Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Пролонгированная контрацепция. Современный взгляд на проблему (обзор литературы) 12
1.1. Контрацептивные препататы: особенности действия, эффектив- ность и безопасность применения . 12
1.2. Современный взгляд на менструальную функцию. Особенности схем с продленным режимом приема комбинированных перораль-ных контрацептивов 15
1.3. Отношение женщин и медицинских работников к применению схем пролонгированного приема ОК 22
1.4. Лечебные аспекты пролонгированной контрацепции 25
1.5. Системные эффекты пролонгированной контрацепции 32
1.6.Основные побочные эффекты, обусловленные пролонгированным режимом приема пероральных контрацептивов 40
1.7. Экономическая эффективность схем лечения с продленным циклом приема препаратов' 41
Глава 2. Материалы и методы исследования 43
2.1.Материалььисследования 43
2.2. Клинические методы»исследования- 47
2.3. Специальные методы исследования 48
2.4. Характеристика используемого средства контрацепции 56
2.5.Статистическая обработка полученных данных 56
Глава 3. Результаты обследования пациенток до начала примения комбинированного перорального контрацептива «Марвелон». 57
3.1. Общая клиническая характеристика пациенток 5 7
3.2. Объективное исследование 65
3.3. Оценка функции яичников по тестамфункциональной диагностики (ТФД) 67
3.4. Состояние системы гемостаза до начала приема комбинирован-ного перорального контрацептива «Марвелон» 67
3.5. Данные УЗИ*органов малого таза до начала приема комбиниро-ванного перорального контрацептива«Марвелон» 69
3.6. Цитологическое исследование мазков с шейки матки.(РАР- 70' smeart-test)
3.7. Состояние молочных желез. 71
3.8. Клиническая характеристика пациенток I группы 73
3.9. Клиническая характеристика пациенток II группы, 81
Глава 4. Приемлемости частота возникновения побочных реакций при применении Марвелона у пациенток I и II групп. 89
4.1. Контрацептивная эффективность КОК содержащего 30 мкг этинил:радиола и 150 мкг дезогестрела у пациенток I группы. 89
4.2.Побочные реакции у пациенток I группы. 90
4.3. Влияние пролонгированного режима приема Марвелона на менструальный цикл м его нарушения у пациенток I группы. - 92
4.4. Влияние пролонгированного режима.приема КОК на уровень ФСГ, ЛГ и эстрадиола в 7-дневный безгормональный интервал в приеме КОК. 97
4.5.Состояние системы гемостаза на фоне применения Марвелона в I группе 97
4.6. Восстановление фертильности у пациенток Iі группы после пре кращения приема Марвелона. 108
4.7 Состояние молочных желез на фоне применения Марвелона.в. I группе 108
4.8.Результаты цитологического исследования шейки матки на фоне применения Марвелона в I группе 109
4.9. Результаты анкетирования пациенток I группы на фоне приме нения Марвелона- 109
4.10. Контрацептивная эффективность КОК содержащего 30 мкг этинилэстрадиола и4 50 мкг дезогестрела у пациенток II группы 111
4.11. Побочные реакции у пациенток II группы 112
4.12. Влияние приема КОК на менструальный цикл и его нарушения у пациенток II группы 114
4.13. Влияние пролонгированного режима приема КОК на уровень ФСГ, ЛГ и эстрадиола в,7-дневный безгормональный интервал в приеме КОК. 118
4.14. Результаты цитологического исследования шейки матки на фоне применения Марвелона в 11 группе 119
4.15.Состояние молочных желез на фоне применения Марвелона в II группе 119
4.16. Восстановление фертильности у пациенток II группы после пре-кращения приема Марвелона. 120
4.17. Результаты анкетирования пациенток I группы на фоне применения Марвелона 121
Обсуждение результатов собственных исследований 122
Выводы 138
Рекомендации для внедрения в практику здравоохранения 140
Список литературы 142
- Контрацептивные препататы: особенности действия, эффектив- ность и безопасность применения
- Современный взгляд на менструальную функцию. Особенности схем с продленным режимом приема комбинированных перораль-ных контрацептивов
- Лечебные аспекты пролонгированной контрацепции
- Специальные методы исследования
Введение к работе
Актуальность проблемы
Разработка и внедрение методов сохранения репродуктивного здоровья женщины признано приоритетным направлением в современной медицине. К сожалению, до сих пор остается проблематичным оптимальный выбор средств и методов контрацепции, обеспечивающих контроль репродуктивной функции, рождение только желанных детей и, в конечном итоге, уменьшающих число абортов и связанных с ними осложнений. В последние десятилетия наблюдаются несколько основных тенденций в развитии контрацепции. Это — совершенствование химического состава комбинированных контрацептивов, направленное на разработку новых прогестагенных компонентов, разработка и внедрение новых путей поступления компонентов препарата в организм женщины (таких как создание внутриматочной-рилизинг системы, влагалищного контрацептивного кольца и трансдермальной рилизинг системы), а так же модернизация схем применения1 уже существующих комбинированных пероральных контрацептивов. Применение схем с продленным режимом приема пероральных контрацептивов* позволяет увеличить степень подавления функции яичников, даже при использовании ультро-низкодозированных КОК, что в чвою очередь улучшает приемлемость испльзования данного метода, снижая вероятность наступления нежелательной беременности при случайном пропуске таблеток. Кроме того, схемы пролонгированного применения могут явиться терапией выбора при одновременном назначении с препаратами влияющими на эффективность пероральных контрацептивов. Частота и обильность менструаций при данном способе применения значительно снижаются, появляется возможность предотвратить развитие клинических симптомов связанных как с самим менструальным циклом, так и с периодами отмены контрацептивов.
