, в которых не найдено различий в зависимости от вида ГЭ (Ito К., Watanabe К., 1994). Но результаты исследований Г.Т. Сухих, Г.Е. Чернуха, В.Н. Сметник и др. (2005) в отличие от других авторов показали, что для ГЭ характерна не только низкая пролифера--тивная активность, но и угнетение процессов апоптоза. Процесс апоптоза угнетен уже на стадии гиперпластических изменений в эндометрии и еще-больше ингибирован при предраковых состояниях слизистой оболочки тела матки. Развитие аденоматозной гиперплазии сопровождается значительным снижением клеток в состоянии апоптоза, что, возможно, способствует в дальнейшем неконтролируемой пролиферации. По данным ряда исследователей, при ГЭ отмечается гетерогенность экспрессии bcl-2 и более высокий уровень этого белка по сравнению с секреторным эндометрием. Вс1-2 не показал никакой корреляции с экспрессией Ki-67, РЭ, РП при раке эндометрия. (Dahmon М., Dahmoun М., Backstrom Т. et al., 2003).

Выявлено прогрессивное снижение контролирующей роли Вах, bcl-2 в процессах пролиферации и апоптоза от простой и сложной гиперплазии эндометрия до рака. В нормальном эндометрии экспрессия Вах ниже, a bcl-2 выше. При атрофии, простой и сложной гиперплазии эндометрия выявляются

39 более низкая экспрессия по сравнению с раком Вах и сохранение высокого

уровня Ъс1-2. При раке эндометрия обнаружена более высокая экспрессия Вах и низкая bcl-2 (Peiro G., Diebold J., Baretton G.B. et al., 2001). По данным Y. Zheng, Z. Peng, H. Wang (1999) экспрессия bcl-2 при раке эндометрия была также ниже, чем в нормальном эндометрии. В 5 случаях сочетания рака эндометрия и гиперплазии эндометрия экспрессия bcl-2 рака была слабее, чем при гиперплазии эндометрия. Чрезмерная экспрессия bcl-2 может внести свой вклад в формирование ГЭ. Мутации в гене Вах уже имеются в атипической гиперплазии, и эти мутации также есть при раке эндометрия (Yoshinaga К., Sasano Н., Furukawa Т. et al., 1998). Выживанию злокачественных клеток также может способствовать и повышение уровня экспрессии bcl-2 и отсутствие экспрессии Вах (Henderson G.C., Brown К.A., Perkins S.L.,1996).

В ряде работ показано, что уровень экспрессии bcl-2, высокий при гиперплазии (в основном неатипической), в образцах рака эндометрия снижается, как и уменьшается доля образцов с выраженной экспрессией гена. При этом снижается как уровень экспрессии гена, так и колическтво bcl-2-положительных образцов в ряду: неатипическая (простая и сложная) гиперплазия—* атипическая гиперплазия—» высокодифференцированная аденокарцинома—> умереннодифференцированная аденокарцинома—* низкодиффе-ренцированная аденокарцинома (Zheng Y, Peng Z., Wang H., 1999; Peiro G., Diebold J., Baretton G.B. et al., 2001).

К процессу апоптоза также имеет отношение белок р53, являющийся представителем генов-супрессорв опухолей. Он обеспечивает элиминацию из организма потенциально злокачественных клеток (Лушников Е.Ф., Абросимов А.Ю., 2001; Ito К., Watanabe К., 1994). Усиленный синтез р53 может запускать апоптоз во многих клеточных линиях. Показано, что экспрессия р53 при спонтанных ГЭ в менопаузе была значительно выше, чем при ГЭ при использовании чистых эстрогенов. Таким образом, ГЭ, выявленная при использовании ЗГТ, дает основу меньшему количеству геномных ошибок, чем случаи ГЭ, возникающие спонтанно (Maia Н., Maltez A., Athayde С. et al., 2003).

