Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1 Обзор литературы. гиперпролактинемия: решенные и нерешенные проблемы 14
1.1 Из истории вопроса 14
1.2 Биология пролактина и его роль в жизни человека 15
1.3 Гиперпролактинемии как клиническая проблема
1.3.1 Этиология и патогенез гиперпролактинемии 23
1.3.2 Клиника и диагностика гиперпролактинемии 27
1.3.3 Терапия гиперпролактинемии 33
1.4 Течение и исходы беременностей, наступивших после коррекции 39
1.5 Состояние детей, рожденных матерями с бесплодием и гиперпролактинемией 44
1.6 Отдаленные результаты коррекции гиперпролактинемии для женщин 46
ГЛАВА 2 Материалы и методы исследования 49
2.1 Дизайн исследования и характеристика клинических групп 50
2.2 Методы обследования в гинекологии, акушерстве и педиатрии.
2.2.1 Методы обследования гинекологических пациенток 57
2.2.2 Методы обследования беременных 61
2.2.3 Методы обследования новорожденных 64
2.2.4 Методы обследования детей дошкольного возраста и девушек-подростков 65
2.3 Методы статистической обработки 66
ГЛАВА 3 Гиперпролактинемия у пациенток с бесплодием: клиника, диагностика, патогенетические варианты 68
3.1 Клинические и гормональные характеристики пациенток с гиперпролактинемиеи, выявленной при обследовании по поводу бесплодия 68
3.1.1 Анамнестическая характеристика пациенток с гиперпролактинемиеи 68
3.1.2 Клиническая характеристика пациенток с бесплодием и гиперпролактинемиеи 74
3.1.3 Гормональная характеристика пациенток с бесплодием и гиперпролактинемиеи 78
3.2. Клинические и гормональные характеристики пациенток с гиперпролактинемиеи в зависимости от её генеза и наличия сочетанной патологии 83
3.2.1 Установление генеза гиперпролактинемии и сопутствующей ей сочетанной патологии 83
3.2.2 Клиническая характеристика пациенток
с гиперпролактинемиеи в зависимости от её генеза и наличия сочетанной эндокринной патологии 87
3.2.3 Гормональная характеристика пациенток с гиперпролактинемиеи в зависимости от её генеза и наличия сочетанной патологии 93
3.3. Состояние органов репродукции у пациенток с гиперпролактинемиеи 98
3.3.1 Состояние щитовидной железы у пациенток с гиперпролактинемиеи 98
3.3.2 Состояние органов репродукции у пациенток
с гиперпролактинемиеи 101
Лечение бесплодия у пациенток с гиперпролактинемией
Эффективность коррекции гиперпролактинемии у пациенток с бесплодием
Лечение пациенток с гиперпролактинемией функционального генеза 111
Лечение пациенток с гиперпролактинемией опухолевого генеза 116
Лечение бесплодия у пациенток с гиперпролактинемией 124
Сочетанные причины инфертильности у пациенток с гиперпролактинемией 125
Лечение бесплодия у пациенток с гиперпролактинемией и предикторы его неэффективности 129
Гиперпролактинемия у пациенток ВРТ 134
Беременность после лечения бесплодия у пациенток с гиперпролактинемией и возможности улучшения её исходов 138
Выявление предикторов невынашивания беременности, наступившей после лечения бесплодия у пациенток с гиперпролактинемией 139
Оценка эффективности нивелирования предикторов невынашивания беременностей, наступивших после лечения бесплодия у пациенток с гиперпролактинемией 145
Состояние здоровья новорожденных у матерей
с бесплодием и гиперпролактинемией в анамнезе 152
ГЛАВА 6 Отдаленные результаты лечения бесплодия и гиперпролактиктинемии для матери и ребенка 157
6.1 Соматическое и репродуктивное здоровье женщин с гиперпролактинемией и бесплодием в анамнезе, после родов 157
6.2 Развитие и особенности соматического здоровья детей дошкольного возраста, рожденных от матерей с гиперпролактинемией и бесплодием 166
6.3 Особенности физического и полового развития девочек, рожденных после успешного лечения гиперпролактинемии у бесплодных пациенток 169
ГЛАВА 7 Обсуждение результатов исследования 177
Выводы 203
Практические рекомендации 207
Список сокращений 209
Список литературы 212
- Гиперпролактинемии как клиническая проблема
- Методы обследования детей дошкольного возраста и девушек-подростков
- Гормональная характеристика пациенток с бесплодием и гиперпролактинемиеи
- Сочетанные причины инфертильности у пациенток с гиперпролактинемией
Введение к работе
Актуальность проблемы. Число бесплодных браков в мире с каждым годом растет (Овсянникова Т.В., 2008; Шестакова Ж.В., 2009; Краснопольская К.В., 2013). Одной из наиболее частых причин женской инфертильности является хроническая ановуляция, которая в 40% случаев обусловлена гиперпролактинемией (Дзеранова Л.К., 2007; Иловайская И.А., 2011; Калиниченко С.Ю., 2013; Григорян О.Р., 2013; Crosignani P.G., 2011).
Пролактин – древний гормон гипофиза, ген которого дал начало более чем десятку других гормонов. Он имеет общую основу с гормоном роста, пролиферином и плацентарным лактогеном. Ему принадлежит более 80 различных биологических действий, и он имеет 300 точек приложения, что больше, чем у всех других гипофизарных гормонов в совокупности (Иловайская И.А., 2000; Дедов И.И., 2004; Болдырева Н.В., 2006). Пролактин принимает участие в адаптации организма к краткосрочному стрессу, в регуляции липидного, водно-солевого обменов, гемопоэза (Изатулин В.Г., 2000; Сидельникова В.М., 2007; Freeman M.E., 2000), является иммуномодулятором на всех этапах гуморального и клеточного ответов (Панков Ю.А., 2001; Данусевич И.Н., 2013; Li Na, 2005; Hui W., 2005).
