Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы. современные представления о патогенезе, диагностике и тактике ведения женщин с кровотечениями 12
1.1 Морфологическая основа маточных кровотечений в постменопаузе 12
1.2 Современные подходы к диагностике и терапии маточных кровотечений у женщин в менопаузе 22
Глава 2. Материал и методы исследования 34
2.1 Методы изучения клинического состояния больных с маточными кровотечениями в менопаузе 34
2.2 Методы определения активности клеточных ферментов и метаболитов 36
2.3 Методы патоморфологического исследования эндометрия по данным гистероскопии и гистологической характеристике соскоба 39
2.4 Методы исследования содержания гормонов 41
2.5 Статистическая обработка материала 42
Собственные наблюдения и их обсуждение
Глава 3. Общая характеристика женщин обследуемых групп 44
3.1 Медико-социальный анализ 44
3.2 Менструальная функция 48
3.3 Соматическая и гинекологическая заболеваемость 54
Глава 4. Морфофункциональная характеристика эндометрия у женщин в сравниваемых группах 58
4.1 Оценка состояния эндометрия по данным гистероскопии 58
4.2 Гистологическое исследование соскобов цервикального канала и эндометрия 63
4.3 Цитохимическое исследование аспиратов из полости матки и цервикального канала 71
4.4 Продукция яичниковых гормонов у женщин с маточными кровотечениями в постменопаузе 74
Глава 5. Лечение и профилактика патологических состояний эндометрия у женщин в менопаузе 82
5.1 Комплексное лечение 82
5.2 Оперативное лечение 88
5.3 Диспансеризация женщин с патологией эндометрия 92
Заключение 95
Выводы 115
Практические рекомендации 118
Список использованной литературы
- Современные подходы к диагностике и терапии маточных кровотечений у женщин в менопаузе
- Методы патоморфологического исследования эндометрия по данным гистероскопии и гистологической характеристике соскоба
- Соматическая и гинекологическая заболеваемость
- Диспансеризация женщин с патологией эндометрия
Современные подходы к диагностике и терапии маточных кровотечений у женщин в менопаузе
Так называемый «автономный» вариант обычно не сопровождается развитием эндокринных и обменных нарушений, а если они присутствуют, то выражены незначительно. У пациенток с этим вариантом нарушений определяется сочетание фиброза стромы яичников и атрофии эндометрия, на фоне которого обнаруживаются полипы, атипическая гиперплазия или рак.
Следует отметить, что первый вариант встречается у 60 - 70% больных, второй несколько реже - у 30 - 40% пациенток.
Помимо указанных механизмов в менопаузе актуальны и другие пути развития патологии эндометрия. В частности Табакман Ю.Ю. и Васильева И.А. (121) выделили следующие этапы развития патологии эндометрия: атрофия эндометрия (в менопаузе в половых органах женщин происходят физиологические атрофические процессы, связанные с снижением продукции эстрадиола, при этом нарушаются естественные биологические барьеры, препятствующие проникновению инфекции в полость матки восходящим путем); развивается хронический атрофический эндометрит с очаговой пролиферацией железистого эпителия (вследствие присоединения длительно текущего продуктивного воспалительного процесса с дегенеративно-пролиферативными изменениями и нарушениями процессов митоза). прогрессирование пролиферативных процессов приводит к очаговым изменениям эндометрия с образованием микрополипов и, возможно, железисто - фиброзных полипов. Приведенные изменения эндометрия авторы подтверждают данными гистероскопии, гистерографии и гистологического соскоба эндометрия и предлагают включать в общепринятую гормональную терапию противовоспалительные мероприятия.
При изучении патогенеза маточных кровотечений в менопаузе большинство авторов обращают внимание на преморбидный фон и факторы риска развития патологии эндометрия, к которым обычно относят нарушение защитных барьеров, целостности эпителиальных покровов, изменения рецепции эндометрия, к которым приводят внутриматочные вмешательства различной этиологии.