40
Есть данные, что мутация гена р53 не является особенностью ГЭ, она пред
ставляет последнее событие во внутриматочном онкогенезе (Kohler M.F., М-
shii Н., Humphrey Р.А. et al., 1993; Lax S.F., 2004). По мнению других авторов,
экспрессия р53 может быть вовлечена в прогрессию атипичной гиперплазии
эндометрия в рак (Ayhan A., Tuncer Z.S., Ruacan S. et al., 1998). Экспрессия
белка p53 не наблюдалась в гиперплазиях эндометрия, однако в 14% атипий
и в 25% раках эндометрия дали положительную реакцию. Показано, что экс
прессия р53 и WAF1 генов в MCF-7 опухолевых клетках рака молочной же
лезы увеличивается при действии мелатонина (Sanchez-Barcelo E.J., Cos S.,
Fernandez R., Mediavilla M.D., 2003). „ . *

Как свидетельствуют данные литературы, ни по одному вопросу физиологии и биохимии мелатонина все еще нет достаточно определенных представлений. Даже об отношениях эпифиза и некоторых желез внутренней секреции (гонады), изученных, казалось бы, лучше других, существуют противоречивые мнения. Знание существующих соотношений разных рецепторов в опухолевой ткани может создать основу для рациональной гормональной терапии опухолей в конкретных случаях. Вместе с тем, имеющиеся знания об особенностях пролиферации и апоптоза при гиперпластических процессах, явно неполны и недостаточны, что делает изучение особенностей регуляции программированной гибели клеток при ГЭ весьма актуальным..

Анализ данных показывает актуальность изучения мелатонина в качестве возможного биологического маркера опухолевого роста. Мнение, высказанное о том, что мелатонин является природным онкостатическим нейро-гормоном, способным предотвращать неопластический рост еще более поддерживает необходимость проведения широкомасштабных клинико-лабораторных исследований секреции мелатонина. Эти результаты могут иметь важное значение для углубленного понимания эндогенных механизмов неопластической трансформации клеток и могут быть использованы как диагностические и прогностические критерии при опухолевых заболеваниях (Кветная Т.В., Князькин И.В., 2003).

Опыты на животных показали, что мелатонин малотоксичен. Направленность и эффективность действия мелатонина в значительной степени зависит от времени его применения и исходного состояния организма и подобранной дозы. Длительное введение мелатонина в малых дозах здоровым людям не влияло на главные эндокринные функции - суточные ритмы ЛГ, тестостерона, отмечено лишь слабое отклонение ритма пролактина в ночное время (Андреева Н.И., АснинаВЗ., Либерман С.С., 1999).

Широкий спектр действия мелатонина привлек внимание и определил попытки его применения в различных областях медицины. При введении мелатонина, экстракта эпифиза, либо имплантации ткани эпифиза при раке матки дополнительно к традиционному лечению улучшало его результаты (Анисимов В.Н., 1980). Способность мелатонина влиять на гонадотропные функции обусловила возможность его применения в качестве компонента противозачаточного средства. В работе Е.А. Гафаровой (2005) было показано, что использование препарата мелатонина «Мелаксен» как в монотерапии, так и в комбинации с препаратами заместительной гормонотерапии позволяет эффективно купировать симптомы климактерического синдрома и метаболические нарушения у женщин в перименопаузе. Полученные результаты открывают перспективы использования препаратов эпифиза для нормализации состояния при функциональных расстройствах секреции гипофизарных гона-дотропинов.

Несмотря на множество фактов, свидетельствующих о важной роли мелатонина в регуляции нейроэндокринной системы, нет конкретных данных о его значении в генезе гиперпластических процессов эндометрия. Возможно, важным является способность мелатонина оказывать нормализующее влияние на ряд возрастных гормонально-метаболических и иммунологических сдвигов. Выяснение причинно-следственных связей между мелатони-ном и гиперпластическими процессами эндометрия определили цель и задачи выполненного исследования