Пролактин – универсальный регулятор в сетевой интеграции нервной, эндокринной и иммунной системах организма (Панков Ю.А., 2001; Максимова А.В., 2011; Freeman M.E., 2000). Он способствует реализации репродукции за счёт поддержки желтого тела яичника, участвует в процессах децидуализации эндометрия, подготовки его к имплантации плодного яйца, поддерживает его развитие в ранние сроки беременности и отвечает за подготовку молочных желез к лактации, формирование материнского инстинкта и поведенческих реакций (Уварова Е.В., 2007; Радзинский В.Е., 2010; Дзеранова Л.К., 2011). Физиологическое действие пролактина столь многообразно, что G. Nicoll (1979) предложил переименовать его в «версатилин» (от англ. versatile – многосторонний) (Веропотвелян П.Н., 2011).
В гинекологической практике при выявлении гиперпролактинемии у пациентки, обратившейся по поводу бесплодия, у врача закономерно возникает вопрос: «Почему повышение уровня пролактина – гормона, обладающего множеством жизненно важных влияний на организм человека и сопровождающего реализацию репродуктивной функции на всех её этапах, – ассоциировано с бесплодием?» Общеизвестно, что повышение уровня пролактина блокирует овуляцию (Дедов И.И., 2004; Мельниченко Г.А., 2007; Овсянникова Т.В., 2011; Freeman M.E., 2000). Высокая эффективность применения агонистов дофамина в снижении уровня пролактина демонстрируется более трёх десятилетий (Сметник В.П., 2000;. Дедов И.И., 2004; Дзеранова Л.К., 2007; Шилин Д.Е., 2010; Compton M.T., 2001). Восстановление овуляций после нормализации уровня пролактина у инфертильных пациенток далеко не всегда завершается беременностью (Glezer A., 2012; Crosignani P.G., 2012), а при её наступлении высок риск репродуктивных потерь (Лукошина И.Н., 2007; Сидельникова В.М., 2007; Обоскалова Т.А., 2008). В клинической практике нередки парадоксы: при незначительном повышении уровня пролактина лечение бесплодия у пациентки продолжается годами и завершается применением вспомогательных репродуктивных технологий, тогда как при высоких уровнях пролактина и классической картине синдрома аменореи-галактореи беременность может наступить в первом месяце применения агонистов дофамина. Отсутствие связи между степенью выраженности гиперпролактинемии у пациентки и эффективностью восстановления у неё фертильности заставляет врача сомневаться в роли гиперпролактинемии как главной причины формирования женского бесплодия.
Принимая во внимание вышеизложенное, можно предположить, что выяснение механизмов индукции и прогрессирования гиперпролактинемии у бесплодных пациенток позволит найти новые эффективные подходы к их обследованию и лечению с целью не только восстановления фертильности, но и снижения репродуктивных потерь, перинатальной патологии новорожденных, а также профилактики рецидивов после родов.
Цель исследования – определить значение повышения уровня пролактина в формировании женского бесплодия и на основе полученных результатов обосновать программу восстановления и сохранения репродуктивного здоровья у инфертильных пациенток при выявлении у них гиперпролактинемии.
Задачи:
-
Выявить анамнестические особенности и клинические проявления гиперпролактинемии у инфертильных пациенток.
-
Определить степень выраженности и генез гиперпролактинемии, сопутствующие ей нарушения в нервной и эндокринной системах у инфертильных пациенток.
-
Оценить состояние щитовидной железы и органов репродукции у пациенток с бесплодием в зависимости от генеза гиперпролактинемии.
-
Установить причины бесплодия, определить предикторы неэффективности его лечения у пациенток с гиперпролактинемией и разработать программу восстановления фертильности.
-
Определить исходы беременностей, наступивших после лечения бесплодия у пациенток с гиперпролактинемией, и разработать программу по их улучшению для матери и новорожденного.
-
Оценить состояние репродуктивного здоровья после родов у пациенток с гиперпролактинемией и определить факторы риска её рецидива.
-
Охарактеризовать особенности состояния здоровья детей дошкольного возраста и особенности течение пубертатного периода у девочек, рожденных матерями после лечения гиперпролактинемии.
Научная новизна и теоретическая значимость работы. Установлено, что гиперпролактинемия у инфертильных пациенток представляет собой прогрессирующий процесс от уровня менее 1001 мМЕ/л в 54,0% случаев до уровня более 6000 мМЕ/л в 2,7% случаев, при этом имеет место функциональный генез в 77,3% случаев, опухолевый – в 22,7% случаев. Гиперпролактинемия в 22,2% случаев сочетается с неопухолевыми изменениями в структурах головного мозга, в 33,7% случаев – с гиперандрогенией и/или гипотиреозом, в 48,6% случаев – с воспалительными заболеваниями органов малого таза и является единственной причиной инфертильности в 29,8% случаев.
Показано, что у инфертильных пациенток с гиперпролактинемией частота пролиферативных процессов в эндометрии и молочных железах, степень выраженности которых обратно пропорциональна уровню пролактина, не превышает таковую у женщин репродуктивного возраста.
Определены прогностически негативные факторы для наступления беременности в естественном цикле у пациенток с гиперпролактинемией (спаечный процесс в малом тазу, наружный генитальный эндометриоз, длительность бесплодия более 5 лет); факторы риска невынашивания и недонашивания беременности (гипоплазия матки, хронический эндометрит, длительность терапии агонистами дофамина менее трёх месяцев и гипотиреоз); факторы риска рецидивов гиперпролактинемии после родов (ее опухолевый генез, наличие галактореи до родов и роды через естественные родовые пути).
Установлено, что дети, рожденные матерями с бесплодием и гиперпролактинемией, составляют группу риска по развитию патологии со стороны опорно-двигательного аппарата (66,0% и 36,2%; р<0,001) и эндокринной системы (16,0% и 0,0%; р<0,001), а течение пубертатного периода у девочек характеризуется более ранним появлением телархе и менархе, большой частотой первичного гипоменструального синдрома к 15 годам жизни (40,0% и 12,0%; р=0,05).
Практическая значимость работы. Установлены клинические и гормональные характеристики пациенток с гиперпролактинемией в зависимости от её генеза и степени выраженности, особенности соматического и репродуктивного здоровья, сочетанные причины бесплодия у пациенток с гиперпролактинемией.