Изменения, произошедшие за последние десятилетия XX века, в
репродуктивном анамнезе, заболеваемости и социальном статусе женщины, диктуют врачам необходимость выявлять желания пациенток в отношении частоты менструальных кровотечений, а так же наличия кровотечений отмены. и\или мажущих кровянистых выделений. Способность регулировать эти процессы является еще одним шагом к автономии женщин. Некоторые авторы называют медикаментозную аменорею «Менструальной нирваной» [71].
Существующие данные свидетельствуют о том, что многие женщины предпочитают схемы, с продленным циклом, несмотря на увеличивающуюся частоту- нерегулярных кровянистых выделений, поскольку снижение частоты^ менструаций и клинических проявлений предменструального синдрома позволяют повысить качество жизни; «Месячные циклы должны быть выбором женщины, а не бедствием»-[46].
Активное изучение и применение схем пролонгированного ї применения; пероральных контрацептивов, позволит врачам- ХХГ< века использовать контрацептивные препараты-не только* исключительноj с* целью< контрацепции или* лечения ряда* гинекологических заболеваний, но* так же уделять большее- внимание субъективным- ощущениям женщин в отношении своего здоровья и улучшению качества жизни- пациентов: Таким образом, на сегодняшний день тенденция к применению лекарственных препаратов не только с лечебной щелью, но и с позиций выбора образа жизни - вызвана совместным решением пациента и врача.
Цель исследования: расширение возможностей контрацепции у женщин репродуктивного возраста путем внедрения' пролонгированного метода гормональной контрацепции с изучением его влияния на общее состояние-женщин, артериальное давление, индекс массы тела, некоторые параметры гемостаза, менструальный цикл и его нарушения: ПМС, первичную дисменорею, меноррагию.
Задачи исследования:
Изучить контрацептивную эффективность, комбинированного перорального контрацептива (КОК), содержащего 30 мкг ЭЭ* и 150 мкг.дезогестрела, в пролонгированном режиме (63 дня приема препарата с последующим 7-дневным перерывом):
Изучить влияние пролонгированной контрацепции на общее состояние пациенток, показатели АД и ИМТ; оценить приемлемость и частоту побочных реакций у пациенток, принимавших КОК по стандартной и пролонгированной- схемам в сравнительном аспекте.
3: Изучить влияние пролонгированного приема КОК на менструальный цикл, и его нарушения: ПМО, первичную дисменорею, менор-рагию.
4. Проанализировать влияние* пролонгированного* и традиционного! режимов на уровень ФСГ, ЛР и эстрадиола в 7-дневный безгормональный интервал в.приеме препарата':
5:. Оценить возможное влияние пролонгированного метода контрацепции на некоторые параметры системы, гемостаза, на фоне приема КОК «Марвелон».
6. Изучить особенности восстановления, ритма менструации и овуляторных менструальных циклов после отмены препарата.
Научная новизна. Данное исследование является первой клинической диссертацией, в которой в сравнительном аспекте на примере типичного КОК, содержащего 30 мкг этинилэстрадиола (ЭЭ) и 150 мкг де-зогестрела (ДЗГ), применяемого в течение длительного времени на большой популяции женщин; изучены особенности пролонгированного метода контрацепции в сравнении.со. стандартным. Подтверждена вы-сокая контрацептивная эффективность и изучена приемлемость пролонгированного метода применения КОК у пациенток репродуктивного возраста. Определены: особенности; характер и частота побочных реакций при его применении. Впервые проанализировано состояние некото-
9 .
рых параметров* системы гемостаза, при использовании; пролонгированного метода приема КОК. Установлено, что пролонгированная контрацепция- не оказывает отрицательного' влияния на показатели АД ИМТ и систему, гемостаза у здоровых женщин.