Современные представления о патогенезе гиперпластических процессов эндометрия

Гиперпластические процессы эндометрия, представляют собой .неодно-;:. .. родную группу железистой пролиферации. Будучи гормонально-обуслов-: . - ленными заболеваниями, они способны, к длительному течению;, частым ре-г,/ ;. цидивам и; могут быть, фоном, на котором возможно развитие злокачествен .ного поражения (Серов В.Н., Стерлигова ;Л.И., 1991; Сметник В.П., Тумилог вич Л.Г., 1995; Шарапова;OiiBi, Осипова А.А., СамойловаїА.В. щдр., 2006; Чеботникрва Т.В., Мельниченко Г.А., 2007). Поэтому предупреждениеУи; своевременная диагностика опасных по. малигнизации гиперпластических-; ; процессов; наблюдающиеся; у женщин в любом возрасте, является актуаль- .: .. ной задачей (Кашгушева Л.М;, КомароваС.В., ИбрагимоваЗ:А., Коган 0;MV ... 2005). , :.\i% :

С,многообразием форм,гиперпластических процессов эндометрия связано Отсутствие еДИНОЙ КЛИНИКО-МОрфоЛОГИЧеСКОЙ Классификации И; ТерМИ- ;; . нологии. В 1985 г. ВОЗ была принята классификация гиперплазии эндомет рия; основанная на наличии или. отсутствии клеточной атипии и/степени;, структурных изменений в эндометрии; и выделяется простая и сложная фор ма, как.при атипической гиперплазии, так и,без атипии. /....

... Определенные успехи, достигнутые в понимании патогенеза гиперпла- стических.процессов эндометрия и рака, эндометрия, позволили обосновать . существование двух патогенетических неоднородных вариантов::у женщине л признаками эндокринно-обменных нарушений, и при отсутствии этих; нару-. шений в организме. Первый вариант связан с эстрогенами, молодым возрастом, увеличенным весом, ранним менархе, частой экспрессией РП и РЭ: Второй вариант характерен нехваткой РП и РЭ, не связан с эстрадиолом, и; скорее всего, развивается другим путем. Частота развития эндометриальной гиперплазии снижается при позднем менархе, наличии в анамнезе 3 и более родов, отсутствии избыточной массы, при приверженности вегетарианской диете, курении (Бохман Я.В., 1989; Бочкарева Н.В., Коломиец Л.А., Кондакова И.В., 2005; Graziani G., Tentori L., Portarena I. et al., 2000; Westhoff C., Heller D., Drosinos S., Tancer L., 2000; Lax S.F., 2004). Гормональный фон, как известно, не только определяет патогенетический вариант и моделирует био- логические особенности развивающейся опухоли, но и влияет на клиническое течение заболевания (Савельева Г.М., Серов В.Н., 1980; Родкина Р.А., Кветной И.М., Столярова Е.С., 1991; Цыганкова Л.А., 1998).

К возникновению гиперпластических процессов в эндометрии у женщин различного возраста приводят нарушении центральной регуляции репродуктивной системы, вызывающие недостаточность лютеиновой фазы и ановуляцию; гиперпластические процессы в яичниках (стромальная гиперплазия, текаматоз, фолликулярная киста с гиперплазией тека и/или гранулезных клеток); гормональные опухоли яичников (гранулезоклеточныё, текакле- точные и др.); изменения тканевой рецепции, нарушение жирового обмена метаболизма половых гормонов при патологии гепатобилиарной системы и желудочно-кишечного тракта; нарушения иммунитета, функции щитовидной железы, гиперплазии коркового слоя надпочечников (Вишневская,Е.Е., 1994; Хохлова И.Д., Кудрина Е.А., 1996). Полагают, что важную роль играет не столько общий, сколько свободный уровень эстрогенов в крови (Путырская Н.П., Чернуха Г.Е., 1993). Важным фактором является продолжительность эстрогенной стимуляции, особенно в тех случаях, когда отсутствует значительное повышение эстрогенов в крови (Чамов П., 1971; Бохман Я.В., Пря-. нишников В.А., Чепик О.Ф., 1979). Рассматривая участие эстрогенов в канцерогенезе необходимо учитывать, что в самой опухолевой ткани рака эндометрия обнаруживаются высокие концентрации эстрадиола по сравнению с нормальным эндометрием у женщин репродуктивного и постменопаузально-го возраста. Менопаузальный возраст и артериальная гипертензия увеличи 13 вают риск предраковых и злокачественных изменений в полипе эндометрия (Berstein L.M., Tchernobrovkina А.Е., Gamajunova V.B. et al., 2003).