Согласно исследованиям Е.М. Вихляевой и соавт. (26) патогенез гиперпластических процессов эндометрия рассматривается в виде сложного многокомпонентного комплекса, наиболее важными звеньями которого являются: воспалительные заболевания гениталий (59%), осложнения репродуктивного анамнеза (45,7%), хирургические вмешательства на внутренних гениталиях (41,7%) и наследственная отягощенность опухолевыми заболеваниями (41%). Кроме того, существует мнение о ятрогенной причине развития патологии эндометрия (23,168,228,232), на фоне длительного применения гормональных препаратов без должных оснований.
Наименее изученным в настоящее время является механизм развития полипов. Я.В. Бохман (1985) выдвинул теорию патогенеза полипов эндометрия, которая также предусматривает 2 патогенетических варианта заболевания: развитие полипов на фоне диффузной гиперплазии эндометрия (в основном у больных с обменно-эндокринными нарушениями), обычно это железистые и железисто - кистозные полипы; развитие полипов как очаговых пролиферативных процессов на фоне неизмененного, функционирующего эндометрия у больных без обменно 15 эндокринных нарушений, полипы при этом обычно железисто - фиброзные 08).
Рассматривая первый вариант развития патологии автор связывает возникновение эндогенной гиперэстрогении со следующими причинами: 1. нарушение овуляции у женщин пре- и перименопаузального периода (в связи с отсутствием желтого тела недостаточное прогестероновое влияние приводит к абсолютной или относительной гиперэстрогении); 2. гиперпластические изменения в тканях яичников, сопровождающиеся повышенной выработкой эстрогенов; 3. внегонадная продукция эстрогенов (при ожирении, гипертиреозе, заболеваниях печени; 4. нарушения рецепции эндометрия на фоне нормального менструального цикла. В других источниках к причинам, вызывающим развитие патологии эндометрия относят андрогенные стероиды, продуцируемые надпочечниками, которые также могут оказывать определенное воздействие на эндометрий (29,32,44,60,61,187,192,197).
Согласно результатам исследований ряда авторов на развитие гиперпластических процессов эндометрия оказывают влияние многие эндокринные факторы. В литературе имеются сведения о том, что у женщин старшего возраста изменяется активность тропных функций гипофиза (100,153,155,156,164,188,191,196,208), у большинства пациенток имеются нарушения метаболизма, вызванные множественными сопутствующими экстрагенитальными заболеваниями и ожирением (8,17,24,33,157,165,205,211).
Многие работы посвящены исследованию рецепторного аппарата эндометрия, нарушения в котором также приводят к развитию гиперпластических процессов и кровотечениям (10,20,36,49,50,101,102,112,226). В литературе имеются указания на коррелятивную связь между степенью гистологической дифференцировки опухоли и содержанием в ткани опухоли рецепторов половых стероидных гормонов. Авторами показано, что образцы тканей более дифференцированных форм рака содержат более высокие концентрации Э2Р и ПР (103,105,107), что подтвердилось последующими иммуногистохимическими исследованиями (56,131,135,138,151).
Так, при одновременном определении всех видов рецепторов в образцах такни эндометрия, Смирнова К.Д. и соавт. (1987) показали высокую точность прогноза в отношении эффекта гормонального лечебного воздействия. Авторами указано, что наиболее неблагоприятными в отношении течения заболевания и прогноза оказываются опухоли, не содержащие рецепторов андрогенов и глюкокортикоидов. Были выделены критерии рецепторного статуса эндометрия, позволяющие прогнозировать течение заболевания: обнаружение высокого уровня Э2Р и ПР более благоприятный признак, чем отсутствие рецепторов в ткани и перитонеальной жидкости, а эффективность терапии больных раком эндометрия выше при достаточном количестве рецепторов, т.е. обнаружение ПР в цитоплазме является индикатором чувствительности ткани аденокарциномы к гестагенам (112). Аналогичные данные были получены и другими авторами (178,179,181,184,189,215)
Методы патоморфологического исследования эндометрия по данным гистероскопии и гистологической характеристике соскоба
Как было указано во 2-й главе в процессе проведения исследований мы использовали гистероскоп «Karl Storz» модели 27015В с оптической системой «Hopkins», с различными углами обзора (30,70 и 90), гистероскопия проводилась в жидкостном варианте (использовался изотонический раствор хлорида натрия или манитол). Гистероскопия проводилась всем женщинам диспансерной группы, из них с непосредственным участием автора - 76 женщины (в основной группе 52 (55,3%), в контрольной - 24 (46,1%) человек).