Проанализирована динамика роста уровней ФОГ, J1F и эстрадиола в 7-дневный, безгормональный интервал в приеме КОК, при назначении; пролонгированной и традиционной схем в сравнительном аспекте.
Выявлена более выраженная эффективность применения пролонгированной пероральной контрацепции по сравнению с традиционным методом у пациенток с предменструальным синдромом;, первичной дис-менореей:, меноррагией; и при их сочетании.
Установлен: более быстрый- клинический эффект пролонгированного применения* КОК, по сравнению?с; традиционным, у пациенток с: меноррагией^ тв; этой^ связи,..большая: приверженность,пациенток к пролонгированному приему КОК* при этой патологии менструального і цикла.
Изучены» сроки восстановления* ритма менструаций, овуляторных менструальных циклові и наступления' желанной; беременности; после отмены препарата, которые, в обеих исследуемых группах, не превышают 1-3-х менструальных циклов.
Практическая значимость. На основании; полученных данных для практикующих врачей представлены рекомендации по оценке приемлемости КОК в пролонгированном режиме и; характере возможных побочных реакций при применении препарата.
Даны рекомендации по дифференцированному применению традиционной или пролонгированной схем1 приема КОК в зависимости от влияния-на те или иные нарушения менструального цикла; Показана эффективность . применения; пролонгированной, пероральной» контрацепции; у пациенток с предменструальным синдромом, первичной дисменореей, меноррагией и при их сочетании.
Обоснована система консультации пациенток на основании полученных данных о влиянии препарата на ИМТ, АД, некоторые параметры системы гемостаза.
Положения, выносимые на защиту:
Пролонгированный метод контрацепции наряду с высокой надежностью (контрацептивная эффективность - 100%) имеет ряд неконтрацептивных дополнительных преимуществ5 по сравнению с традиционным за счет более значимого влияния на патологические состояния, связанные с менструальным* циклом (ИМС, первичная дисменорея, меноррагия), выражающихся в быстром устранении или снижении тяжести, характерных, для данных патологических состояний симптомов; наряду с меньшим числом побочных реакций в виде головной боли, мас-тодинии, отеков и др. -19,6%.
Особенности дополнительного1 неконтрацептивного эффекта КОК на примере изученного препарата, примененного ^пролонгированном режиме, вероятно'связаны-с более длительной супрессией ФСГ, ЛГ и Е2, препятствующей, быстрой активации эстрогенной функции яичников в интервале между приемом КОК.
Характерными-и. наиболее часто встречающимися при пролонгированном методе применении КОК (в отличие от традиционного) побочными реакциями, снижающими его приемлемость, являются межменструальные мажущие кровянистые выделения (39,7%о), обусловленные действием прогестагена на эндометрий. Однако, несмотря, на это, приверженность пациенток к пролонгированному методу остается высокой (отказались от его дальнейшего применения лишь 2,6% женщин).
После отмены пролонгированной контрацепции у пациенток наблюдается несколько более отсроченное по сравнению с традиционной схемой приема восстановление ритма* менструаций и овуляторнои функции (1-3 месяца), что в последующем' не влияет на1 характер менструального цикла и наступление желанной беременности.
Апробация работы. Основные положения и результаты диссертации доложены IX Российском научном форуме «Мать и Дитя» (Москва, 2007), Европейском конгрессе по контрацепции (Румыния, 2007), и обсуждены на конференции научно-поликлинического отделения ФГУ «НЦАГиП им. В.И.Кулакова Росмедтехнологий» (12 мая 2008 г.) и на заседании* апробационной комиссии ФГУ «НЦАГиП им. В.И.Кулакова Росмедтехнологий» (19 мая 2008 г.).
Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения
Результаты работы внедрены в клиническую практику врачей научно-поликлинического отделения ФГУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий», в практику работы Российского общества по контрацепции, а также учебный процесс на курсах повышения квалификации врачей и семинарах для врачей России и СНГ.
По теме диссертации опубликовано 12 научных работ.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, глав, отражающих результаты собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, рекомендаций для внедрения в практику здравоохранения, списка использованной литературы. Диссертация изложена на 166 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 11 рисунками и 31 таблицей. Список литературы включает 240 источников (33 на русском языке и 207 на иностранных языках).