Определенное место в патогенезе следует отвести патологии печени, так как конъюгирование активных фракций эстрогенов и превращение их в неактивные фракции нарушается, что усугубляет состояние истинной или относительной гиперэстрогении. При этом отмечено, что выраженные про-лиферативные процессы в эндометрии сопровождаются наибольшей степенью поражений в гепатобилиарной системе. Показано, что частота нарушений углеводного обмена достигает максимума при аденоматозе эндометрия (Савельева Г.М., Бреусенко В.Г., Палинкаши Д.Г. и др., 1980).

Использование только эстрогенов в менопаузе существенно повышает риск возникновения гиперплазии эндометрия и рака эндометрия (Whitehead M.L, Fraser D., 1987; Harlap S., 1992; Woodruff J.D., Pickar J.H., 1994; Pickar J.H., Archer D.F., 1997; Boss S.M., Huster W.J., Neild J.A. et al., 1997; Gambac-ciani M., Monteleone P., Sacco A., Genazzani A.R., 2003; Doren M., 2004). При комбинированном приеме эстрогенов и прогестинов опасность заболевания возрастает в том случае, если прогестины принимаются менее 10-14 дней в течение месяца (Paterson М.Е., Wade-Evans Т., Sturdee D.W. et al., 1980; Gam-brell R.D., 1987; Sturdee D.W., Ulrich L.G., Barlow D.H. et al., 2000; Gull В., Karlsson В., Milsom I., Granberg S., 2001; Portman D.J., Symons J.P., Wilborn W., Kempfert N.J., 2003). Так называемые «слабые эстрогены», к числу которых относится эстриол, повышают риск развития рака тела матки при изолированном приеме практически в той же степени, что и «чистый» эстрадиол (Берштейн Л.М., 2005).

Мелатонин и его связь с нарушениями репродуктивной функции

Появившиеся данные о ведущей, координирующей роли эпифиза и его основного гормона мелатонина в поддержании гормонального гомеостаза, позволяют по новому рассмотреть с биологической и эндокринологической роль мелатонина в патологии женского организма. Мелатонин участвует в регуляции многих важных физиологических процессов, таких, например, как созревание и развитие половых органов; стимулирует поглощение глюкозы тканями, увеличивает крнцентрацию АТФ и креатинфосфата и стимулирует депонирование гликогена в тканях; метаболизм свободных радикалов; иммунный ответ; пролиферация и дифференцировка клеток, противоопухолевое действие (Керкешко Г.О., Степанов М.Г., Кореневский А.В. и др., 2001; Schernhammer E.S., Schulmeister К., 2004; Carrillo-Vico A., Calvo J.R., Abreu P. et al., 2004; Vijayalaxmi, Reiter R.J., Tan D.X. et al., 2004). Можно выделить центральное и периферическое звенья мелатонин продуцирующих клеток. Центральное звено включает мелатонин-продуцирующие клетки пинеальной железы и зрительной системы (Кветной И.М., Ингель И.Э., 2000; Cardinali D.P., Garcia А.Р., Сапо P., Esquifino A.I., 2004). К периферическому звену следует отнести все остальные апудоциты в других органах. Клетки, продуцирующие мелатонин, обнаружены в желудочно-кишечном тракте, печени, почках, надпочечниках, поджелудочной железе, щитовидной железе, яичниках, эндометрии и других органах (Аруша-нян Э.Б., 1992; Герман СВ., 1993; Хавинсон А.Х., Кветной И.М., 2000; Sjob-lom М., Safsten В., Flemstrom G., 2003). Такое широкое распространение ме-латонина отражает его ключевую роль как межклеточного нейроэндокринно-го регулятора и координатора многих сложных и взаимосвязанных биологических процессов. Экстрапинеальный мелатонин может действовать как типичный гормон, достигая далеко расположенных клеток-мишеней с помощью кровотока (Кветной И.М., Райхлин Н.Т., Южаков В.В., Ингель И.Э:, 1999; Kvetnoy L, 2002). Таким образом, мелатонин обладает не только центральным, но и периферическим действием.

В регуляции гомеостаза эндометрия принимают участие не только эстрогены, но и биогенные амины и пептидные гормоны, вырабатываемые клетками АПУД-системы. Нормальная слизистая оболочка полости матки содержит апудоциты в небольшом количестве (5,4±0,43). В атрофичном эндометрии апудоциты не найдены. В гиперплазированном эндометрии эндокринные клетки выявлены у 13,8% обследованных, при этом происходит увеличение числа апудоцитов по сравнению с нормой до 24,6±2,34. У больных с полипами апудоциты не удалось идентифицировать ни в одном из наблюдений. Апудоциты эндометрия продуцируют мелатонин, серотонин, хорионический гонадотропин - вещества, способные влиять на процессы клеточного деления, замедляя пролиферацию клеток и опухолевый рост. Вместе с тем обнаружение высокого содержания апудоцитов при железистой и атипической гиперплазии эндометрия указывает на высокий риск малигнизации (Бохман Я.В., 1989; Родкина Р.А., Кветной И.М., Столярова Е.С., 1991).

Содержание мелатонина в плазме крови у человека ночью варьирует от 60 до 110 нг/мл, днем - ниже 20 нг/мл. Установлена тесная корреляция-между уровнем мелатонина в плазме крови и уровнем 6-сульфатоксимелатонина (главного метаболита мелатонина) в плазме и моче (Кветной И.М., Левин И.М., 1986). Соответственно, его суточная экскреция отражает продукцию мелатонина (Arendt J., Bojrowski C.I., Franeu С. et al., 1985; Aldhaus M.E., Ar-endt J., 1988). Зарегистрирована стабильность индивидуальной ритмической секреции мелатонина у здоровых людей с интериндивидуальными колебаниями ее. При патологии возможно нарушение циркадного (суточного) биоритма экскреции мелатонина с мочой наряду с количественными изменениями (Слепушкин В.Д., Пашинский В.Г., 1982; Гриневич Ю.А., Лабунец И.Ф., 1985).

Многообразие присущих мелатонину биологических регуляторных эффектов и его антиоксидантные свойства вовлекают мелатонин в формирование адаптационных реакций и патогенез различных заболеваний, особенно ассоциированных с репродуктивными функциями и реакциями на стресс, а также с иммунной системой, с канцерогенезом, возрастной инволюцией органов и тканей, во многом обусловленной изменениями его метаболизма при старении организма (Анисимов В.Н., 1998; Анисимов В.Н., Соловьев М.В., 1999). В ходе исследований у пожилых женщин найдены обратные соотношения между секрецией мелатонина и возрастом. Однако в этом же исследовании показано увеличение секреции мелатонина, указывающее на наличие предполагаемых компенсационных механизмов в течение здорового старения (KinN.M., NairN.P., Schwartz G. et al., 2004).

Клиническая характеристика больных с гиперпластическими процессами, эндометрия

Проведено клинико-лабораторное обследование 90 женщин с гиперпластическими процессами эндометрия, которые по результатам гистологического исследования были распределены на 2 группы. В первую группу вошло 34 женщины с атипической гиперплазией эндометрия, из них очаговая атипическая гиперплазия у 10 (29,4%), диффузная атипическая гиперплазия у 6 (17,7%), аденоматозные полипы эндометрия у 12 (35,3%), еложная- атипическая ГЭ у 6 (17,7%). Во 2-ю группу вошли 56 женщин с простой,формой гиперплазии без атипии, из них у 4 (7,1%) сочетание гиперплазии с железистым полипом.

Продолжительность заболевания колебалась в первой группе от 1 до 14 мес, составив в среднем 4,3±0,7 месяца (р 0,05), во второй - от 0,5 до 16 месяцев, в среднем 2,7±0,5 месяца.