Сразу укажем, что у женщин контрольной группы гистероскопически патологии выявлено не было.
Перед проведением гистероскопии проводилась подготовка женщины к исследованию, которая подразумевала: предварительное исследование общего анализа крови, анализа мочи, маков из влагалища на степень частоты, проводилось двуручное гинекологическое исследование. Непосредственно перед манипуляцией проводилась подготовка кишечника (очистительная клизма), опорожнение мочевого пузыря, санация влагалища 0,05% раствором пливасепта (хлоргексидина биглкжоната).
В тех случаях, когда было необходимо экстренное исследование, ограничивались санацией влагалища и опорожнением мочевого пузыря.
После подготовки, пациентке проводили внутривенный наркоз (при этом использовался сомбревин или калипсол в терапевтических дозировках), что было обусловлено необходимостью последующего выскабливания слизистой матки. В отдельных случаях применялась парацервикальная анестезия новокаином в сочетании с в/м введением 1мл 2% р-ра промедола с 1 мл 1% р-ра димедрола и 1 мл. 0,1% р-ра атропина. После обработки шейки матки р-ром люголя ее фиксировали пулевыми щипцами, проводили зондирование полости матки, затем расширяли цервикальныи канал расширителями Гегара до №11, после этого через цервикальныи канал в полость матки вводили гистероском с промывной системой, давление в которой нагнеталось до 100 - 120 мм рт ст
Обзор полости матки проводили по мере продвижения гистероскопа в дистальном направлении к дну матки, при этом обращали внимание на рельеф стенок матки, состояние стенок и устьев маточных труб.
Основными противопоказаниями к проведению гистероскопии мы считали: 1. наличие в период госпитализации инфекционных заболеваний; 2. тяжелое состояние больной с декомпенсацией функций органов сердечно - сосудистой системы, печени, почек; 3. острые воспалительные заболевания половых органов. Гистероскопическая картина при исследовании была различной и зависела от характера гиперпластического процесса, его распространенности и длительности кровотечения.
Картина при железистой гиперплазии характеризовалась утолщением эндометрия в виде складок и бахромчатых участков преимущественно в дне и области маточных труб бледно - розового цвета, которые совершали колебательные движения по мере наполнения полости матки жидкостью. На остальном протяжении слизистая матки была у большинства женщин истончена и имела бледную окраску, железистая гиперплазия была определена у 25 (26,5%) больных основной группы (100%) (Рис. 3).
Больная П.П. 59 лет. История болезни № 985. Железистая гиперплазия эндометрия (собственное наблюдение). Полиповидная форма гиперпластического процесса характеризовалась наличием разрастаний бледно - розового цвета на всем протяжении слизистой матки. Следует отметить, что четких различий между диффузным полипозом и железисто - кистозной гиперплазией эндометрия на основании гистероскопии определить не удавалось. Железисто - кистозная гиперплазия эндометрия была определена у 35 женщин (97,2%), у одной был выставлен диагноз атипической гиперплазии при гистероскопическом исследовании, в то время как при гистоанализе была подтверждена железисто - кистозная гиперплазия без признаков атипии (Рис. 4). Рисунок 4. Больная К.Я. 56 лет. История болезни № 782. Диффузная полиповидная гиперплазия эндометрия (собственное наблюдение). Заслуживает внимания гистероскопическая картина больных с атипической гиперплазией слизистой матки. Практически у всех больных четкой дифференцировки провести не удалось, поскольку видимых отличий от железисто - кистозной гиперплазии обнаружено не было. Вместе с тем у одной пациентки с позднее гистологически подтвержденной атипической гиперплазией эндометрия, на фоне разрастаний слизистой бледно - розового цвета были обнаружены полиповидные образования сероватого цвета (Рис. 5).
Информативность диагностики атипической гиперплазии составила 25,0% (1 пациентка из 4), у остальных больных при гистрероскопии был выставлен диагноз железисто - кистозной гиперплазии, что не совпало с последующим гистологическим диагнозом.
