Введение к работе
Актуальность темы
Актуальность проблемы диагностики и лечения заболеваний, вызванных вирусом папилломы человека (ВПЧ), связана не только с тем, что папилломавирусная инфекция (ПВИ) является сексуально-трансмиссивным заболеванием (Ежова Л.С., Прилепская В.Н., 2004), но и с тем, что вирус может вызывать предраковые и раковые поражения гениталий и у женщин и мужчин.
По данным МЗ РФ частота наиболее известной формы ПВИ – остроконечных кондилом составляет 25,2 на 100 000 населения (Минкина Г.Н., Манухин И. Б., 2001). Вместе с тем, данные многочисленных зарубежных исследований свидетельствуют о более широком распространении остроконечных кондилом ( ., 2001; Insinga R.P., 2009; ., 2009; Lee P.K., 2010): у здоровых женщин ДНК ВПЧ определяется в 3 - 10%, при различных клинических формах остроконечных кондилом в 50 - 80% (Александрова Ю.Н., 2000; Богатырева И.И., 2001; Brown D.R., 2002). Таким образом, ввиду резкого роста заболеваемости, высокой контагиозности и значительного онкогенного потенциала возбудителя одним из ключевых моментов решения проблемы является правильный выбор эффективного метода лечения, исходя из индивидуальных особенностей организма.
По данным зарубежных исследований, у 24,8% женщин с 6 и 11 типами ВПЧ развиваются кондиломы половых органов (Goldmeier D., 2005).
Для лечения остроконечных кондилом вульвы в настоящее время используются различные методы (крио- и лазерная терапия, радиоволновое и хирургическое иссечение, применение химиопрепаратов и др.), однако одним из важных моментов в лечении данной патологии является то, что эффективность терапии остается низкой, а частота рецидивирования достаточно высокой.
В связи с вышеизложенным, разработка диагностических, лечебных и профилактических мероприятий при ПВИ, а также поиск и клиническая оценка эффективности новых методов лечения заболеваний наружных половых органов, обусловленных ВПЧ, перспективны и актуальны.
В этой связи особый интерес представляет метод флуоресцентной диагностики (ФД) и фотодинамической терапии (ФДТ), которые широко применяются для диагностики и лечения как онкологических, так и неонкологических заболеваний, в том числе и в гинекологии (Чиссов В.И., 2004; Соколов В.В., 2005; Русаков И.Г., 2008; Лапцевич Т.П., 2009).
Основу ФДТ составляет способность некоторых химических препаратов, называемых фотосенсибилизаторами, в присутствии кислорода сенсибилизировать биологические системы к воздействию светового излучения определенной длины волны (Красновский А.А., 2004). При фотодинамическом воздействии в тканях происходит фотохимическая реакция с образованием синглентного кислорода – сильного цитотоксического агента, который повреждает мембраны и органеллы патологических клеток и вызывает их гибель.
Преимуществами ФДТ являются: селективная деструкция патологических очагов (злокачественных, воспалительных, инфицированных вирусами), которая достигается как за счет повышенного накопления фотосенсибилизатора в патологических тканях, так и за счет направленности светового воздействия; минимальное повреждение здоровой ткани; возможность ФД патологических очагов за счет повышенного накопления фотосенсибилизаторов, обладающих способностью флуоресцировать в красной области спектра; отсутствие резистентности к повторным циклам ФДТ; отсутствие токсичности при повторном применении фотосенсибилизатора; возможность многокурсового лечения; хорошее заживление тканей и, в связи с этим, удовлетворительные косметические результаты после ФДТ.
Недостатками метода являются длительное удержание некоторых фотосенсибилизаторов в кожных покровах при системном введении препарата, что диктует необходимость соблюдения светового режима. Иногда при ФДТ отмечается болезненность в месте светового воздействия.
Регистрация характерной флуоресценции фотосенсибилизаторов, избирательно накапливающихся в патологических очагах, создает большие перспективы для диагностики заболеваний женских половых органов. ФД дает возможность визуализировать невидимые в белом свете патологические очаги, уточнять их размеры перед проведением ФДТ. Кроме того, этот феномен позволяет проводить оценку накопления и выведения фотосенсибилизатора из здоровых и патологических тканей, а также оценивать мониторинг фотобличинга (выгорания) фотосенсибилизатора в ходе ФДТ.
Цель исследования:
Повышение эффективности диагностики и лечения остроконечных кондилом вульвы с использованием флуоресцентной диагностики и фотодинамической терапии с 5-аминолевулиновой кислотой (5-АЛК).
Для реализации намеченной цели перед проведением исследования были поставлены следующие задачи:
Изучить кинетику накопления и выведения 5-АЛК-индуцированного фотосенсибилизатора протопорфирина IX в нормальных тканях вульвы и остроконечных кондиломах после перорального приема 5-АЛК в дозе 25 мг/кг веса тела и местного нанесения 5-АЛК в виде 20% мази.
