Содержание к диссертации
ВВЕДЕНИЕ 5
ГЛАВА I. ХРОНИЧЕСКИЙ ЭНДОМЕТРИТ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
Распространенность хронического эндометрита 13
Этиология хронического эндометрита 16
Патогенез хронического эндометрита 24
Клинические проявления хронического эндометрита 33
Диагностика хронического эндометрита 37
Современные методы лечения хронического эндометрита 47
ГЛАВА П. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Материалы исследования 54
Методы исследования 56
ГЛАВА Ш. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
ХРОНИЧЕСКОГО ЭНДОМЕТРИТА
(РЕЗУЛЬТАТЫ РЕТРОСПЕКТИВНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ)
Распространенность хронического эндометрита 69
Клиническая характеристика женщин с хроническим эндометритом ..71
Результаты клинико-лабораторного обследования 88
ГЛАВА IV. СОВРЕМЕННАЯ КОНЦЕПЦИЯ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ЭНДОМЕТРИТА (РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОСПЕКТИВНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ)
Клинико-лабораторная характеристика женщин с хроническим эндометритом 106
Динамика клинико-лабораторных показателей после лечения хронического эндометрита 173
ГЛАВА V. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ 198
ВЫВОДЫ 247
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 250
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 253
СПИСОК ОСНОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ
БГЛ - большие гранулярные лимфоциты
ВПЧ - вирус папилломы человека
ВЗОМТ - воспалительные заболевания органов малого таза
ГГ - генитальный герпес
ГЭ - гематоксилин и эозин
ГЗТ - гиперчувствительность замедленного типа
Ш11111 - инфекции, передаваемые преимущественно половым путем
ИРЛ - интерфероновая реакция лейкоцитов
НБ - невынашивание беременности
ПЦР - полимеразная цепная реакция
ПР - прогестероновые рецепторы
ХЭ - хронический эндометрит
ЦМВ - цитомегаловирус
ЭР - эстрогеновые рецепторы
Apo-protein - апо-белок
IFN - интерферон
IL-1, IL-6, IL-8 - интерлейкины -1,-6, -8.
NK - натуральные киллеры
TNF-a - фактор некроза опухоли-а
TGF-p - трансформирующий фактор роста-р
VEGF - сосудистый эндотелиальный фактор роста
EGF - эпидермальный фактор роста
CSF - колонии стимулирующий фактор
Введение к работе
Актуальность проблемы.
В структуре воспалительных заболеваний половых органов важное место занимает хронический эндометрит (ХЭ) [26,52,53,70,81,102,107,129,131, 140,211,234]. В 80-90% случаев ХЭ встречается у женщин репродуктивного возраста, характеризуется длительным и малосимптомным течением, вызывая нарушения менструального цикла и репродуктивной функции, являясь причиной бесплодия, неудачных попыток ЭКО и ПЭ, невынашивания беременности, осложнений течения беременности и родов [22,41,42,43,50,51,79,106,119,127,219].
Трудности диагностики, клинической и морфологической верификации ХЭ влияют на оценку частоты заболевания. Частота ХЭ от общего числа биопсий эндометрия колеблется от 2,3% до 19,2% [8,105,131,221,232,233,234]. Наиболее высокая частота заболевания отмечается у женщин с бесплодием и привычным невынашиванием беременности и составляет более 70% [17,22,41,42,43,50,75,79,145].
Тенденция к увеличению частоты ХЭ в последнее десятилетие связана с широким использованием ВМС, абортами, применением различных внутриматочных манипуляций, бессимптомным течением некоторых Ш11111. Немаловажная роль принадлежит эволюции микробного фактора, вызывающего ХЭ: микробиотопы эндометрия характеризуются преобладанием ассоциаций облигатно-анаэробных микроорганизмов, микроаэрофилов и вирусов, причем последние могут выявляться в качестве единственного инфекционного агента, что приводит к развитию стертых форм ХЭ, значительно усложняет диагностику и снижает эффективность традиционных схем терапии [55,79,97,105,113,141,165,171,199,225].
Причиной хронического воспаления в любой ткани является постоянная персистенция повреждающего агента (чаще всего микробного фактора),
которая обусловлена, с одной стороны, особенностями патогенного микроорганизма, а с другой стороны разнообразными дефектами в системе самозащиты макроорганнзма [19,30,44,56,57,58,65,66,96]. Недостаточно изучена при данной патологии роль и функциональная активность иммунной системы, особенно факторов местного иммунитета: численность и характеристика иммунокомпетентных клеток, экспрессия провоспалительных и регуляторних цитокннов, факторов роста, матриксных металлопротеиназ, регуляторов пролиферации и апоптоза клеток. При этом иммунологические изменения в эндометрии (патологическая лимфоцитарная инфильтрация ткани, изменение фенотипического состава клеток, соотношения цитокинов и др.) являются в ряде случаев самостоятельным фактором нарушения процессов имплантации, плацентации, инвазии и формирования хориона с развитием бесплодия и невынашивания беременности [12,17,44,79,125,172,177,214].