Контрацептивные препататы: особенности действия, эффектив- ность и безопасность применения
Регуляция рождаемости и охрана здоровья матери и ребенка является: одной из важнейших проблем современной медицины. Первые письменные упоминания о контрацепции встречаются в египетских папирусах, относящихся к 1850 г. до н.э. Однако по-настоящему современные эффективные методы; контрацепции: стали применятьлишь в XX столетии; причем особый прогресс в этом направлении наметился с началом; использования более 30 лет назад эстроген - гестагенных перо-ральных контрацептивов (ОК). Предпосылкой» к созданию гормональных препаратов явилось, исследование: Е. Heberladfr [92]!, установившего наступление временной»стерильности у экспериментальных животных при: имплантации им плацентарной ткани или желтого тела яичника.
В последующему G; Pincus [136] доказал, что введение женщинам естественных яичниковых гормонов: эстрогенов и прогестерона также вызывает временную стерильность вследствие ингибирующего влияния стероидов на гипоталамо-гипофизарную систему.
По данным ВОЗ, в настоящее время пероральная контрацепция является наиболее популярным методом контрацепции во всем мире, его используют около 100 млн. женщин ежегодно [11]!...
В зависимости от состава и способа применения различают несколько основных видов гормональных контрацептивов [20]:
1. Комбинированные препараты; содержащие эстрогенный и гестагенный компоненты Монофазные Многофазные
2. Чисто гестагенные контрацептивы Мини-nuruiu Паренрералъные
3. Гормональные рилизинг-системы Норплант, импланон Мирена Влагалищное кольцо. Накожный пластырь
Несмотря на стремительное развитие фармакологии и появление новых лекарственных форм, а так же новых вариантов дозировок биологически активных соединений, среди гормональных методов контрацепции лидирующая роль остается за. комбинированными пероральными препаратами, так как сочетание двух стероидов»в одном препарате, усиливает их ингибирующее влияние на гонадотропную активность гипота-ламо-гипофизарной системы, тем самым, вызывая подавление овуляции при. использовании небольших доз синтетических гормонов [5, 7, 14; 19, 39].
Применение контрацепции способствует снижению материнской смертности и сохранению репродуктивного здоровья, в первую очередь, за счет отказа от аборта, как основного и даже единственного способа планирования семьи в прошлом. Однако это не означает, что контрацепция достигла совершенства и не нуждается в развитии.
Результаты многочисленных исследований подтверждают, что польза от приема комбинированных пероральных контрацептивов превышает риск их использования. Несмотря на то, что в литературе широко освещается положительное неконтрацептивное действие комбинированных пероральных контрацептивов на женскую репродуктивную систему и их применение в медицинской практике с лечебной целью, это не всегда хорошо известно медицинским работникам и пациентам [4, 21, 108,109,113,124,173]. Malkom Potts, после введения данных в комплексную математическую модель, обнаружил, что у женщин моложе 30 лет, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы в течение 5 лет, предположительно увеличивают свою продолжительность жизни [138].
Ряд исследований подтверждают, что защитные и лечебные эффекты, оказываемые ОК, могут оказывать существенное влияние на здоровье применяющих их женщин.
Исследование проведенное в США, целью которого было сравнение риска и преимущества приема ОК показало, что смертность женщин в.возрасте от 15-44 лет , которую иногда связывают с приемом ОК (1,3 случая на 100 000), была намного ниже смертности женщин, не использовавших этот метод (5,3 случая-на 100 000. женщин в возрасте-от 15-45 лет).
Так у женщин, которые когда-либо применяли! ОК, число летальных исходов от рака в рассчете на 100 000 женщин в возрасте от 15-44 лет было на 150 меньше, по сравнению с пациентками!не использовавшими ОК. Было также установлено выраженное защитное действие ОК, которое продолжалось и после окончания приема препаратов [54, 103, 137, 139, 177, 179].
Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) инициировала крупное международное исследование, целью которого было уточнение вопроса о влиянии гормональных контрацептивов на риск возникновения рака молочной железы, шейки матки, эндометрия, яичников и печени. В результате исследования получены данные о том, что гормональная контрацепция защищает от рака эндометрия и яичников [89, 91, 180, 181, 190]:
Значительное число проведенных в мире крупных исследований показали, что использование комбинированных пероральных контрацептивов снижает риск развития рака яичников примерно наполовину. Большинство исследований (в том числе CASH - study) свидетельствуют о том, что защитный эффект продолжается в течение нескольких лет после прекращения-приема ОК.
Было1 высказано предположение, что снижение смертности от рака яичников у женщин моложе 55 лет возможно- связано с приемом ОК [145, 176; 178].
Доказана защитная роль контрацептивных гормонов относительно» рака эндометрия. Обнаружено, что риск развития» рака эндометрия! снижается- примерно на 40 % при использовании гормональных контрацептивов, а при длительном применении защитный эффект усиливается и сохраняется после отмены,препаратов [66; 148, 151].