Оценить возможности ФД в выявлении субклинических очагов ПВИ с использованием 5-АЛК.
Провести сравнительную оценку результатов ФДТ с использованием перорального и местного применения 5-АЛК с химической коагуляцией остроконечных кондилом вульвы солкодермом.
Выявить побочные явления ФД и ФДТ после перорального приема 5-АЛК в дозе 25 мг/кг веса тела и местного нанесения 5-АЛК в виде 20% мази.
Определить роль и место ФД и ФДТ с 5-АЛК в диагностике и лечении женщин с остроконечными кондиломами вульвы.
Научная новизна
Изучена кинетика накопления и выведения 5-АЛК-индуцированного протопорфирина IX в неизмененных тканях вульвы и остроконечных кондиломах при пероральном и местном применении 5-АЛК.
Проведена оценка флуоресцентного контраста остроконечных кондилом вульвы на фоне неизмененного окружающего эпителия, возникающего при пероральном и местном применении 5-АЛК.
Показана возможность ФД в выявлении субклинических очагов ПВИ у женщин с остроконечными кондиломами вульвы.
Оптимизировано время проведения ФД и ФДТ при пероральном и местном использовании 5-АЛК.
Оценена эффективность ФДТ (в том числе и противовирусная) остроконечных кондилом вульвы при пероральном и местном приеме 5-АЛК по сравнению с химической коагуляцией остроконечных кондилом солкодермом.
Практическая значимость
Разработанная методика ФД и ФДТ с применением 5-АЛК повышает эффективность лечения остроконечных кондилом вульвы и снижает уровень рецидивов за счет дополнительного облучения невизуализируемых участков ПВИ.
Основные положения, выносимые на защиту
Исследование кинетики накопления 5-АЛК-индуцированного протопорфирина IX в тканях вульвы методом локальной флуоресцентной спектроскопии показало, что оптимальными сроками для проведения ФД и ФДТ остроконечных кондилом вульвы является интервал от 3-х до 7-ми часов после перорального приема 5-АЛК в дозе 25 мг/кг веса тела и интервал от 2-х до 6-ти часов после нанесения 20% мази 5-АЛК.
Для выявления субклинических очагов остроконечных кондилом вульвы перед сеансом ФДТ необходима ФД.
ФД и ФДТ остроконечных кондилом вульвы в 73% случаев приводит к клиническому излечению и в 5 раз снижает количество рецидивов заболевания по сравнению с химической деструкцией.
Внедрение результатов исследования в практику
Основные результаты работы – ФД и ФДТ остроконечных кондилом вульвы с применением 5-АЛК, спектрально-флуоресцентной диагностической установки «Спектр-Кластер» (ООО «Кластер», ИОФ РАН, Москва) и фотодинамической установки «ЛФТ-630/675-01-БИОСПЕК» (ООО «Биоспек», Москва) - внедрены в клиническую практику научно-поликлинического отделения ФГУ «НЦАГ и П им. академика В.И. Кулакова Росмедтехнологий».
По теме диссертации Федеральной службой по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам (Роспатент) выдан патент на изобретение № 2395316.
Личный вклад автора
Автором самостоятельно организовано планирование и выполнение всех этапов работы, включающее разработку протокола исследования, индивидуальной карты пациента и информированного согласия.
В ходе сбора материала для диссертационной работы Денисовой Е.Д. определены оптимальные схемы ФДТ по данным кинетики накопления и выведения 5-АЛК из здоровых и патологических тканей вульвы. Автор обследовала и провела сеансы ФДТ всем 86 больным, а также осуществляла динамическое наблюдение за пациентками в течение 12 месяцев.
Апробация диссертационного материала
Основные материалы диссертации доложены и обсуждены на межклинической конференции научно-поликлинического отделения, заседании кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ФППОВ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (Москва 2010); International symposium on laser medical applications (Москва 2010); XVI Международной конференции РАРЧ (Ростов-на-Дону, 2006); VIII Рос. форум «Мать и дитя» (Москва, 2006); на конференции ФГУ «НЦАГ и П им. академика В.И. Кулакова Росмедтехнологий» (Москва, 2006).
Публикации
По основным результатам проведенного диссертационного исследования опубликованы 14 научных публикаций, в том числе 3 работы, рекомендованных ВАК Минобнауки РФ.
Структура и объем диссертации
Диссертация имеет традиционную структуру и состоит из введения, 4 глав и списка литературы. Работа изложена на 124 страницах, иллюстрирована 16 таблицами и 31 рисунком. Список литературы содержит 139 наименований, из них 43 – российский авторов и 96 – иностранных.