Отсутствует единая концепция патогенеза ХЭ, раскрывающая механизмы формирования и взаимосвязи различных патологических процессов в эндометрии, а также объясняющая патологические основы нарушения рецептивное эндометрия при данном заболевании.
Остаются актуальными и требуют оптимизации и дальнейшего совершенствования с учётом современных знаний и технических возможностей проблемы диагностики и лечения хронического эндометрита.
Вышеизложенное определило цель настоящего исследования: выявить патологические основы и совершенствовать методы диагностики и лечения хронического эндометрита у женщин с нарушением функции репродуктивной системы.
Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи исследования:
Оценить распространенность хронического эндометрита в общей когорте гинекологических больных и у больных с бесплодием. Изучить особенности клинической картины заболевания, определить структуру нарушений репродуктивной функции у женщин с хроническим эндометритом.
Провести комплексную морфологическую и иммуноморфологическую оценку состояния эндометрия при хроническом эндометрите. Выявить диагностически и прогностически значимые маркеры заболевания с точки зрения патологии репродуктивной функции.
Сформулировать современную концепцию патогенеза хронического эндометрита, раскрывающую механизмы формирования и взаимосвязи различных патологических процессов в эндометрии, а также патологическую основу нарушения рецептивности эндометрия при данном заболевании.
Оптимизировать алгоритм диагностики заболевания с учетом современных диагностических возможностей. Оценить диагностическую значимость биопсии эндометрия в амбулаторных условиях, определить место данного метода исследования в диагностическом алгоритме.
На основании полученных клинико-лабораторных данных обосновать патогенетические подходы к терапии хронического эндометрита у женщин с патологией репродуктивной функции.
Определить тактику ведения пациенток в зависимости от клинической симптоматики, верификации этиологического фактора и морфологических вариантов заболевания.
Научная новизна.
Хронический эндометрит, несмотря на наличие сочетанной
гинекологической патологии, играет существенную роль в развитии
нарушений репродуктивной функции: бесплодия, неудач в программах
вспомогательных репродуктивных технологий и невынашивания
беременности. Это показано на основании ретроспективного и
проспективного исследований, в которых проанализирована
распространенность ХЭ в общей когорте гинекологических больных и у больных с бесплодием, определены факторы риска развития заболевания, представлена структура нарушений репродуктивной функции у женщин с ХЭ, а также спектр клинических проявлений заболевания.
Научную новизну представляют результаты морфологического, иммуноморфологического и иммуногистохимического исследования эндометрия при ХЭ, что позволило детально описать патологические процессы, происходящие на фоне воспалительного процесса в ткани: нарушение процессов пролиферации и апоптоза клеток, дисбаланс цитокинов и факторов роста, дисфункция стероидных рецепторов, резкое изменение ангиоархитектоники ткани, интенсивные процессы склерозирования. На основании полученных данных впервые сформулирована концепция патогенеза ХЭ, в основе которого лежит персистирующее повреждение ткани эндометрия, вызывающее формирование многоуровневого каскада патологических реакций, приводящих к нарушению нормальной циклической трансформации и рецептивности ткани и созданию условий для развития бесплодия и невынашивания беременности. Анализ структурно-функциональных характеристик эндометрия при ХЭ позволил дать определение понятия рецептивности эндометрия.
В исследовании значительно повышена точность диагностики ХЭ в связи с тем, что применялась иммуногистохимическая оценка экспрессии
маркёра клеток плазматического ряда - CD138 (синдекана-1). На основании оценки экспрессии данного маркёра подтверждено наличие классического ХЭ у всех пациенток с предварительным морфологическим диагнозом «неполная морфологическая картина ХЭ» (выявление только очаговой и/или рассеянной лимфогистноцитарной инфильтрации стромы эндометрия без плазматических клеток), что позволило определить для данной когорты пациенток терапевтическую тактику.
Оптимизация терапевтических подходов и необходимость проведения восстановительного этапа лечения обоснованы путем детальной оценки изменений эндометрия на фоне комплексной терапии и проведения контрольного морфологического, иммуноморфологического и иммуногисто-химического исследования ткани.
Практическая значимость.
Комплексное клинико-лабораторное исследование позволило обосновать клиническую значимость ХЭ как нозологической формы с позиций репродуктологии и доказать необходимость своевременной диагностики и лечения заболевания у больных с бесплодием, неудачами программ вспомогательных репродуктивных технологий и невынашиванием беременности.
Разработан поэтапный алгоритм диагностики ХЭ с использованием современных диагностических методов исследования, позволяющий производить верификацию диагноза в амбулаторных условиях. Проведена оценка диагностической чувствительности и специфичности эхографии, гистероскопии и аспирационной биопсии эндометрия, определено место последнего метода в диагностическом алгоритме. Описаны основные диагностические признаки заболевания. Показано, что проведение иммуногистохимического исследования эндометрия с маркёром
плазматических клеток CD138, позволяет увеличивать точность морфологической верификации ХЭ в среднем на 25-30%, что особенно важно при проведении фундаментальных научных исследований. Использование данного маркёра на практике необходимо в сложных клинических ситуациях, когда при наличии клинических симптомов заболевания по данным световой микроскопии срезов эндометрия определяется «неполная морфологическая картина ХЭ».
На основании изучения патогенетических механизмов развития заболевания и нарушения рецептивности эндометрия обоснованы и сформулированы предложения по оптимизации ведения женщин с ХЭ и патологией репродуктивной функции. Разработана тактика ведения пациенток в зависимости от клинической симптоматики и морфологических вариантов заболевания. Доказано, что проведение патогенетически обоснованной комплексной терапии ХЭ у женщин с нарушениями репродуктивной функции позволяет восстановить структуру и функциональный потенциал эндометрия, а также нивелировать локальные факторы, препятствующие наступлению и прогрессированию беременности.
Внедрение.
Журнальные статьи, главы в руководствах, клинические рекомендации, тезисы,
докторская диссертация.
Публикации. По теме диссертации опубликованы 37 печатных работ.
Структур8 " объем диссертации. Диссертация изложена на 280 страницах
машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, выводов, практических
рекомендаций и указателя литературы.
Работа содержит 74 таблицы, 15 рисунков, 60 фотографий. Библиографический
указатель включает в себя 241 источник, из них 96 отечественных и 145
иностранных авторов.
Клиническая часть работы выполнена в отделении сохранения и восстановления репродуктивной функции ГУ НЦ АГ и П РАМН {руководитель - профессор Назаренко Т.А.), в отделении вспомогательных технологий в лечении бесплодия ГУ НЦ АГ и П РАМН (руководитель - профессор Кузьмичев Л.Н.), в научно-поликлиническом отделении ГУ НЦ АГ и П РАМН (руководитель - профессор Прилепская В.Н.).
Иммунологические исследования выполнены в лаборатории клинической иммунологии ГУ НЦ АГ и П РАМН (руководитель - академик РАМН, профессор Сухих Ґ.Т.). Микробиологические исследования выполнены в лаборатории микробиологии ГУ НЦ АГ и П РАМН (руководитель -профессор Анкирская А.С.).
Морфологические исследования проведены в лаборатории патоморфологии ГУ НЦ АГ и П РАМН совместно с к.м.н. Ежовой Л.С. (руководитель - профессор Кондриков НИ.)- Иммуногистохимические исследования выполнены на кафедре патологической анатомии ММА им.Сеченова под руководством профессора Коган Е.А. (зав. кафедрой -академик РАМН, профессор Пальцев М.А.).
ПОЛОЖЕНИЯ ДИССЕРТАЦИИ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:
Хронический эндометрит является клинически значимой нозологической формой с позиций репродуктологии и требует обязательной диагностики и лечения у женщин с патологией репродуктивной функции, а также при использовании программ вспомогательных репродуктивных технологий.
Хронический эндометрит необходимо рассматривать как клинико-морфологический синдром, при котором обе составляющие части диагноза (клинические симптомы и морфологическая картина) являются одинаково важными и существенно дополняют друг друга Оценка только клинических симптомов и данных анамнеза позволяет идентифицировать диагноз у 52% пациенток, поэтому во всех случаях для точной верификации хронического эндометрита необходимо проведение морфологического исследования эндометрия.
В основе патогенеза хронического эндометрита лежит персистирующее повреждение ткани эндометрия, вызывающее формирование многоуровневого каскада патологических реакций, приводящих к нарушению нормальной циклической трансформации и рецептивности ткани и созданию условий для развития бесплодия и невынашивания беременности.
Использование современных методов исследования при хроническом эндометрите позволяет значительно улучшить диагностику данной патологии, осуществлять прогностическое моделирование межклеточных взаимодействий и оценивать адекватность терапевтических воздействий. Комплексная этиопатогенетическая терапия хронического эндометрита позволяет восстановить нарушенный тканевой гомеостаз и рецептивность эндометрия, что приводит к восстановлению репродуктивной функции.
Похожие диссертации на Хронический эндометрит у женщин с патологией репродуктивной функции