Многие исследователи сходятся во1 мнении о протективном действии этих препаратов в,отношении доброкачественных заболеваний и ра-ка молочных желез. Установлено, что прием гормональных контрацептивов на протяжении одного1 года снижает риск возникновениягмастопатии на 50-75%, рисю развития рака молочных желез — в 2 раза [133].
Современный взгляд на менструальную функцию. Особенности схем с продленным режимом приема комбинированных перораль-ных контрацептивов
Во второй половине прошлого столетия произошел значительный пересмотр роли- женщины в современном обществе и семье, а связанные с этим изменения образа жизни женщины требуют нового подхода к некоторым физиологическим особенностям организма, ранее считавшимся нормальными и естественными [11]. В начале XXI века группой известных ученых и врачей опубликована концепция о том, что ежемесячные овуляции и менструации не являются- необходимыми, а в определенных случаях, ввиду частых повторяющихся значительных колебаний уровней гормонов, представляют риск для здоровья женщины. В первую очередь это обусловлено возникновением у женщин репродуктивного возраста предменструального синдрома, дисменореи, эндометриоза, миомы мат 16 ки, анемии, артритов, бронхиальной астмы, и других заболеваний, которые могут быть обусловлены или ассоциированы с менструальным циклом [171].
В настоящее время использование безопасных и доступных перо-ральных комбинированных контрацептивов позволяет избежать наступления менструации, или снизить частоту возникновения побочных эффектов,.связанных с ежемесячными колебаниями гормонального профиля у женщин. По данным Э.Кутиньо и Ш.Сигала большинство женщин, отвечая на вопрос о ежемесячных менструациях, отмечают, что менструация это боль, как метафорическая, так и реальная и как минимум это неудобство, требующее планирования и использования, дорогих гигиенических средств, а так же различных дополнительных лекарственных средств для- купирования боли в,течение одной недели каждого месяца [60].
В экономически развитых странах на лечение и диагностику расстройств, связанных с менструациями;, расходуется около 8% всего валового продукта. Наибольшие расходы характерны для.отраслей, в которых трудятся преимущественно женщины [171].
До конца IX века было принято считать, что регулярное кровотечение очищает организм женщины от накопленных в нем «ядов и токсинов». Однако, до начала XX века менструальные кровотечения1 развивались по сравнению с сегодняшним днем относительно редко. Антрополог Beverley Strassman, в 1986 опубликовала данные о том, что женщины, живущие отдаленных племенах, имеют около 100 менструальных кровотечений за всю жизнь, в то время как для жительниц современного индустриального общества этот показатель близок к 400. На основе этих наблюдений автор делает выводы о том, что такая- увеличенная «менструальная? нагрузка» и связанные с этим, проблемы не являются.эволюци-онно необходимыми [161]. Рассматривая женщину с позиций акушера-гинеколога, необходимо отметить, что в прошлом женщина имела в среднем около 160 овуляций в течение жизни, позднее по сравнению с сегодняшним днем менархе и более раннее наступление менопаузы, раннее вступление в брак и при этом практически отсутствие абортов, более высокая частота беременностей и родов, и как следствие - длительная, до 3-х лет, лактационная аменорея. Рассматривая женщину сегодня, необходимо остановиться на нескольких аспектах ее жизни, и в первую очередь на репродуктивном анамнезе. У современных женщин имеет место длительный менструальный и овуляторный период - до 450 овуляций в течение жизни, и даже введен новый термин «хроническая овуляция». Предполагается, что такое повышение частоты, менструаций, сопровождающееся значительными изменениями уровней гормонов, позволяет частично объяснить повышение частоты, развития ряда заболеваний, например эндометриоза, анемии, миомьътела матки, рака яичников и эндометрия [184].
Следовательно, существующие на сегодняшний день характеристики менструального цикла являются- в эволюционном плане относительно новыми и их полезность для здоровьяне доказана. Более того, имеются серьезные доказательства того, что аменорея является более здоровым состоянием по сравнению со своей альтернативой [61].
Общеизвестно, что расстройства, связанные с менструацией и нарушения менструального цикла являются одной из лидирующих причин гинекологической заболеваемости в мире [37]. При этом основное лечение на сегодняшний день является симптоматическим и почти никак не влияет на менструальный цикл сам по себе и его гормональные составляющие. Побочные эффекты остаются самой распространенной причиной прекращения приема пероральных контрацептивов и наиболее часто встречаются в первые месяцы их применения. К наиболее часто встречаемым побочным эффектам относятся тошнота/рвота, нагрубание молочных желез, отеки, головная боль, кровотечения «прорыва», «мажущие» кровянистые выделения и колебания настроения. В последние годы у становлено; что в; большинстве случаев эти побочные реакции проявляются в свободный от приема таблеток семидневный-интервал,, независимо от состава пероральных контрацептивов [165].
