Введение к работе
Актуальность темы. Разработка эффективных способов преодоления бесплодия является в настоящее время важнейшей государственной медико- социальной задачей. Это обусловлено высокой частотой бесплодия, его неблагоприятным влиянием на демографическую ситуацию в стране, психологический климат в семье и социальную адаптацию супружеской пары (Кулаков В.И., 2003). Одним из направлений лечения бесплодия является применение вспомогательных репродуктивных технологий, в том числе экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), частота наступления беременности и родов после которого составляют соответственно 29,1% и 21,5% (данные Европейского общества репродукции человека, 2007 г.). Повышение эффективности ЭКО связано с исследованиями, направленными на изучение регуляторных механизмов репродуктивных процессов, прогнозирование их нарушений и определение подходов к коррекции. В этом плане одно из центральных мест занимает проблема иммунологической регуляции репродуктивной функции женщины. Известно, что иммунокомпетентные клетки (макрофаги, лимфоциты) и продуцируемые ими цитокины (интерлейкины, ростовые факторы, хемокины) принимают участие в механизмах фолликулогенеза, овуляции, формирования и функционирования жёлтого тела, циклических морфофункциональных изменений эндометрия, оплодотворении и имплантации (Gleicher N., 1988; Buculmez O., Arici A. , 2000; Bellver J., 2008). К настоящему времени получены данные об особенностях системной и локальной цитокиновой регуляции плацентации, родовой деятельности, осложнений беременности (гестоза, плацентарной недостаточности, невынашивания) (Соколов Д.И., Сельков С.А., 2012, Szekeres-BarthoJ., 2002). Короткодистантный (ауто- и паракринный) характер действия цитокинов определяет особую актуальность изучения локальных механизмов их влияния на физиологические и патофизиологические процессы, связанные с репродукцией женщины.
Однако исследования, посвященные роли цитокинов в фолликулогенезе при стимуляции яичников гонадотропинами в циклах ЭКО и его эффективности, единичны, а их результаты часто противоречат друг другу. Это обусловлено как особенностями дизайна разных исследований, так и свойствами самих цитокинов: их многообразием, избыточностью и полифункциональностью (Aggarwal B.B., Pocsic E., 1992). В единичных работах показано, что содержание цитокинов в яичниках, эндометрии может быть информативным предиктором эффективности экстракорпорального оплодотворения (Bonetti T.C.S. и соавт., 2010) и его осложнений (Artini P.G., 2002).
Цель исследования: изучить значение цитокинов в эффективности гонадотропной стимуляции яичников в цикле ЭКО и его исходах у женщин репродуктивного возраста с сочетанными формами бесплодия.
Задачи исследования
-
Сравнить показатели гонадотропной стимуляции яичников и содержание гонадотропных, овариальных стероидных гормонов у больных с разными исходами циклов ЭКО.
-
Изучить взаимосвязь гонадотропной стимуляции яичников с содержанием в них цитокинов, экспрессией хемокинов и их рецепторов в эндометрии у больных репродуктивного возраста.
-
Выявить взаимосвязь эффективности цикла ЭКО с содержанием в фолликулярной жидкости яичников цитокинов, экспрессией хемокинов и их рецепторов в эндометрии.
-
Разработать прогностические критерии эффективности цикла ЭКО у больных репродуктивного возраста с сочетанными формами бесплодия.