Полипы эндометрия при визуальном осмотре также различались в зависимости от их строения. Так, фиброзные полипы (выявлены у 8 женщин) были представлены преимущественно единичными небольшими образованиями белесого цвета, округлой или овальной формы, располагающиеся у большинства женщин в дне матки (Рис. 6).
Для железисто - фиброзных полипов (определены у 14 - 93,3% больных из 15) были характерны большие размеры (до 1-2 см в диаметре), продолговатой формы, преимущественно гладкие, но в отдельных случаях бугристые с перемычками между дольками. Цвет у железисто - фиброзных полипов бледно - розовый или бледно - желтый, у части женщин синюшно багрового оттенка, с четким сосудистым рисунком по всей поверхности (Рис.
Аденоматозные полипы при гистероскопическом исследовании характеризовались тусклой серой окраской, были рыхлыми и небольших размеров. Информативность метода составила 100%. Гистероскопически аденоматозный полип эндометрия был определен у 3 больных (Рис. 8).
Таким образом, на основании проведенного гистероскопического исследования можно сделать вывод, что метод является достаточно информативным и позволяет четко дифференцировать причину маточного кровотечения и локализацию пораженного участка у обследуемых пациенток. Вместе с тем, информативность метода по нашим данным составила 93,6%, в основном за счет женщин с предраковыми заболеваниями эндометрия, у которых был наибольший процент диагностических ошибок. Это диктует необходимость обязательного гистологического дифференцирования процесса, о чем более подробно будет сказано в следующей подглаве.
Соматическая и гинекологическая заболеваемость
Морфо-цитохимическая характеристика эндометрия осуществлялась нами посредством определения содержания гликогена (полисахаридов), активности неспецифической эстеразы и липидов. Эти вещества были выбраны нами в связи с тем, что они, участвуя в различных обменных процессах, достаточно разносторонне характеризуют как морфологическое, так и функциональное состояние эндометрия.
Анализ исследования цитохимических показателей позволил выявить различия в содержании метаболитов и активности клеточных ферментов эндометрия у женщин основной и контрольной группы в зависимости от гистологической картины соскоба эндометрия. Забор материала для цитохимического исследования проводился дважды с интервалом в 2 недели до назначения терапии и через б месяцев от начала лечения. Следует отметить, что динамических изменений содержания клеточных ферментов и метаболитов в указанные 2 недели выявлено не было и при повторном исследовании число окрашенных клеток было практически прежним.
Отмечена умеренная корреляционная зависимость между содержанием неспецифической эстеразы и гликогена в клетках эндометрия: чем более выражена активность гликогена, тем меньше содержание неспецифической эстеразы в клеточных элементах (гху = +0,41 + 0,072 при tr=5,7).
Цитохимические исследования показали, что содержание гликогена по показателю СЦК в группах у больных с гиперпластическими процессами и полипами эндометрия достоверно ниже, чем у больных с атипической гиперплазией эндометрия. В тоже время, у пациенток с аденоматозными полипами и атипической гиперплазией клеток, содержащих липиды, больше, чем у больных с гиперплазией и полипами эндометрия, хотя это различие не достоверно. Достоверных отличий в содержании эстераз обнаружено не было. Следует отметить, что наибольшая активность неспецифических эстераз в клетках эндометрия была отмечена у женщин с атрофическим эндометритом, кровотечение у которых было обусловлено воспалительными изменениями слизистой оболочки матки. Учитывая полученные различия в цитохимических показателях и гормональную природу патологических изменений в эндометрии, как органе-мишени, нами было проведено исследование содержания яичниковых гормонов у женщин в основной и контрольной группе.
Исследования содержания яичниковых гормонов (эстрадиола 17-р и прогестерона) в крови у женщин основной и контрольной группы проводились с использованием стандартных наборов, рекомендованных Комиссией по наборам реактивов (протокол № 7 от 24 июля 2000 г.), концентрации гормонов определяли с помощью анализатора STAT FAX (США). Следует отметить, что согласно лабораторным нормам, принятым в Ульяновской области среднее содержание эстрадиола 17-(3 у здоровых женщин в менопаузе составляет 0,0 -165,0 пмоль/л, прогестерона 0,0 - 2,72 нмоль/л.
Проведенные исследования позволили установить определенные закономерности секреции яичниковых гормонов в зависимости от характера патологического процесса в эндометрии, послужившего патогенетической основной маточного кровотечения.
Нами было установлено, что абсолютные показатели содержания эстрадиола варьировали от 0,0 до 265,0 пмоль/л, причем минимальные показатели были характерны для женщин в возрасте 65 - 70 лет, при нахождении в менопаузе от 10 до 15 лет.
Анализируя содержание эстрадиола в зависимости от морфогистологической характеристики патологического процесса в эндометрии было выявлено, что наибольшее содержание гормона в крови обследуемых женщин наблюдалось у пациенток с гиперплазией эндометрия
В тоже время, достоверных различий в содержании эстрадиола у пациенток с полипами эндометрия по сравнению с контрольной группой не выявлено. Это свидетельствовало о негормональной природе полипов эндометрия, происхождение которых, вероятно связано с изменениями рецепции слизистой матки. Наши данные по этому вопросу совпадают с данными литературы последних лет (Н.М. Побединский, И.Д. Хохлова, Е.А. Кудрина, 1996; О.В. Макаров, 1996, Р.А. Родкина, Л.Ю., Давидян 2002; Clarke, C.L., J.B. Adams, and B.G. Wren., 1992; Faratian В., Gaspar A., O Brien P.M., et al., 1994 и др.).
Наибольшие различия получены нами в показателях эстрадиола у женщин с гиперплазией эндометрия и атипической гиперплазией эндометрия. Содержание эстрадиола у этих пациенток почти в 3 раза превышали показатели контрольной группы.
У больных с атрофическим эндометритом достоверных различий в содержании эстрадиола по сравнению с контролем также не выявлено.
Заслуживает внимания сопоставление гормональных и цитохимических показателей у женщин исследуемых групп. Установлено, что при различных формах патологии эндометрия имеется различное соотношение эстрадиола и клеточных ферментов и метаболитов. Наиболее выражены эти различия в отношении содержания гликогена. Так у пациенток в наибольшим содержанием эстрадиола в крови (морфологическая основа кровотечения -гиперплазия эндометрия) среднее содержание эстрадиола составляет 251,4 пмоль/л, в то время как гликогена 2,03 ед. В тоже время у пациенток с атрофическим эндометритом содержание гликогена (1,87 ед) и эстрадиола (88,7 пмоль/л) низкое, в то время как активность неспецифических эстераз наиболее высокая в группе (0,88 ед).
Диспансеризация женщин с патологией эндометрия
Следует отметить, что у 8 (8,5%) больных после отмены гормонотерапии вновь повторилось маточное кровотечение, обусловленное развитием гиперпластического процесса в эндометрии. Укажем, что в эту группу вошли женщины с значительными изменениями цитохимических показателей. Все это в совокупности с имеющейся сопутствующей гинекологической и экстрагенитальной патологией обусловило показания к радикальному оперативному вмешательству. Объем оперативного вмешательства определялся индивидуально с учетом сопутствующих гинекологических заболеваний и возраста больной.
Преобладающим методом оперативного вмешательства была надвлагалищная ампутация матки без придатков. Экстирпация матки с придатками выполнена у одной пациентки. Выбранный объем вмешательства был обусловлен сочетанием атипической гиперплазии эндометрия с кистой яичника, а также имеющейся сопутствующей патологией шейки матки, подтвержденной морфологически, при которой сохранение последней было сочтено нецелесообразным.
Послеоперационный период у всех больных протекал гладко. Длительность нахождения в стационаре женщин в послеоперационном периоде в среднем составила 12,5±1,5 дня. После выписки из стационара всем больным поводились реабилитационные мероприятия, включающие психологическое консультирование, ЛФК, рекомендации по режиму питания и распределению нагрузки в течение суток.