Установлены предикторы неэффективности лечения инфертильности у пациенток с гиперпролактинемией, что позволяет путем выявления и устранения сочетанной патологии повысить частоту наступления беременности с 29,8% случаев до 64,5% случаев и, по показаниям, своевременно проводить им программы вспомогательных репродуктивных технологий.
Установлены факторы риска репродуктивных потерь после лечения бесплодия у пациенток с гиперпролактинемией, что позволяет повысить частоту срочных родов с 62,2% случаев до 91,3% случаев за счет индивидуальной предгравидарной подготовки.
Определены факторы риска и сроки рецидива гиперпролактинемии после родов, что позволяет сформировать группу риска для диспансерного наблюдения и своевременного проведения диагностических и лечебных мероприятий.
Выявленные особенности соматического здоровья и течения пубертатного периода у потомства матерей с гиперпролактинемией позволят своевременно и целенаправленно проводить им диагностические и профилактические мероприятия.
Положения, выносимые на защиту:
-
Гиперпролактинемия характерна для инфертильных пациенток, имеющих отягощенный перинатальный анамнез, сочетанные формы эндокринопатий, гинекологические заболевания, длительные психоэмоциональные нагрузки и представляет собой реакцию организма на травматическое и/или воспалительное поражение органов репродукции, щитовидной железы, центральной нервной системы, имеет в 77,3% случаев функциональный, в 22,7% случаев – опухолевый генез. Нарастание уровня пролактина сопровождается развитием инволютивных процессов в молочных железах, яичниках и матке.
-
Устранение гиперпролактинемии, как единственной причины инфертильности, приводит к наступлению беременности в 29,8% случаев. Выявление и коррекция сопутствующих причин инфертильности повышает эффективность лечения бесплодия до 64,5% случаев. Наличие у пациенток с гиперпролактинемией спаечного процесса в малом тазу, наружного генитального эндометриоза и длительность бесплодия более 5 лет, как прогностически негативные факторы для восстановления фертильности, являются показаниями для проведения вспомогательных репродуктивных технологий.
-
Беременности, наступившие у пациенток с гиперпролактинемией после устранения причин бесплодия, заканчиваются репродуктивными потерями (27,4%), преждевременными родами (9,8%) рождением новорожденных с гипотрофией (22,9%) и/или перинатальными поражениями ЦНС (52,4%). Устранение установленных факторов риска репродуктивных потерь и недонашивания (гипоплазия матки, хронический эндометрит, длительность терапии агонистами дофамина менее 3 месяцев и гипотиреоз) на предгравидарном этапе позволяет пролонгировать беременность до срочных родов в 91,3% случаев, снизить у новорожденных частоту гипотрофии на 11,8% и перинатальных поражений ЦНС на 26,1%. Рецидивы гиперпролактинемии после родов наблюдаются в 59,8% случаев, факторами риска которых являются её опухолевый генез, галакторея до родов и роды через естественные родовые пути.
-
Течение пубертатного периода у девочек, рожденных матерями после успешного лечения гиперпролактинемии, характеризуется более ранним появлением телархе (р=0,01) и менархе (р=0,03), а также высокой частотой первичного гипоменструального синдрома к 15 годам жизни (р=0,05).
Апробация и внедрение результатов работы в практику. Материалы диссертации доложены: на XIII Российской научно-практической конференции «Нерешенные и дискуссионные вопросы акушерства и гинекологии» (Кемерово, 2009); на Международной научно-практической конференции «Инновационные технологии репродуктивной медицины» (Новосибирск , 2010); на XIV Российской научно-практической конференции «Решенные вопросы и установленные факты в акушерстве и гинекологии» (Кемерово, 2010); на XV Международной научно-практической конференции «Клинические и фундаментальные аспекты репродуктивных проблем и здоровья женщины» (Кемерово, 2011); на Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы патологии репродукции» (Барнаул, 2011); на научно-практической конференции «Нарушения репродуктивной функции и их коррекция» (Барнаул, 2012); на совместном заседании кафедр акушерства и гинекологии №1, №2 АГМУ, посвященному Дню науки (Барнаул, 2013); на Международном конгрессе «Новые технологии в акушерстве, гинекологии, перинатологии и репродуктивной медицине» (Новосибирск, 2013); на XVII Международной научно-практической конференции «Концептуальные подходы к решению репродуктивных проблем» (Кемерово, 2013); на научно-практической конференции «Актуальные вопросы маммологии и гинекологии» (Барнаул, 2013); на II Общероссийском научно-практическом семинаре «Репродуктивный потенциал России: Сибирские чтения» (Новосибирск, 2014); на XVIII Международной научно-практической конференции «Внутриутробное детство – основа здоровья человека» (Кемерово, 2014); на межкафедральном заседании кафедр акушерства и гинекологии №1, №2, ФПК и ППС, педиатрии «Алтайский государственный медицинский университет» (АГМУ) (.Барнаул, 2014).
Разработанная программа восстановления фертильности и предгравидарной подготовки пациенток с бесплодием и гиперпролактинемией внедрена в работу городского центра «Планирования семьи и репродукции», поликлиники ГБОУ ВПО АГМУ Минздрава РФ «Консультативно-диагностический центр», Сибирского института репродукции и генетики человека, гинекологического отделения НУЗ «ОКБ станции Барнаул ООО «РЖД», КГБУЗ «Родильный дом №2, г. Барнаул».
Мероприятия по дифференцированной профилактике плацентарной недостаточности на территории Алтайского края регламентированы приказом Главного управления Алтайского края по здравоохранению и фармацевтической деятельности № 138 от 07.04.2011 года «О мерах по первичной и вторичной профилактике фетоплацентарной недостаточности». В процессе диспансеризации беременных в поликлинике ГБОУ ВПО АГМУ Минздрава РФ «Консультативно-диагностический центр» руководствуются приказами № 21 от 12.01.2010 года «О проведении профилактики плацентарной недостаточности» и № 22 от 20.01.2010 года «О мерах по оптимизации диспансеризации беременных». Основные положения диссертации внедрены в учебный процесс на кафедре акушерства и гинекологии №1 ГБОУ ВПО АГМУ Минздрава РФ.