Є целью регуляции;и лечения нарушений менструального цикла, снижения числа побочных эффектов, наблюдающихся при традиционном режиме приема пероральных контрацептивов,- были предложены схемы пролонгированного режима приема комбинированных пероральных контрацептивов;
Классическая ; схема применения комбинированных пероральных контрацептивов; «21/7» была; разработана с целью имитации обычного менструального цикла. У женщин; принимающих пероральные комбинированные: контрацептивы., кровотечения; отмены происходят в течение одной- недели каждые 281дней1 Даже основываясь.на позиции; что ежемесячные менструации! — -это .благо для» здоровья;, у пациенток; принимающих контрацептивы, в , стандартном; «21/7» режиме, с: медицинскою точки зрения менструация; отсутствует, при; сохранении- явлений дискомфорта, возможности; развития железодефицитной анемии и других состояний, возникающих ежемесячно: Одним из распространенных убеждений, как среди женщин, так и среди медицинских работников является мнение о необходимости ежемесячных кровотечений для профилактики злокачественных заболеваний эндометрия. Однако оно не имеет под собой достаточно оснований в связи с тем, что при менструальном кровотечении удаляется только- верхний - функциональный слой эндометрия; тогда как опухоли в большинстве случаев развиваются из более глубокого базального слоя [20].
Начиная; с 1950-х годов; стало? известно, что комбинация относительно больших доз пероральных эстрогенов и прогестинов инициирует аменорею и изменения эндометрия; имитирующие ранние стадии, беременности. В 1958 году Kistner [105]: пришел к выводу, что подавление менструальных кровотечений и индукция псевдобеременности в эндометрии может быть терапевтически полезной для женщин с эндометрио-зом. Однако Kistner. использовал дозировки, воспринимающиеся; сегодня как очень высокие: вплоть до 0,6мг/сут этинилэстрадиола и 40 мг/сут норэтинодрела.
Лечебные аспекты пролонгированной контрацепции
В исследовании, проведенном W.Di Schalaff с соавт., посвященном, изучению степени подавления! фолликулогенеза-при использовании различных схем применения комбинированных пероральных комбинированных контрацептивов, показано; что модификация (укорочение) стандартного перерыва в приеме ОК, оказывает положительное влияние на степень выраженности подавления фолликулогенеза. Что может быть использовано практическими врачами при назначении КОК с лечебной целью, а также у женщин, находящихся в группе риска по неадекватному подавлению фолликулярной функции яичников и наступлению нежелательной беременности при использовании стандартных схем применения КОК (пациентки с ожирением, нарушением всасывающей функции кишечника и т.д.) [187].
У женщин с сопутствующими заболеваниями, например, такими как сахарный диабет, использующих комбинированные пероральные контрацептивы, пролонгированный режим может способствовать снижению колебаний уровня глюкозы в крови [106]. При использовании лекарств, взаимодействующих с комбинированными пероральными контрацептивами, таких как фенитоин, пролонгированный режим может обеспечить более стабильный уровень,препарата в крови [82]. В ряде исследований было показано:, что при использовании пролонгированного режима уменьшаются нежелательные колебания уровней липидов в сыворотке крови [135]. У женщин со склонностью к анемии пролонгированная контрацепция может оказать положительное действие.
Сокращение интервала отмены гормонов до 4 дней ранее уже было рекомендовано проводить при подозрении на мальабсорбцию или на фоне длительного приема препарата, нарушающих функцию печени [93]. Хорошо известно, что одновременный прием с некоторыми препаратами может снижать эффективность контрацептивного действия перо-ральных контрацептивов. Нарушение активности контрацептивных стероидов может происходить по двум механизмам:
1) Некоторые препараты, например барбитураты или рифампицин; могут индуцировать цитохром Р450 (СУК)-зависимые ферменты, участвующие в метаболизации этинилэстрадиола и прогестагенов. При этом скорость инактивации стероидов может усиливаться, а их уровень в сыворотке крови - снижаться.