Средний возраст женщин в 1-й группе составил 52,4±2,3 года, во 2-й — 48,1±1,1. Исследуемые группы были сопоставимы по доле пациенток позднего репродуктивного возраста: 12 (35,3%) в 1-й группе и 17 (30,4%) женщин во 2-й. Среди женщин с атипией эндометрия было достоверно больше (р 0,05) больных, находящихся в менопаузе и постменопаузе - 16 (47,1%), и меньше женщин пременопаузального возраста 6 (17,7%). Во второй группе достоверно преобладали (р 0,01) пациентки перименопаузального возраста (29-51,8%), с уменьшением доли женщин менопаузального возраста- (10-17,9%) и не было достоверных различий по длительности менопаузы (14,9±2,3 года в 1-й группе и 8,6±2,6 года во 2-й). Гиперплазия эндометрия как с атипией, так и без атипии была связана отрицательной связью с длительностью менопаузы (г=-0,5 ; г=-0,85 ; р 0,05), тогда как полип эндомет рия положительно коррелировал с длительностью менопаузы (г=0,8 ; р 0,05) (рис. 5, 7, 8).

В обеих группах отмечено значительное число пациенток с избыточным весом: 42 (75%) во 2-й группе и 22 (64,7%) - в 1-й, средний ИМТ в первой (31,6±2,6) и во второй группе (30,5±2,3) значительно превышали значения у здоровых женщин - 23,6±1,0 (р 0,05). Анализ показал, что очаговая атипическая гиперплазия положительной связью связана с избыточным весом (г=0,6 ; р 0,05) (рис. 6). В анамнезе у каждой третьей больной в обеих группах имелся контакт с профессиональными вредностями, наличие лекарственной аллергии.

Соматический статус у всех женщин был отягощен: у 85,3% 1-й группы и у 92,9% второй обнаружено сочетание двух и более заболеваний. Частота и характер патологии представлены в таблице 3.1, из которой следует, что все женщины одинаково часто страдали болезнями ЖКТ - хроническим гастро-дуоденитом, холецистопанкреатитом. При этом холецистэктомия произведена почти в 5 раз чаще у больных с атипией эндометрия (р 0,05). При проведении корреляционного анализа вьывлена положительная связь очаговой атипической гиперплазии эндометрия и желчнокаменной болезни- (г=0,53 ; р 0,05). У женщин 2-й группы установлена положительная связь язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, а также аппендэктомии с гиперплазией эндометрия без атипии (г=0,41 ; г=0,33 ; р 0,05) (рис.7). Обращает на себя внимание высокая частота (в 2 раза больше) произведенных аппендэктомии у больных 2-й группы 19 (33,9%) по сравнению с 1-й. Таким образом, связь патологии желудочно-кишечного тракта с гиперплазией эндометрия очевидна.

По нашим данным большинство больных женщин имели гипертоническую болезнь, нарушения ритма сердца, ВСД по гипо- и гипертоническому типу и варикозную болезнь нижних конечностей. Достоверно значимыми были данные, свидетельствующие о преобладании у пациенток 1-й группы гипертонической болезни (р 0,05), ИБС (р 0,001), а у женщин 2-й группы варикозной болезни нижних конечностей (р 0,05). Наличие ИБС коррелировало с железистым полипом эндометрия (г=0,5 ; р 0,05) (рис.8).

Заболевания органов дыхания (хронические бронхиты и ХНЗЛ) встречаются одинаково часто в обеих группах. При этом частота пневмоний была достоверно выше (р 0,01) у больных с гиперплазией эндометрия без атипии в сочетании с патологией мочевой системы: мочекаменная болезнь, киста и опущение почек были выявлены только у больных 2-й группы. Именно это способствовало высокой частоте хронического цистита (р 0,01), хроническо-: го пиелонефрита (р 0,05) и вероятно инфекционный фактор явился определяющим в развитии простой формы гиперплазии эндометрия без атипии; Выявлена положительная связь пиелонефрита и аденоматозного полипа эндо- метрия (г=0,5 ; р 0,05) (рис.4)

Практически с равной частотой в обеих группах встречалась неврологическая патология (различные формы энцефалопатии, хроническая ишемия головного мозга. В нашем исследовании была установлена достоверная корреляционная связь между неврологической патологией и очаговой атипической гиперплазией (г=0,7 ;р 0,05), железистым полипом эндометрия (г=0,4 ; р 0,05) (рис. 8). В одинаковой степени встречались артриты:в обеих группах: 35,3% в 1-й группе и 33,9% во 2-й группе. Только у 2 (5,9%) женщин .1-й группы имелись аутоиммунные заболевания (СКВ). Воздействие-хронического стресса достоверно чаще имело место во второй группе (р 0,05).

Примечательно, что в первой группе практически у каждой третьей, а. во второй - у каждой второй пациентки было увеличение щитовидной железы. Увеличение щитовидной железы связано с атипической гиперплазией эндометрия сильной положительной связью (г=0,76 ; р 0,05) (рис. 5). Значительно чаще сахарным диабетом 2 типа страдали женщины с. атипией эндометрия - у 5 (14,7%) против 3 (5,4%) во второй. Проведенный корреляционный анализ показал достоверную положительную связь сахарного диабета с очаговой атипической гиперплазией эндометрия (г=0,8 ; р 0,05) (рис. 6);

Содержание мелатонина сульфата, ФСГ, ЛГ, пролактина и стероидных гормонов яичника у больных с гиперпластическими процессами эндометрия

В настоящее время имеются многочисленные исследования, подтверждающие гормональную обусловленность гиперпластических процессов эндометрия. Считается, что одним из звеньев патогенеза является нарушение функции гипоталамо-гипофизарной системы. Немаловажный вклад в развитие ГЭ вносит относительная или абсолютная гиперэстрогения, гиперандро-гения, гиперпролактинемия. Причем характер и глубину изменений гормонального фона связывают с формой гиперпластического процесса. Учитывая активное участие мелатонина в деятельности неироэндокриннои системы практически на всех уровнях регуляции и отсутствие четких данных о характере его влияния на другие гормоны, изучение уровня стероидных гормонов, ФСГ, ЛГ, пролактина в связи с изменениями уровня мелатонина и формой гиперпластического процесса эндометрия представляет значительный интерес.

При изучении гормонального фона в зависимости от гистологического варианта гиперпластического процесса установлено, что средние значения мелатонина в исследуемых группах практически не отличались между собой и были достоверно ниже значений в группе контроля (таблица 3.7). Средний уровень мелатонина у больных с атипией эндометрия составил 59,1±8,1 нг/мл (в группе контроля 86,9±10,5 нг/мл). Установлена связь значений мелатонина сульфата с наличием хронического стресса (г=0,42 ; р 0,05), искусственными абортами (г=0,49 ;. р 0,05), гипергликемией (г=-0,61 ; р 0,05) (рис. 9). Выявлены прямые положительные связи уровня мелатонина сульфата с хроническими сальпингоофоритом (г=0,44 ; р 0,05), цервицитом (г=0,69 ; р 0,05), использованием ВМС (г=0,5 ; р 0,05) и наличием миоматозных узлов (г=0,83 ; р 0,05). Характерно, что низкие значения мелатонина коррелировали с атипической гиперплазией эндометрия (г=0,45 ; р 0,05).

Таким образом, урогенитальные воспалительные заболевания, миома матки потенциально могут способствовать изменению уровня мелатонина и развитию простой формы гиперплазии без атипии. Снижение содержания мелатонина сопряжено с атипической гиперплазией эндометрия.

Для подтверждения нарушения ритма выделения мелатонина эпифизом у больных с гиперплазией эндометрия была исследована ночная секреция мелатонина у женщин (у 7 с высоким уровнем мелатонина сульфата в суточной моче, у 9 - с низким и у 5 здоровых женщин). В ходе исследования у всех больных женщин были получены низкие значения мелатонина, тогда как в контрольной группе ночная секреция оставалась нормальной. Средние значения ночной секреции значительно отличались от показателей в контрольной группе и составили 45,3±7,6 нг/мл, тогда как в группе контроля ночная секреция находилась на уровне 23 5,5± 19,6 нг/мл. Таким образом, снижение суточного уровня мелатонина у больных с гиперпластическими процессами эндометрия происходит в основном за счет ночной секреции мелатонина и, вероятно, эта десинхронизация - основа нарушения адаптации.