По теме диссертации опубликовано 56 печатных работ (из них 18 – в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, определённых ВАК РФ), две монографии, два учебно-методических пособия.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 248 страницах машинописного текста и состоит из 7 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 36 рисунками и 44 таблицами. Библиографический список состоит из 345 источников (208 отечественных и 137 зарубежных).
Гиперпролактинемии как клиническая проблема
В популяции растет число женщин, страдающих бесплодием, совершенствуются методы лечения, с каждым годом растет число детей, зачатых вследствие применения различных фармакологических препаратов, в том числе и на фоне агонистов дофамина. Здоровье таких детей вызывает интерес с момента зачатия, поскольку влияние большинства препаратов на эмбриогенез неизвестно. Мало изучены отдаленные последствия их действия на различные аспекты здоровья ребенка. Не стоит забывать, что без врачебного вмешательства эти дети не могли бы появиться на свет, и гены, которые они несут, были бы элиминированы из популяции. Во многих случаях к бесплодию матери приводят заболевания, которые могут наследоваться. Уже есть сведения, что дети, рожденные от матерей с эндокринным бесплодием, часто имеют эндокринные проблемы уже с периода детства, у девушек имеет место нарушение полового развития, становления менструальной и репродуктивной функции [65, 75, 91, 287]. Достаточно малочисленны сведения по конкретной нозологии эндокринной дисфункции матери, в том числе вопросы, связанные со здоровьем потомства матерей с ГПРЛ различного генеза, Есть данные, что дофаминомиметики не обладают эмбриотоксическими и тератогенными свойствами, не приводят к многоплодию [40, 48, 53, 87, 103, 119, 235, 257]. По мнению ряда авторов, росто-весовые показатели новорожденных от индуцированной агонистами дофамина беременности и их здоровье не отличаются от таких же показателей у детей здоровых матерей [87, 134, 226, 304, 324]. Другие исследователи считают, что новорожденные матерей с ГПРЛ - группа риска по гипотрофии, гипоксии и церебральной ишемии [4, 126, 174]. Есть мнение, что новорожденные дети (особенно девочки), от матерей с гиперпролактинемией, уже имеют маркеры развития эндокринной патологии в будущем [184].
Считается, что чаще всего патологическая гиперпролактинемия связана с нарушениями в дофаминэргических структурах гипоталамо-гипофизарных областей мозга [50]. Одним из косвенных подтверждений наличия центральных нейрохи 45 мических нарушений при ГПРЛ является высокая взаимосвязь между этим синдромом с целым рядом состояний, связанных со стрессом и психопатиями [37, 67, 83, 85, 102, 168]. Повышенная уязвимость центральной нервной системы при данном нейроэндокринном синдроме может быть обусловлена семейными (генетическими и микросоциальными) факторами [2, 14, 20].
Пролактинсекретирующие аденомы гипофиза могут наблюдаться в рамках синдрома множественных эндокринных неоплазий 1 типа (МЭН-1), причем манифестация других неоплазий, типичных для данного синдрома, может проявиться через много лет после формирования микроаденомы гипофиза, после беременности и родов. Синдром МЭН-1 наследуется аутосомно-доминантно с высокой пенетрантностью и варьирующей экспрессивностью [37, 163], что необходимо помнить при наблюдении за потомством таких матерей.
Данные о состоянии физического и соматического здоровья детей в возрастном аспекте, становлении менструальной и репродуктивной функции девочек, рожденных матерями с гиперпролактинемией, практически отсутствуют.
Некоторые исследователи говорят о том, что физическое развитие и соматическая заболеваемость детей в период детства и пубертата от матерей с ГПРЛ не отличаются от популяционных данных [118]. Другие авторы указывают на более высокую выявляемость различных нарушений в состоянии здоровья этих детей в ранние периоды жизни в виде костно-мышечных аномалий (6,2%), эндокринопа-тий и психовегетативных расстройств (42%) [132, 134, 149, 287].
Еще меньше работ посвящено изучению становления менструальной и репродуктивной функции девушек, рожденных от беременности, индуцированной аго-нистами дофамина. По данным Рашидовой Е.Ю. (2007), для девушек, рожденных от индуцированной бромокриптином беременности, характерно раннее менархе и признаки психической дезадатации (65%) [149].
Таким образом, установлено, что антипролактиновые препараты не обладают тератогенным и эмбриотоксическим действием, не оказывают отрицательного влияния на течение беременности и состояние новорожденных. Банк данных о состоянии здоровья детей и подростков (физического, соматического, психическо 46 го), рожденных от матерей с ГПРЛ различного генеза, только начал формироваться, и этот вопрос требует дальнейшего изучения.
Отдаленные результаты коррекции синдрома гиперпролактинемии различного генеза для женщин
Вопрос, касающийся прогноза рецидивов ГПРЛ, в том числе и после благополучного лечения бесплодия, беременности и родов у пациенток имеющих в анамнезе ГПРЛ в научной литературе практически не освещены.
Имеются данные об уменьшении и даже исчезновении пролактинсекретирую-щих аденом после родов, и беременность у части больных рассматривается в качестве фактора, способствующего наступлению клинической ремиссии заболевания [53, 62, 77, 231]. Другие исследователи считают, что риск рецидива ГПРЛ после отмены агонистов допамина достаточно высок, поэтому всем пациентам с ГПРЛ в анамнезе, в том числе после родов, целесообразно проводить контроль уровня пролактина, а у больных с пролактиномами - исследование боковых полей зрения и МРТ головного мозга с целью исключения прогрессирования опухоли [48, 55, 280, 303, 312, 313, 314, 345]. По данным Ребекевши В.Г (2011), даже после хирургического лечения пролактином рецидив ГПРЛ возможен в 15,4%. Значимым для прогноза ремиссии аденом гипофиза и восстановления овуляторной функции яичников у женщин репродуктивного возраста является уровень экспрессии маркера пролиферации Кл-67 [150]. Colao А. с соавторами (2007) установили, что рецидивы ГПРЛ у пациентов с неопухолевым генезом имеют место в 25,9% случаев, при микроаденомах - в 33,9%, при макроаденомах - в 53,1%. Предикторами рецидива могут быть уровень пролактина (больше 162 мЕД/л) и величина опухоли (более 3,1 мм) на момент окончания лечения [303].
Предикторы рецидива гиперпролактинемии у пациенток с неопухолевым генезом патологии пока не установлены. Практически нет данных о соматическом и
репродуктивном здоровье женщин с ГПРЛ после родов, в период климактерия [135, 244]. В литературе отмечено, что пациенты с ГПРЛ требуют длительного диспансерного наблюдения, своевременной диагностики и адекватного лечения. Только при выполнении этих условий можно добиться стойкой ремиссии заболевания, благодаря чему больные сохранят трудоспособность в течение многих лет [70, 219], но практические рекомендации по диспансеризации таких пациентов в акушерско-гинекологической практике отсутствуют.
Нет однозначных ответов на вопросы, касающиеся возможности назначения пациенткам с гиперпролактинемией эстроген-гестагенных препаратов с целью контрацепции (КОК) или для купирования климактерических расстройств (ЗГТ). Клинические рекомендации американского общества эндокринологов не запрещают прием КОК пациенткам с любым генезом ГПРЛ, считая, что последние не могут спровоцировать рост аденом и рецидив гиперпролактинемии [235]. Отечественные ученые на эту проблему смотрят не так оптимистично. Одни исследователи пишут, что применение КОК или ЗГТ возможно только в сочетании с приемом агонистов дофамина [24, 135], другие - категорически против приема этих препаратов, особенно пациентками с аденомами гипофиза [48, 55, 102, 168, 205].
Данные о течении климактерического периода у пациенток с различными формами ГПРЛ очень скудны. По мнению ряда авторов, у больных с гиперпро-лактинемическим гипогонадизмом в перименопаузе встречается климактерический синдром, преимущественно легкого течения (48%), тяжелые формы выявлены лишь в 2,0% случаев. Психоэмоциональные нарушения (депрессивно-тревожные расстройства) у подавляющего числа больных (60%) в климактерии сохраняются с репродуктивного возраста. [125, 135, 174, 244]. Соснова Е.А. (2005) считает, что пациентки с ГПРЛ не нуждаются в ЗГТ, так как климактерические нарушения у них выражены слабо [174]. Пивоварова СВ. (2002), в своей работе показала, что у пациенток с ГПРЛ менопауза наступает рано, высока частота уро-генитальных нарушений и атрофических изменений во влагалище (35%), поэтому, по ее мнению, им необходим прием ЗГТ [135].
Методы обследования детей дошкольного возраста и девушек-подростков
Программа обследования женщин, участвующих в исследовании, включала в себя: клиническое наблюдение с заполнением специально разработанной статистической карты, в которой методом опроса были отражены жалобы, данные социального характера, перинатального, наследственного, акушерского анамнезов, начало и характер менструаций и половой жизни, соматическое, гинекологическое и репродуктивное здоровье до момента включения в исследование.
После сбора анамнестических данных проводился общий и гинекологический осмотр. При общем осмотре обращали внимание на конституциональный тип пациентки, определяли рост, вес, наличие стрий на бедрах и животе, индекс массы тела (ИМТ) по G.Brey (1978). Оценивали места и степень оволосения, высчитывали гирсутное число по D.Ferriman, J.Galway (1961). Методом осмотра и пальпации определяли степень развития молочных желез по Tannery, наличие и выраженность галактореи по 3-м степеням [187].
При гинекологическом обследовании определяли состояние наружных и внутренних (бимануально) половых органов.
После общего осмотра и первичного гинекологического обследования проводилось специализированное исследование (таблица 1). Все пациентки с бесплодием были обследованы согласно протоколу ВОЗ [157]. Таблица 1 - Методы специализированного обследования гинекологических пациенток использованных в исследовании
Лабораторные методы: функцию гипоталамо-гипофизарно-яичниковой, ти-реоидной и надпочечниковой систем оценивали по уровню основных гормонов. Их исследование проводилось в клинической лаборатории Сибирского института репродукции и генетики человека (СИРГ) (заведующий лабораторией к.м.н. На-гайцев В.М.). Определение уровней гормонов проводили на 5-8 день спонтанного менструального цикла, у пациенток с аменореей в любой день недели. В качестве материала для гормональных исследований использовалась сыворотка крови. Забор крови осуществлялся из локтевой вены натощак с 8 до 10 утра. Всем пациенткам, кроме уровня общего пролактина, методом ELISA при помощи лабораторной системы Мультискан Мэйджик с использованием реактивов фирмы DRG, определяли уровень ФСГ, ЛГ, ТТГ, Т4 свободного, ДЭГАС, тестостерона и кортизола. Овариальный резерв оценивали по уровню АМГ. Диагностическими критериями синдрома гиперпролактинемии были: повышение уровня пролактина выше 600 мМЕ\л (28,5 нг\л) (1 нг\мл х 21= 1 мМЕ\л) в сыворотке крови. При уровне общего пролактина более 1000 мМЕ/л (47,6 нг/л) анализ проводили однократно. Если уровень пролактина был менее ЮООмМЕ (47,6 нг\мл), для исключения стрессовой или транзиторной гиперпролактинемии анализ повторяли дважды: на 5-8 день и на 21-24 день менструального цикла. Кроме уровня общего пролактина, определяли уровень макропролактина, путем вычитания содержания мономерного пролактина, полученного после обработки ПЭГ, из содержания гормона, полученного в исходной крови. Если процентное содержание макропролактина составляла более 60% от общего пролактина, расценивали состояние как макропролактинемия.
Иммунологические исследования проведены в лаборатории иммунологии КГБУЗ «Диагностический центр Алтайского края» (главный врач Лещенко В.А.). Для оценки состояния клеточного звена иммунной системы использовали гепари-низированную кровь, взятую натощак из локтевой вены. Концентрацию иммуноглобулинов определяли в сыворотке крови. Содержание субпопуляции Т-лимфоцитов определяли методом проточной лазерной цитометрии на иммунологическом анализаторе COLTER EPICS XS с использованием моноклональных антител фирмы DACO, меченных ФИТЦ. Подсчет субпопуляций производили по экспрессии кластеров дифференцировки (CD):
По результатам полученных данных рассчитывали иммунорегуляторный индекс -ПРИ (соотношение CD4/ CD8). Экспрессию перечисленных кластеров дифференцировки (количество соответствующих рецепторов) оценивали количественно методом проточной цитометрии на лазерном питометре COLTER EPICS XS. Определение антител к вирусу Эпштейн-Барра, цитомегаловирусу (ЦМВ), вирусу простого герпеса типа 1\2 класса проводили методом ИФА, использовали сыворотку крови или цитратную, бедную тромбоцитами плазму. Антитела к вирусу Эпштейн-Барра класса IgG (полуколичественно) определяли на тест-системах фирмы ORGANON TECKNICA. Фотометрия проводилась на вертикальном спектрофотометре «Мультискан» (фирма «Лабсистемс»). Антитела к ЦМВ и вирусу простого герпеса 1\2 класса (IgG, IgM) определялись на автоматическом анализаторе COBAS CORE («F.Hoffman La Roche Ltd.», Щвецария).
Рентгенологические методы: генез гиперпролактинемии определяли с помощью рентгенологических методов и магнитно-резонансной томографии (МРТ). Пациенткам с уровнем пролактина более 1000 мМЕ\л до 1999 года проводилась рентгенография черепа, а в последующие годы - магнитно-резонансная томография головного мозга.
Рентгенологическое исследование черепа и турецкого седла выполнялись на рентген-диагностических аппаратах DIAGNOST-96 с цифровой обработкой рентгеновского изображения и DIAGNOST-56, фирмы «FILIPS» (Голландия).
МРТ головного мозга проводилось на аппарате «GYKOSCAN5-II» фирмы «FILIPS» напряженностью магнитного поля 0,5 Тесла, по показаниям с контрастным усилением «Магневист» 10,0 в/в, в режимах Т2-турбо спин-эхо в трансвер-зальной проекции с толщиной среза 5мм и ТІ-градиентное эхо в сагиттальной и коронарной проекциях с толщиной среза 1,5 мм.
Оценка состояния маточных труб проводилась на 9-11 день менструального цикла, с помощью гистеросальпингографии (ГСГ) по стандартной методике .
Эхоскопические методы: ультразвуковое исследование щитовидной и молочных желез, органов малого таза (трансабдоминально и трансвагинально, с методикой ЦДК) проведены на ультразвуковых аппаратах SA-8000EX, Medison (Корея) с использованием стандартных ультразвуковых датчиков 3,5 МГц и Sonoline Elegra (Simens, Германия) с использованием датчиков 3,5-7- 10 МГц.
Гормональная характеристика пациенток с бесплодием и гиперпролактинемиеи
Интерстицио-субсерозную миому матки небольших (узлы до 3 см) размеров имела каждая десятая пациентка с ГПРЛ (7,4%), частота данной патологии не зависела от генеза ГПРЛ.
Выявление эхомаркёров гиперплазии эндометрия и внутриматочных синехий было показанием к проведению гистероскопии.
Гиперпластические процессы эндометрия (ГПЭ) выявлены у 56 (9,4%) пациенток с ГПРЛ, причем в 2 раза чаще (р=0,03) у пациенток с неопухолевым генезом ГПРЛ (5,2% и 10,2%). В отличие от пациенток, имеющих гипоплазию матки, у каждой второй пациентки с ГПЭ был регулярный менструальный цикл - 30 (53,6%), средний уровень пролактина был значимо ниже и составил 1210±277 мМЕ\л (р=0,0003) (рисунок 22), средняя длительность нарушений менструальной функции составила 2,1±0,8 лет (р=0,00001). По данным гистологического исследования биоматериала, полученного при проведении гистероскопии, железисто-кистозная гиперплазия выявлена у 17 (30,4%), железисто-фиброзные полипы - у 39 (69,6%). У большинства (61%) пациенток с ГПЭ в анамнезе были хронические воспалительные заболевания органов малого таза, в то время как в анамнезе паци 107 енток с гипоплазией эндометрия такая патология присутствовала в 2,3 раза реже (25,6%) (р=0,00001).
Синехии полости матки выявлены в малом проценте случаев (1,2%). У всех пациенток с синехиями была вторичная аменорея, развившаяся после хирургического кюретажа полости матки, и ГПРЛ функционального генеза.
Таким образом, несмотря на то, что у пациенток с ГПРЛ изменения структуры молочных желез, матки, эндометрия и яичников встречаются значимо чаще, чем у репродуктивно здоровых женщин, но эти изменения, как правило, представлены гипопластическими процессами, особенно у пациенток с опухолевым генезом патологии. Гиперпластические формы патологии, в том числе и узловые, у пациенток с ГПРЛ встречаются достаточно редко.
Резюме по главе: пациентки с бесплодием и гиперпролактинемией, по сравнению с фертильными женщинами, статистически значимо чаще: а) имеют родителей с заболеваниями эндокринной (50,6% и 25,0%; р 0,0001) и сосудистой (70,0% и 48,0%; р 0,0001) систем; б) родились маловесными (34,8% и 14,1%; р=0,001) и в асфиксии (14,3% и 2,8%; р=0,01); в) высокообразованны (96,0% и 66,0%; р 0,0001) и заняты интеллектуальным трудом (82,0% и 38,0%; р 0,0001); г) отягощены сочетанными формами эндокринопатий (35,4% и 19,0%; р=0,001) и гинекологическими заболеваниями (77,6% и 47,0%; р 0,0001), преимущественно за счёт ВЗОМТ (48,6% и 17,0%; р 0,0001). Они страдают гипоменструальным синдромом (63,3%), галактореей (49,8%), головными болями (19,9%) и депрессией (14,3%), частота выявления которых имеет прямую зависимость от уровня про-лактина, а также увеличением индекса массы тела (21,4%) и гирсутизмом (8,8%), не связанными с уровнем пролактина.
Гиперпролактинемия у инфертильных пациенток в 77,3% случаев - функционального генеза, в 22,7% случаев - опухолевого, у каждой третьей (33,7%) - значимо чаще при функциональном генезе (37,0% и 22,2%; р=0,001) сочетается с прочими эндокринопатиями и варьирует в пределах от 600 мМЕ\л до 8800 мМЕ\л, у каждой второй - (54,0%) не превышая уровень 1000 мМЕ\л. Каждая пятая паци 108 ентка с ГПРЛ (22,2%) имеет неопухолевые изменения структур головного, значимо чаще при опухолевом генезе патологии ( 50,4% и 13,9%; р 0,0001).
Пациентки с сочетанной формой функциональной ГПРЛ значимо чаще, чем с чистой формой функциональной ГПРЛ, при идентичных средних уровнях пролак-тина (1035± 59 мМЕ/л и 948±59 мМЕ/л; р=0,3) страдают нарушениями менструальной функции (63,5% и 54,7%; р=0,05) и головными болями (15,3% и 9,3%; р=0,04).
Пациентки с макроаденомами имеют средний уровень пролактина в 2 раза выше (5344мМЕ/л и 2642мМЕ/л; р 0,0001) и страдают синдромом аменореи-галактореи значимо чаще (69,2% и 39,2%; р 0,01), чем таковые с микроаденомами при идентичной частоте головных болей (57,6% и 45,8%; р=0,2) и депрессивного синдрома (42,3% и 37,6%; р=0,6).
Средние уровни ФСГ, ЛГ и кортизола у пациенток с ГПРЛ, вне зависимости от её генеза и сочетаний с другими эндокринопатиями, соответствуют нормативам при наличии значимо более высоких средних уровней кортизола у пациенток с сочетанной формой, чем у таковых с чистой функциональной формой ГПРЛ (542±76,0 и 319±28,7; р=0,04), а также у пациенток с микроаденомами, чем у таковых с макроаденомами (627±94,1 и 235±93,3; р=0,04). Средние уровни ТТГ выше нормы только у пациенток с гипофункцией щитовидной железы, и поэтому имеют значимое различие в группах с сочетанной и чистой формами функциональной ГПРЛ (2,5±0,4 и 1,5±0,1; р=0,02). Средние уровни Т4 свободного, вне зависимости от генеза и формы ГПРЛ, имеют значения идентично близкие к нижней границе нормы.
Инфертильные пациентки с ГПРЛ значимо чаще, чем при бесплодии трубного генеза и у фертильных женщин имеют изменения объема и/или структуры щитовидной железы (43,6%, 11,4% и 16,0%; р 0,0001), преимущественно в виде диффузной (91,9%) патологии, чаще выявляемой при опухолевом генезе (49,6% и 39,4%; р=0,02 ), а также изменения структуры молочных желез (27,1%, 16,1% и 9,0%; р 0,001), представленные фиброзно-жировой инволюцией и фиброзно 109 кистозной болезнью с преобладанием фиброзного компонента, в 3 раза чаще имеющие место при пролактиномах (59,2% и 17,6%; р 0,0001).
Патология матки у пациенток с ГПРЛ имеет место в 34,3% случаев, чаще при опухолевом генезе ГПРЛ (59,2% и 27,0%; р 0,0001) и представлена преимущественно гипоплазией (51,8% и 19,6%; р 0,0001), степень выраженности которой прямопропорциональна уровню пролактина. Гиперпластические процессы эндометрия имеют место в 9,4% случаев, значимо чаще при функциональном генезе ГПРЛ (10,2% и 5,2%; р=0,03) представлены преимущественно (69,6%) железисто-фиброзными полипами. Частота выявления единичных миоматозных узлов (7,4%) и внутриматочных синехий (1,2%) не зависит от генеза ГПРЛ.
Изменения структуры яичников у пациенток с ГПРЛ различного генеза выявляются одинаково часто (22,9% и 19,2%, р=0,3), но для функционального генеза ГПРЛ более характерны ПКЯ (59,0% и 37,5%; р=0,04), тогда как для пролактином - гипоплазия яичников (34,4% и 1,1%; р 0,0001).
Сочетанные причины инфертильности у пациенток с гиперпролактинемией
При анализе частоты и структуры гинекологической патологии установлено, что такие значимые для благополучного вынашивания беременности факторы, как воспалительные заболевания органов малого таза вообще и хронический эндометрит в частности, значимо чаще имели место в анамнезе пациенток второй группы при одинаковой частоте гипоплазии матки и эндометрия (таблица 30).
Таким образом, пациентки первой и второй основных групп были сопоставимы по генезу ГПРЛ, паритету, длительности бесплодия и частоте сочетанных форм эндокринной патологии, но пациентки второй группы имели более отягощенный гинекологический анамнез. При анализе течения беременности установлено (таблица 31), что частота таких значимых осложнений беременности, как угроза преждевременных родов, преэклампсия, плацентарная недостаточность и анемия у пациенток основной группы была практически идентична таковой у пациенток контрольной группы.
Это связано с тем, что из-за отягощенного акушерского анамнеза при возникновении малейших осложнений план родов у пациенток основной группы пересматривался в пользу абдоминального родоразрешения, а пациенткам контрольной группы проводилась коррекция. Быстрые роды значимо чаще имели место в контрольной группе (р=0,002).
Внутри основной группы значимых различий по течению 1 и 2 периодов родов, частоте экстренного абдоминального родоразрешения (28,4% и 19,4%; р=0,1) не установлено, но патология отделения и выделения последа (р=0,02) и быстрые роды (р=0,05) значимо чаще были у пациенток первой подгруппы.
Кесарево сечение в плановом порядке значимо чаще проведено в основной группе (26,2% и 12,0%; р=0,005), в основном из-за отягощенного акушерского анамнеза (69,8%), а у пациенток контрольной группы - по заключению узких специалистов (66,6%).