Следует отметить, что, несмотря на достаточно зрелый возраст пациенток, подверженных оперативному вмешательству, у всех женщин в течение 2-3 месяцев после проведенной операции развились проявления синдрома яичниковой недостаточности. Степень тяжести патологических проявлений у указанных пациенток по модифицированному индексу Куппермана была оценена как среднетяжелая. С целью купирования проявлений гормональной недостаточности, при отсутствии противопоказаний, мы использовали рефлексотерапию, бальнеолечение (применение минеральных вод и йодо-бромные ванны). Хороший терапевтический эффект был получен у больных при использовании анодической гальванизации головного мозга (10 -20 сеансов), гальванизации шейно - лицевой области и электрофореза новокаина на область верхних шейных симпатических ганглиев. Эти процедуры проводили в сочетании с ручным массажем "воротниковой" области. Практически всем женщинам назначались гомеопатические препараты (климаксан) прерывистыми курсами по 3 недели с перерывом 2-3 недели, всего 4-5 курсов в год.
Из медикаментозных воздействий нами использовались препараты адренергического действия, транквилизаторы, антидофаминергические препараты. Клинический эффект от проводимой терапии во всех случаях был полным.
Таким образом, анализ проведенного оперативного лечения показал, что необходимость проведения оперативного вмешательства среди больных, страдающих маточными кровотечениями в менопаузе составляет 8,5%, что совпадает с имеющимися литературными данными (Т.М. Литвиненко, 1985; Л.Ю. Давидян 2003).
Проведенные клинико-лабораторные исследования и анализ результатов терапии маточных кровотечений у женщин в менопаузе позволили сформулировать приоритетные направления диспансеризации этого контингента женщин.
Общая концепция предложенной системы диспансеризации пациенток предусматривает проведение комплекса мероприятий, который должен включать: своевременную диагностику патологии с учетом цитохимических показателей, которые позволяют прогнозировать эффективность дальнейших терапевтических воздействий; комплексную терапию, предусматривающую индивидуальный подбор гормональных средств в зависимости от гистоморфологической формы патологии и соматического здоровья женщин; реабилитационные мероприятия, позволяющие предупредить или уменьшить негативные последствия эстрогенного дефицита, тем самым повысить качество жизни пациенток. Эти мероприятия целесообразно осуществлять в несколько этапов: I этап - проводится в условиях женской консультации или гинекологического кабинета в поликлинике. На этом этапе всем женщинам, проходящим ежегодный медицинский осмотр, помимо онкоцитологического исследования, целесообразно проведение цитохимического скрининга с помощью пайпеля, а также должен осуществляться ультразвуковой контроль состояния гениталий. При обнаружении отклонений в цитохимических показателях можно рекомендовать проведение диагностической гистероскопии. В процессе диспансерного наблюдения цитохимические исследования необходимо проводить также в процессе терапии для определения её эффективности. Диспансеризация женщин с перенесенными маточными кровотечениями в менопаузе должна предусматривать проведение лечебных мероприятий, направленных на регуляцию нейроэндокринного контроля и обменных процессов в организме.
II этап - осуществляется в условиях гинекологического стационара у женщин с маточными кровотечениями в менопаузе. На этом этапе предусмотрено проведение хирургического вмешательства, объем которого зависит от возраста пациентки, сопутствующей экстрагенитальной и гинекологической патологии, а также степени метаболических и волемических расстройств.
Основным принципом на этом этапе при любом вмешательстве является максимальное сохранение органов, поскольку даже при наличии яичников у половины женщин развиваются симптомы гормональной недостаточности, что существенно влияет на их качество жизни.
Третий, последний этап проводится также в условиях женской консультации. На этом этапе предусмотрены мероприятия, направленные на улучшение общего состояния пациентки. Реабилитационные мероприятия предусматривают продолжение коррекции метаболических нарушений, а также гормональные воздействия с соблюдением принципа онкологической настороженности.
Диспансерное наблюдение за женщиной, перенесшей кровотечение в менопаузе должно осуществляться не менее 3 лет. Предложенная нами система диспансеризации, подтверждающая последнее положение, выносимое на защиту, позволит предотвратить развитие тяжелых форм патологии эндометрия, приводящих к маточным кровотечениям в менопаузе, и способствовать оздоровлению женского населения в целом.