При оценке гонадотропных гормонов в зависимости от морфологического диагноза, не наблюдалось достоверных различий по уровню ЛГ, ФСГ у женщин исследуемых групп и от группы контроля (таблица 3.7). Средние значения эстрадиола у здоровых женщин и больных с простой формой гиперплазии эндометрия практически не отличались, но у женщин с атипическими процессами эндометрия наблюдалось снижение уровня эстрадиола в периферической крови по сравнению с контролем в 1,4 раза.

При простой гиперплазии эндометрия без атипии происходит достоверное увеличение уровня прогестерона по сравнению с нормой до 12,2±1,4 Нмоль/л, атипическая гиперплазия эндометрия сопровождается еще большим увеличением уровня прогестерона в сыворотке крови - до 21,7±6,5 Нмоль/л (р 0,05). Установлена обратная связь между уровнем прогестерона и мелато-нином (г=-0,98 ; р 0,05). Концентрация тестостерона в обеих группах достоверно не отличалась и соответствовала значениям в группе контроля.

Независимо от гистологического варианта гиперплазии эндометрия отмечено достоверное повышение средних значений пролактина в первой и во. второй группах по сравнению со здоровыми женщинами, что является не случайным фактом и доказывает пролиферативную активность пролактина. Усиление продукции пролактина напрямую коррелирует с опухолью яичника, хроническими воспалительными заболеваниями, миомиой матки и адено-миозом при всех вариантах гиперплазии эндометрия (рис. 11, 12).

Таким образом, по результатам нашего исследования при железистой и-атипической гиперплазии эндометрия не выявлено абсолютной или относительной гиперэстрогении или гиперандрогении. Наоборот, при атипической гиперплазии эндометрия уровень эстрадиола оказался снижен в 1,4 раза. Обращает внимание повышение уровня прогестерона почти в 2 раза при простой и в 3,7 раза при атипической гиперплазии по сравнению со здоровыми женщинами. Причем у больных с атипией эндометрия имеется более высокий показатель прогестерона. При развитии гиперплазии эндометрия отмечается гиперпролактинемия.

Похожие диссертации на Клиническое значение мелатонина в течении и прогрессировании гиперпластических процессов эндометрия

Патогенетическое обоснование диагностики и прогнозирования течения пролиферативных процессов эндометрия у больных в период пери- и постменопаузыУмаханова, Мадина Мусаевна

Значение аблации эндометрия в терапии гиперпластических процессов эндометрия пациенток периода постменопаузыКирикова Юлия Михайловна

Значение озонотерапии в профилактике рецидивирования гиперпластических процессов эндометрия у женщин репродуктивного возраста - работниц ОАО "АВТОВАЗ"Минец Юлия Валерьевна

Клиническое значение аллельного распределения гена интегрина GPIIIа при гиперпластических процессах эндометрияСерёгина Полина Евгеньевна

Клиническое значение аллельного распределения гена интегрина GPIIIa при гиперпластических процессах эндометрия.Серегина Полина Евгеньевна

Клиническое значение метилирования генов-супрессоров опухолевого роста при патологических процессах эндометрия у женщин репродуктивного возрастаВласов, Роман Сергеевич

Клиническое значение определения рецепторов стероидных гормонов в прогнозировании эффективности гормонотерапии гиперпластических процессов эндометрияМгдесян Кнарик Карленовна

Значение исследования системы гемостаза для выбора тактики ведения больных репродуктивного периода с гиперпластическими процессами эндометрияФедина Екатерина Витальевна

Клиническая эффективность и экономические затраты баллонной термоаблации эндометрия при лечении гиперпластических процессов эндометрияУшакова Татьяна Александровна

Роль матриксных металлопротеиназ в развитии гиперпластических процессов эндометрия у женщин в перименопаузеРейснер Екатерина Алексеевна