Научная новизна и теоретическая значимость работы. В работе выявлена роль цитокинов в эффективности цикла ЭКО у больных репродуктивного возраста с сочетанными формами бесплодия. Впервые определено содержание широкого спектра про- и противовоспалительных цитокинов в фолликулярной жидкости яичников, а также экспрессия хемокинов и их рецепторов в эндометрии. Доказано, что большая эффективность стимуляции яичников у больных с наступившей после цикла ЭКО беременностью (количество фолликулов, ооцитов), по сравнению с таковой при неэффективном ЭКО, достигается меньшей курсовой дозой гонадотропинов. Установлено участие цитокинов в фолликулогенезе при гонадотропной стимуляции яичников. Так, выявлено, что количество растущих фолликулов, число полученных при пункции яичников ооцитов, в том числе зрелых, зависит от содержания в фолликулярной жидкости цитокинов IL-10 (интерлейкина 10), MIP-ip (макрофагального воспалительного протеина 1Р), RANTES (регулируемого активацией фактора, экспрессируемого и секретируемого нормальными Т-клетками), TNFa (фактора некроза опухоли a), IFNy (интерферона у) и GM-CSF (гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора). Определено, что у больных с неэффективным циклом ЭКО исходное содержание IL-13 (интерлейкина 13) в фолликулярной жидкости яичников достоверно выше, чем у больных с эффективным циклом. Доказано, что с увеличением возраста больных закономерно снижается эффективность стимуляции яичников, что сопровождается усилением в них секреции провоспалительных цитокинов G-CSF (гранулоцитарного
колониестимулирующего фактора), IL-Ira (рецепторного антагониста интерлейкина 1), IL-7 (интерлейкина 7), IL-9 (интерлейкина 9) и PDGF ВВ (фактора роста тромбоцитов). Определено, что с увеличением возраста больных происходит снижение биометрических показателей развития эндометрия во время переноса эмбрионов в полость матки и меняется чувствительность эндометрия к хемокинам, что проявляется увеличением экспрессии в нём рецептора хемокинов CCR1 (рецептор 1 хемокинов) и снижением - CCR3 (рецептор 3 хемокинов). Обнаружено, что усиление секреции в яичнике провоспалительных цитокинов (GM-CSF, IFNy, RANTES) может являться одним из механизмов неблагоприятного влияния стимуляции яичников гонадотропинами на процесс оплодотворения и показатели раннего развития эмбриона.
Практическая значимость работы. В исследовании определены клинические, гормональные и иммунологические факторы, позволяющие прогнозировать исход цикла ЭКО у больных репродуктивного возраста с сочетанными формами бесплодия. Установлено, что учёт возраста больной, наличия трубно-перитонеального фактора бесплодия, содержания в крови свободного тестостерона может быть использован для прогноза наступления беременности после цикла ЭКО. Доказано, что в прогнозе эффективности цикла ЭКО имеет значение содержание в фолликулярной жидкости стимулированных яичников цитокинов IL-2, IL-4, IL-9, IL-13, IL-lra, TNFa и GM-CSF.
Основные положения, выносимые на защиту
-
-
Показатели гонадотропной стимуляции яичников в цикле ЭКО у больных с сочетанными формами бесплодия зависят от содержания в фолликулярной жидкости цитокинов: IL-4, IL-10, IL-15, эотаксина, MIP-ip, RANTES, TNFa, IFNy и GM-CSF.
-
Увеличение возраста больных сопровождается снижением эффективности гонадотропной стимуляции яичников, усилением секреции в яичниках провоспалительных цитокинов, уменьшением толщины эндометрия во время переноса эмбрионов в полость матки и изменением его чувствительности к хемокинам.
-
Эффективность цикла ЭКО зависит от продуктивности стимуляции яичников, толщины эндометрия во время переноса эмбрионов и содержания в фолликулярной жидкости яичников цитокина IL-13.
Апробация работы и внедрение в практику. Результаты исследования были представлены на научно-практической конференции «Репродуктивные технологии сегодня и завтра», Санкт-Петербург, сентябрь 2011; на научно- практическом семинаре «Актуальные вопросы гинекологической эндокринологии», Санкт-Петербург, ноябрь 2011 года. Основные положения диссертации внедрены в работу Центра планирования семьи и репродукции Пушкинского района при СПб ГБУЗ «Женская консультация № 44» и отделения ВРТ ГБУЗ «Мариинская больница», в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии СПб ГМУ им. акад. И.П. Павлова.
По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, в том числе 4 - в рецензируемых научных журналах и изданиях.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, описания и обсуждения результатов собственных исследований, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 39 отечественных и 218 зарубежных источников. Материалы диссертации изложены на 161 странице машинописного текста, иллюстрированы 30 таблицами и 36 рисунками.
Похожие диссертации на Значение иммунологических факторов в прогнозе эффективности циклов ЭКО у женщин репродуктивного возраста
-