2) Ряд антибиотиков могут влиять на кишечно-печеночный обмен этинилэстрадиола, разрушая флору кишечника, гидролизующую конъ-югаты этинилэстрадиола, что способствует реабсорбции свободного этинилэстрадиола [43, 68, 44, 45]. Поскольку сокращение интервала отмены до 4 дней вызывает значительное подавление созревания фолликулов, при- приеме даже ультранизких доз пероральных контрацептивов, содержащих всего 15 мкг этинилэстрадиола [169], больными, получающими терапию препаратами, влияющими на эффективность- стероидов, можно рекомендовать полное исключение интервалов отмены при приеме КОК. Уровни этинилэстрадиола во время лечения ультранизкими дозами пероральных контрацептивов составляют половину от уровней, наблюдаемых при приеме пероральных контрацептивов, содержащих 30 мкг этинилэстрадиола. Как и в случае индукции ферментов (например, рифампицином, фентаином), средняя степень снижения уровня этинилэстрадиола и прогестагенов в сыворотке не превышает 50% [133], и схема приема пероральных контрацептивов, содержащих 30 мкг этинилэстрадиола, с продленным циклом обеспечивает достаточное контрацептивное действие, вероятно более значительное, чем при обычной схеме приема высокодозированных пероральных контрацептивов. Следовательно, этой группе пациентов следует рекомендовать непрерывный режим приема пероральных контрацептивов, без интервала отмены гормонов, а не повышение ежедневной дозы в рамках обычных циклов приема пероральных контрацептивов [45].
Эндометриоз определяется как- патологическое состояние, характеризующееся доброкачественным разростанием ткани, которая посвоим свойствам сходна с тканью эндометрия.
Как правило, его клиническими проявлениями являются боли и области таза, дисменорея, диспареуния, бесплодие. Выраженность клинических проявлений при эндометриозе во многом зависит от уровня эстрогенов, поэтому подавление выработки стероидов яичниками приводит к уменьшению выраженности симптомов. В эндометриоиднои ткани снижена экспрессия 17Р-гидроксистероиддегидрогеназы 2 типа, преобразующей эстрадиол в эстрон, но не участвующей в метаболизме этинилэстрадиола [93].
Основным принципом медикаментозной терапии эндометриоза является подавление яичниковой секреции эстрадиола [2].
Подавление синтеза эстрогенов в яичниках под действием пероральных контрацептивов может снижать эстрогенное влияние на ткани, поскольку этинилэстрадиол стимулирует пролиферацию слабее, чем эстрадиол [185]. С внедрением новых гестагенных компонентов и снижением дозировок эстрогенов, эффективность современных комбинированных пероральных контрацептивов доказанна и проверенна временем, особенно в комплексной противорецидивной терапии. Побочные реакции при их применении менее выражены, чем при применении ан-типрогестинов (даназол и его аналоги, мифепристон) и агонистов гона-долиберина (бусерелин, гозерилин, декапептил-депо и др.), они не влияют на метаболические процессы, не возникает медикаментозная аменорея, в связи с чем эта группа лекарственных средств особенно приемлема для пациенток молодого возраста. В настоящее время длительное использование (в схемах пролонгированного приема) низкодо-зированных пероральных контрацептивов содержащих 20 мкг этинилэ-страдиола, успешно применяется в качестве поддерживающей терапии после полного курса приема агонистов ГнРГ у пациенток с эндометрио-зом [98] . Такая схема наиболее рекомендована для пациенток с частичным уменьшением боли на фоне применения агонистов ГнРГ, нуждающихся в продолжительной терапии, и планирующих наступление беременности. Длительный прием низкодозированных пероральных контрацептивов также применяется у женщин с рецидивирующими болями в области малого таза после хирургического вмешательства по поводу эн-дометриоза [175]. P. Sulak с соавт., изучавшие возможность применения схем длительного дозирования комбинированных пероральных контрацептивов, отметили, что женщины, использующие стандартную схему применения КОК (21/7), испытывают ряд проблем, связанных с менструациями во время 7-дневного перерыва, свободного от приема КОК. В проспективном открытом клиническом исследовании было показано, что 74% женщин, получавших комбинированные пероральные контрацептивы в пролоногированном режиме (63 дня приема активных таблеток с последующим 7-дневным перерывом), сообщили об уменьшении выраженности беспокоивших их жалоб и симптомов [45]. Применение только прогестагенов (норэтистерол, дидрогестерон и т.д.) в непрерыв ном режиме и в необходимых, т.е. больших дозах, даже при использова-нии производных прогестерона, приводило к неизбежным прорывным и длительным кровотечениям, метаболическим нарушениям, снижало приемлемость метода.
Специальные методы исследования
Забор цитологических мазков с шейки матки производился с помощью специальной щеточки «Scrinet» (лаборатория С.CD. Франция), которая позволяет брать материал из цервикального канала, переходной зоны и с поверхности экзоцервикса. Цитологические мазки с эндо- и эк-зоцервикса фиксировались на отдельных предметных стёклах в смеси Никифорова (этиловый спирт и эфир в соотношении 1:1). Препараты окрашивали по методу Папаниколау: последовательно гемотоксилином, фосфорновольфрамовой- кислотой и оранжевым G затем световым зелёным, бисмарком коричневым и эозином Y.