Таким образом, пациентки с бесплодием и гиперпролактинемией являются группой риска по ранним репродуктивным потерям (19%), тогда как частота прочих осложнений беременности у них идентична частоте таковых в группе исходно фертильных пациенток. Аномалии родовой деятельности по гипотоническому типу у пациенток с гиперпролактинемией и бесплодием встречаются одинаково часто (9,4% и 14,7%; р=0,1), а по гипертоническому типу - даже в 2,5 раз реже (8,8% и 22,7%; р=0,002), чем в группе исходно фертильных женщин. Роды путем кесарева сечения у пациенток с бесплодием и гиперпролактинемией проводят в 2,4 раза чаще, чем у исходно фертильных женщин (48,8% и 20,0%; р=0,00001).
Предгравидарная подготовка с учетом выявленных предикторов невынашивания беременности у пациенток с ГПРЛ позволяет увеличить число срочных родов на 29,1% (62,2% и 91,3%; р=0,00001) за счёт снижения частоты ранних репродуктивных потерь (27,4% и 5,8%; р=0,00001) и преждевременных родов (9,8% и 2,9%; р=0,03), снизить частоту осложнений 3 периода родов в виде нарушения отделения и выделения плаценты на 6,8% (6,8% и 0%; р=0,02).
Как известно, основным критерием успешного лечения бесплодного брака является не число наступивших беременностей, а количество срочных родов и здоровье родившихся детей [1, 3, 63, 115, 179. 195].
Нами проведен анализ течения раннего неонатального периода у новорожденных от 217 женщин основной группы, у 4-х пациенток роды были двойней (1
Средние антропометрические данные новорожденных у пациенток основной и контрольной группы значимо не различались. Средняя масса тела новорожденных составила в основной группе 3273,0±38,7 г, в контрольной - 3398,0±48,0 г (р=0,4); средний рост - 51,0±0,17 см, и 51,7±0,19 см (р=0,2), но внутри основной группы средний вес новорожденных у пациенток первой группы был значимо ниже, чем у новорожденных пациенток второй группы - 3210,5±48,4 г и 3367,2±62,8 г (р=0,04) при идентичных показателях роста - 50,8±0,25 см и 51,3±0,26 см (р=0,3).
На первой минуте жизни (таблица 34) отсутствие признаков асфиксии (Апгар 8-10 баллов) зафиксировано в 1,5 разА чаще у новорожденных основной группы (р=0,00001), что можно связать со способом родоразрешения (см. п.5.2).
Таблица 34 - Оценка состояния новорожденных по шкале Апгар, рожденных от матерей с бесплодием и ГПРЛ и фертильно здоровых женщин
Р2 различия между первой основной группой и контрольной группой РЗ различия между второй основной группы и контрольной группой К пятой минуте жизни удовлетворительную оценку по шкале Апгар уже имели большинство новорожденных как основной, так и контрольной групп: 90,9%-88% (Р=0,4).
Степень тяжести ПП ЦНС у новорожденных основной группы (без статистических различий внутри группы) в 86,7% случаев была расценена как легкая. В контрольной группе в 62,3% степень ПП ЦНС расценена как средняя или тяжелая (р=0,00001), что потребовало проведения медикаментозной корригирующей терапии согласно стандартам.
Низкий вес при рождении (менее 3 кг при доношенной беременности) у новорожденных основной группы был зафиксирован в 3,6 раз чаще, чем в группе контроля (11,6% и 3,2%; р=0,01). Внутри основной группы таких детей значимо больше было у матерей первой группы - без предгравидарной подготовки (15,5% и 7,4%; р=0,05).
При индукции овуляции лекарственными препаратами неизбежно встает вопрос о безопасности этих препаратов для роста и развития плода. Частота малых аномалий и врожденных пороков развития у новорожденных основной группы и у новорожденных контрольной группы статистически значимо не различалась и соответствовала общепопуляционным данным [156].
Из родильного дома большинство детей основной и контрольной групп выписаны домой (174 (78,8%) - 70 (70%); р=0,08). Внутри основной группы в 2,6 раза чаще на второй этап выхаживания переведены дети матерей 1 группы (29,5% и 11,1%;р=0,007).
Резюме по главе. Беременность у пациенток с ГПРЛ, наступившая как после консервативного лечения бесплодия, так и в результате применения ВРТ, часто завершается репродуктивными потерями (27,4% и 33,7%; р=0,2) и преждевременными родами (9,8% и 6,7%; р=0,4). Новорожденные от матерей с бесплодием и гиперпролактинемией по частоте и характеру аномалий развития (р=0,1) и по средним антропометрическим характеристикам идентичны новорожденным фертильно здоровых матерей (р=0,4 и р=0,2), но маловесность при рождении у них встречается в 3,6 раз чаще (11,6% и 3,2%; р=0,01), а симптомы перинатального поражения ЦНС выявляются в 1,5 раза реже (40,7% и 61,0; р=0,001), чем у новорожденных фертильно здоровых матерей при идентичной частоте прочих осложнений раннего неонатального периода.
Проведение предгравидарной подготовки у пациенток с ГПРЛ с учетом выявленных предикторов невынашивания беременности (гипоплазия матки и эндометрия (ОШ 2,3; ДИ-[1,1-4,8]; р=0,02); длительность терапии агонистами дофамина менее трёх месяцев (ОШ 2,1; ДИ-[ 1,08-4,09]; р=0,03), гипотиреоз (ОШ 2,0; ДИ-[1,03-3,99]; р=0,04), ВЗОМТ (ОШ 2,0; ДИ-[1,05-3,82]; р=0,04), хронический эндометрит (ОШ 2,3; ДИ-[1,07-4,9]; р=0,05) позволяет значимо увеличить число срочных родов (62,2% и 91,3%; р=0,00001) и снизить частоту перинатальных поражений ЦНС у новорожденных (52,4% и 26,3%; р=0,0001), а также необходимость проведения им второго этапа выхаживания (29,5% и 11,1%; р=0,007).