В настоящее время в цитологической диагностике состояния шейки матки, используется- классификация Папаниколау (PAP - smean test) которая включает 5 классов:
Г-й класс — атипичные клетки отсутствуют, цитологическая картина нормальная.
2-vi класс - изменения клеточных элементов, обусловленные воспалительным процессом во влагалище и (или) шейке матки.
3-й класс - единичные клетки с изменениями соотношения между ядром и цитоплазмой, диагноз недостаточно ясен, требуется повторное цитологическое или гистологическое исследование.
4-й класс - отдельные клетки с признаками злокачественности, а именно с увеличенными ядрами и базофильной цитоплазмой, с неравномерным распределением хроматина.
5-й класс - в мазке многочисленные атипические клетки. Цитологическое исследование проводилось перед введением ВМС и через 6, 12 месяцев контрацепции.
Цитологическое исследование проводились в лаборатории пато-морфологии ФГУ «НЦАГиП Росмедтехнологий»/ Ультразвуковое исследование органов малого тазаі
УЗИ органов малого таза,проводилось всем пациенткам перед назначением комбинированных пероральных контрацептивов с целью определения! размеров матки и яичников их состояния? и месторасположениям Эхографию органов малого таза осуществляли серией продольных и поперечных сечений аппаратами сложного сканирования Aloka SSD 1200; 2000 и Toshiba SSА-240 с использованием- трансабдоминального и эндовагинального конвексных датчиков с частотой 3 5 м 5 МГц.
Динамическое УЗ І исследование проводилось; перед назначением комбинированных пероральных контрацептивов и через 3\ 6, 12 месяцев контрацепции. Особое внимание уделяли состоянию фолликулярного аппарата яичников І и эндометрия: .
Исследования, проводились, в лаборатории функциональной диагностики ФРУ «НЦАКиИ Росмедтхнологий):
Исследование состояния молочных желез
В комплексном обследовании молочных железі использовались, следующие методики: осмотр и пальпация, УЗИ; и: рентгенологическое исследование.
Осмотр и пальпацию молочных желез проводили всем женщинам в положении стоя и лёжа с последовательной пальпацией наружных и внутренних квадрантов желез и региональных лимфатических узлов. При этом отмечалось состояние кожных покровов, форма, величина, степень формирования желез, оценивалась, форма соска, ареолярной зоны, наличие рубцов, втяжений, выпячиваний, выделений из сосков, уплотнений в ткани молочных желёз.
При подозрении на наличие - патологических, изменений в, молоч ных железах, проводилось ультразвуковое: исследование в; первую фазу менструального цикла. . Пациенткам старше 35 лет на 5-7 день менструального цикла, один раз в течение года проводилась бесконтрастная рентгеномаммо графия в двух проекциях - боковой и прямой. Исследование проводилось в отделении рентгенорадиологии ФГУ «НЦАГиП Росмедтехноло-гий».
Исследование системы гемостаза
Состояние системы гемостаза оценивалось по результатам исследований прокоагулянтного и тромбрцитарного ее звена и маркерам внутрисосудистого свертывания крови до начала контрацепции, а затем через 6 и 12 месяцев.
Кровь брали в середине менструального цикла на 14-16 день из вены предплечья сухой стерильной иглой в пластиковую пробирку. В качестве антикоагулянта использовали 3,8%-ный раствора трехзамещенного цитрата натрия в соотношении с кровью 1:9. Концентрацию фибриногена определяли по Р.А . Рутбергу, волчаночный антикоагулянт (ВА) - по методу Л.З. Прудниковой и Т.В. Сайковской с целью исключенияі женщин; имеющих ВА-позитивные тесты.
Тромбопластиновое время и протромбиновьійі индекс (ПИ), характеризующий суммарную активность факторов свертывания крови II, V, VII, X, вычисляли по Квику (соотношение тромбопластинового времени донора к тромбопластиновому времени пациента, умноженного на 100%).
Тромбоэластографию крови выполняли на приборе тромбоэласто-графе путем графической регистрации процессов образования фибрина и фибринового сгустка с последующей его ретракцией при исследовании образца крови или плазмы- с предварительной рекальцификацией раствором хлорида кальция (1,29%). При этом использовали показатель «хронометрической коагуляции», отражающий динамику тромбопла-стино-, тромбино- и фибринообразования - параметр «г+k» тромбоэла-стограммы, где «г» - время ретракции от момента добавления раствора хлорида кальция в кювету до образования первых нитей фибрина, что регистрируется отклонением стрелки самописца на 1 мм. Свойства фибринового сгустка оценивали по максимальному отклонению стрелки самопишущего прибора. Для более точной характеристики структурных свойств фибринового сгустка вычисляли «индекс тромбодинамического потенциала» — ИТП по формуле-Rabi:
