Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Длительная угроза невынашивания - причины, патогенез, особенности течения беременности. Ближайшие и отдаленные результаты развития детей 10
1.1. Этиология и патогенез невынашивания беременности 10
1.2. Этиология плацентарной недостаточности у пациенток с длительной угрозой невынашивания 19
1.3. Хроническая гипоксия плода в развитии перинатальной патологии при длительной угрозе невынашивания 23
1.4. Современные взгляды на медикаментозную терапию угрозы невынашивания 32
ГЛАВА 2. Краткая клиническая характеристика наблюдений и методы исследования 37
ГЛАВА 3. Беременность, роды, развитие новорожденных и детей до двух лет жизни, матери которых страдали длительной угрозой невынашивания (ретроспективное исследование) 54
ГЛАВА 4. Беременность, роды, развитие новорожденных и детей до двух лет жизни при длительной угрозе невынашивания на фоне ранней профилактики и лечения ПН 91
Выводы 169
Практические рекомендации 171
Указатель литературы 172
- Этиология и патогенез невынашивания беременности
- Краткая клиническая характеристика наблюдений и методы исследования
- Беременность, роды, развитие новорожденных и детей до двух лет жизни, матери которых страдали длительной угрозой невынашивания (ретроспективное исследование)
- Беременность, роды, развитие новорожденных и детей до двух лет жизни при длительной угрозе невынашивания на фоне ранней профилактики и лечения ПН
Введение к работе
Одной из причин, обусловливающей высокий уровень перинатальной патологии и приводящей в последующем к нарушению постнатального развития ребенка, является угроза прерывания беременности. Внедрение новых технологий и методов лечения привело к снижению уровня репродуктивных потерь, но не изменило частоты угрозы невынашивания, которая по-прежнему составляет 15% - 20% (Агаджанова А.А., 2003, Сидельникова В.М., 2002, Kutteh W.N., 2006, Cramer D. W., Wise L.A., 2000).
Актуальность проблемы невынашивания обусловлена, прежде всего, перинатальным аспектом данной патологии, поскольку дети матерей, перенесших длительную угрозу прерывания, формируют основной контингент в структуре перинатальной заболеваемости, частота которой в 2,5-7 раз превосходит общепопуляционную (Дягтерев Д.Н., Дьяконова Е.Н., 2000, Rees S., 2004, Berger R., 2000).
По данным Шабалдина А.В., 2005, Барашнева Ю.И., 2001, Бурцева Е.М., 1999, высокий уровень перинатальной и детской заболеваемости при длительной угрозе прерывания определяется высокой частотой плацентарной недостаточности (ПН), которая развивается в 47,1-84,8% наблюдений у данного контингента беременных. Угроза прерывания беременности, являясь как причиной, так и следствием возникновения ПН, приводит к развитию хронической гипоксии плода (Серова О.Ф., 2003, Савельева Г.М., 1998, Стрижаков А.Н., 2003).
Однако существующие методы оценки внутриутробного состояния плода позволяют установить диагноз гипоксии, как правило, при выраженном страдании, чаще в III триместре, когда лечебные мероприятия, направленные на ликвидацию патологического воздействия гипоксии оказываются малоэффективными.
На сегодняшний день актуальным является поиск наиболее раннего метода диагностики ПН у пациенток с длительной угрозой невынашивания, который бы позволил своевременно проводить профилактику и лечение данного осложнения. Заслуживает внимание направление, изучающее роль нарушений системы гемостаза в развитии ПН при угрозе прерывания беременности. В настоящее время, данный аспект подробно изучен у пациенток с аутоиммунным генезом невынашивания (Макацария А.Д., Мищенко Л.А., 2002, Гениевская М.Г., 2000, Grover R., Kumar А., 2003, Gezer S., 2003) и практически не исследован при других этиологических факторах угрозы прерывания (эндокринный, инфекционный, маточный).
Среди работ, посвященных педиатрическим проблемам невынашивания беременности, в последние годы появились достаточно противоречивые публикации. Барашнев Ю.И., 2001, Крюков П.М., 2003, Dumic М., Janjanin N., 2005 показали, что дети, матери которых страдали длительной угрозой прерывания, чаще рождаются с внутриутробной задержкой роста (ВЗР), церебральной патологией, внутриутробным инфицированием. Кулаков В.И., Пономарева Л.П., 2002, Bowen J.R., Gibson F.L., 2000 выявили, что те или иные отклонения функционирования ряда органов и систем у таких детей не оказывают существенного воздействия на их состояние и неврологические расстройства носят преходящий характер.
Вышеизложенное предопределило цель данного исследования: оптимизировать ведение беременности у пациенток с невынашиванием при длительной угрозе прерывания с учетом ближайших и отдаленных результатов развития их детей.
Для достижения поставленной цели выдвинуты следующие задачи:
1. Определить структуру и частоту перинатальной заболеваемости и смертности, характер отдаленных исходов
развития детей при длительной угрозе прерывания беременности и невынашивании в анамнезе.
Выявить факторы риска перинатальных поражений ЦНС и этиологические группы риска в отношении развития ПН и хронической гипоксии плода при длительной угрозе прерывания беременности.
Оценить роль гемостатических нарушений в развитии ПН.
Изучить влияние различных доз глюкокортикоидных препаратов на плод, используемых в качестве патогенетической терапии при эндокринном, аутоиммунном и смешанном генезе невынашивания.
5. Оценить эффективность противотромботической терапии в
комплексе лечения длительной угрозы прерывания беременности при невынашивании в анамнезе.
Научная новизна исследования.
-изучена структура перинатальной и детской заболеваемости при длительной угрозе прерывания беременности и невынашивании в анамнезе в зависимости от этиологического фактора;
на основании данных соматического, акушерско-гинекологического анамнеза, особенностей течения беременности и родов, оценки параметров гемостаза с 6-8 недель гестации разработаны прогностические критерии развития ПН у пациенток с длительной угрозой прерывания;
изучено влияние на материнский организм и плод, перинатальные и отдаленные исходы развития детей глюкокортикоидных препаратов, принимаемых на протяжении всего периода гестации в качестве патогенетической терапии при эндокринном, аутоиммунном и смешанном генезе невынашивания;
- определена динамика гемостазиологических нарушений в зависимости от генеза невынашивания.
Практическая значимость.
Для оценки адекватного ведения беременности при длительной угрозе прерывания и невынашивании в анамнезе доказана необходимость изучения ближайших и отдаленных результатов развития детей.
Разработан комплекс ведения пациенток с длительной угрозой прерывания беременности, включающий антикоагулянты и дезагреганты при нарушениях в системе гемостаза с 6-8 недель гестации, позволяющий снизить частоту репродуктивных потерь до 22-24 недель, ПН, хронической гипоксии плода и перинатальной патологии ЦНС гипоксического генеза.
Обоснована оптимизация приема глюкокортикоидных препаратов, используемых в качестве патогенетической терапии при эндокринном, аутоиммунном и смешанном генезе невынашивания (снижение дозы под контролем ДГЭА-С, 17-ОП, титра AT к фосфолипидам, ограничение показаний и длительности приема), позволяющая снизить частоту инфекционных заболеваний беременных, рождения детей с признаками морфо-функциональной незрелости, минимальных мозговых дисфункций (ММД) к двухлетнему возрасту у детей, страдавших гипоксически-ишемической энцефалопатией легкой степени (ГИЭ1).
Положения, выносимые на защиту:
Длительная угроза прерывания беременности при невынашивании в анамнезе является фактором высокого риска развития ПН, хронической гипоксии плода и неврологических нарушений у новорожденных.
Гемостазиологические нарушения, свидетельствующие о гиперкоагуляции в тромбоцитарном и плазменном
звеньях гемостаза, определяемые у пациенток с длительной угрозой прерывания беременности при невынашивании в анамнезе, могут быть ранними прогностическими критериями развития ПН.
Критериями эффективности противотромботической терапии, используемой в комплексе ранней профилактики ПН в сочетании с терапией, направленной на пролонгирование беременности при длительной угрозе невынашивания, являются купирование признаков угрозы прерывания, нормализация гемостазиологических показателей, маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока.
Раннее проведение комплекса лечебно-профилактических мероприятий в отношении развития ПН у беременных с длительной угрозой прерывания, включающего противотромботическую терапию при нарушениях в системе гемостаза и терапию, направленную на пролонгирование беременности, позволяет снизить частоту репродуктивных потерь до 22-24 недель гестации, ПН, хронической гипоксии плода и детской церебральной патологии гипоксического генеза.
Внедрение результатов работы.
Результаты проведенной работы внедрены в практику отделений Центра планирования семьи и репродукции, таюке используются в педагогическом процессе на лекциях и занятиях для студентов и ординаторов на кафедре акушерства и гинекологии педиатрического факультета РГМУ и факультета фундаментальной медицины МГУ им. М.В.Ломоносова.
Апробация работы.
Материалы диссертации доложены на I Московском Международном симпозиуме «Иммунология и иммунопатология системы Мать-Плод-Новорожденный» (Москва, 2001); IX съезде педиатров России «Детское здравоохранение России: стратегия развития» (Москва, 2001); X Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003); V Российском форуме «Мать и дитя» (Москва, 2003). Основные положения диссертации представлены и обсуждены на объединенной научно-практической конференции кафедры акушерства и гинекологии педиатрического факультета РГМУ и факультета фундаментальной медицины МГУ им. М.В.Ломоносова.
Объем и структура диссертации.
Материалы диссертации изложены на 197 страницах, иллюстрированы 53 таблицами и 19 диаграммами. Работа состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя литературы, включающего 137 отечественных и 135 иностранных источников.
Этиология и патогенез невынашивания беременности
Этиология невынашивания беременности чрезвычайно разнообразна и зависит от многих причин. Несмотря на большое количество исследований (Сидельникова В.М., 2002, Грон Е.А., 2004, Федорова О.С, 2004, Мисник В.В., 2004, Филатова Е.М., 2003, Stephenson M.D., 2006), проведенных с целью выявления роли различных факторов в развитии невынашивания, единого мнения об этиологии и патогенезе данной патологии не существует. По-видимому, это связано с тем, что свести в единую систему все многообразие факторов достаточно трудно, так как самопроизвольный выкидыш является результатом действия не одной, а нескольких причин [36, 52, 72,103,148,154,159,197].
В настоящее время Кошелевой Н.Г., 2002, Серовой О.Ф., 1999, Сидельниковой В.М., 2002, Berkane N., Verstraete L., 2003, Gramer D.W., Wise L.A., 2000, Kutteh W.N., 1999 признаны следующие основные причины невынашивания: генетические, эндокринные, инфекционные, иммунологические (аутоиммунные, аллоиммунные), тромбофилические, а также причины, связанные с маточной патологией (пороки развития, генитальный инфантилизм, гипоплазия матки, истмико-цервикальная недостаточность, внутриматочные синехии, миома матки и т.д.).
Новым направлением в поиске решения проблемы этиологии и патогенеза невынашивания беременности является иммуногенетика, исследования в области которой, в последние годы, дали новые результаты в понимании причин данной патологии. В настоящее время наибольший интерес вызывают генетические, тромбофилические и иммунные факторы.
По данным Sierra S., 2006, Wilcox A.J., 1999, Віск R.L., 1998, репродуктивные потери, обусловленные генетическими факторами, составляют 50%. Большинство хромосомных аномалий наследственно не обусловлены и возникают de novo в гаметах родителей или на ранних стадиях деления зиготы. Однако у пациенток с привычным невынашиванием структурные аномалии кариотипа встречаются в 10 раз чаще и составляют 2,4-6% (Синельникова В.М., 2002, Мисник В.В., 2004, Stephenson М., 2006). Генетические факторы, действуя по принципу естественного отбора, вызывают прерывание беременности в основном в ранние сроки, и лишь небольшой процент невынашивания во II и III триместрах беременности связан с аномалиями развития плода [48, 106, 168, 244]. К сожалению, в настоящее время, из-за недостаточного развития клинической генетики диагностика хромосомных аномалий чаще осуществляется при цитогенетическом исследовании абортусов, то есть на стадии констатации.
Тромбофилические факторы по сути своей тоже являются генетически детерминированными [181, 191, 202, 263]. Под термином «тромбофилия» понимают наследственные и приобретенные нарушения гемостаза, предрасполагающие к образованию тромбозов (Jivraj S., Rai R., Underwood J., 2006). По данным Макацария А.Д., 2003, Bick R.L., Madden J., 2000, у 30-50% пациенток с невынашиванием имеются те или иные нарушения гемостаза. Исследования последних лет (Kutten W.H., Triplett D.A., 2006, Sugiura-Ogasawara М., Furukawa Т.А., Nakano Y., 2002) показали, что наличие тромбофилии сопряжено с повышенным риском таких осложнений беременности, как невынашивание, гестоз, внутриутробная задержка роста плода, отслойка нормально расположенной плаценты, ПН за счет микротромбозов и нарушения микроциркуляции крови в плацентарном ложе. Zammiti W., Mtiraoui N., Mercier E., 2006, Bloomenthal D., Delisle M.F., 2002, Souza S.S., Ferriani R.A., 1999 считали наиболее значимой, генетически обусловленной, причиной тромбофилии Лейденскую мутацию гена V фактора свертывания, частота которой при привычной потере беременности составляет 7,1% [218, 206, 272]. Следствием этой мутации являлись нарушения в функционировании системы протеина С, представляющей важнейший естественный антикоагулянтный путь (Макацария А.Д., 2003, Грон Е.А., 2004, Campos М., Ceberio L, 2000).
Не менее актуальны на сегодняшний день иммунологические аспекты невынашивания, среди которых большое внимание уделяется роли аутоиммунных процессов, в частности антифосфолипидных антител (АФА) в генезе невынашивания беременности [63, 223, 225, 235, 260, 266]. По данным Vormittag R., Pabinger L, 2006, Gezer S., 2003, D.Vinatier, 2001, антифосфолипидный синдром (АФС), будучи самым распространенным приобретенным тромбофилическим дефектом гемостаза, в 7-25% является причиной привычного невынашивания. Некоторое время существовало мнение, что АФА являются скорее вторичным явлением, нежели причинным фактором тромбофилического состояния (Backos М., Rai R., 2002). Однако в настоящее время у большинства исследователей связь АФА и тромбозов не вызывает сомнения. Макацария А.Д., 2003, Сидельникова В.М., 2002, Lim W., Crowther М.А., Eikelboom J.W., 2006, Djelmis J., Radoncic E., 2001 доказали, что причиной тромбозов при АФС является непосредственное или белок опосредованное воздействие АФА на отрицательно заряженные или нейтральные фосфолипиды клеточных мембран. На сегодняшний день не существует единого мнения о механизмах участия АФА в патогенезе тромбофилического состояния, поскольку данные аутоантитела сами по себе гетерогенны. Однако очевидным является то, что реализация этих механизмов в организме человека происходит через нарушение микроциркуляции, гемостаза и патологию сосудистой стенки [171, 177, 182, 195].
Краткая клиническая характеристика наблюдений и методы исследования
Работа выполнялась в течение 2001-2006 гг. на кафедре акушерства и гинекологии педиатрического факультета РГМУ (зав. кафедрой, академик РАМН, профессор Г.М.Савельева), расположенной на базе Центра планирования семьи и репродукции г. Москвы (главный врач -д.м.н., профессор Курцер М.А.). В данной главе представлены краткие сведения о группах обследованных беременных, рожениц, новорожденных и детей. Подробная клиническая характеристика, анализ исхода беременности и родов для матери и плода, состояние новорожденных, течение раннего неонатального периода, а также отдаленных исходов развития детей изложены в соответствующих главах. Работа проводилась в два этапа - ретроспективный (анализ архивного материала за период с 1998 по 2001 гг) и проспективный (2002-2006 гг). На первом ретроспективном этапе работы было проанализировано течения беременности 265 пациенток с длительной угрозой прерывания при невынашиваниии в анамнезе, течение родов и развитие 213 их новорожденных, проведена оценка состояния здоровья 212 их детей в возрасте 6 месяцев, одного и двух лет, наблюдавшихся в отделении катамнеза ЦПСиР. В ходе данного этапа работы была изучена структура перинатальной заболеваемости и смертности новорожденных, отдаленные исходы развития детей в зависимости от генеза угрозы прерывания беременности; определены этиологические группы риска в отношении развития ПН и хронической гипоксии плода у пациенток с длительной угрозой невынашивания; выявлены факторы риска перинатальных поражений ЦНС. На втором проспективном этапе исследования, принимая во внимание факторы и группы риска, определенные в ходе первого этапа работы, было оптимизировано ведение беременность у 121 пациентки с невынашиванием в анамнезе, страдавшей угрозой прерывания беременности с 6-8 недель гестации, используя в качестве метода ранней (6-8 недель) диагностики ПН динамическую оценку параметров гемостаза, с последующим проведением комплекса ранней профилактики данного осложнения беременности. В спектре оценки эффективности проводимой терапии был определен характер изменения частоты репродуктивных потерь до 24 недель, осложнений беременности, родов и развития новорожденных у 107 рожениц с учетом генеза невынашивания, а также отдаленных результатов развития их детей (107) в возрасте 6 месяцев, одного и двух лет. Критерием выбора пациенток являлась длительная угроза прерывания беременности, диагностируемая с 6-8 недель и сохраняющаяся на протяжении всего периода гестации при невынашивании в анамнезе (2 и более репродуктивные потери у 279 (72%) пациенток). Особое внимание в ходе ретроспективного и проспективного этапа работы уделялось исследованиям, позволяющим выявить этиологические факторы невынашивания беременности - бактериологические и вирусологические исследования (посев на флору из цервикального канала, мазки на заболевания передающиеся половым путем (ЗППП) (хламидии, микоплазмы, уреаплазмы, ЦМВ, ВПГ I, II, гарднереллы), анализ крови на внутриутробную инфекцию (AT к ЦМВ, ВПГ I, II, токсоплазме, краснухе), полимеразная цепная реакция), иммунологические (определение ВА, титров антител к фосфолипидам и ХГЧ), гормональные (определение уровня кортизола в плазме крови, ДГЭА-С, 17-оксипрогестерона, тестостерона, экскреции 17-КС в моче, пролактина, прогестерона, эстрадиола, ТТГ, свТЗ, свТ4), медико-генетические (кариотипирование супругов, HLA-типирование, врожденные дефекты гемостаза (мутация Лейдена, ген протромбина, MTHFR, MTRR)), ультразвуковые. Генез невынашивания подтверждался после родов и лег в основу деления всех беременных и их детей на 5 этиологических групп: 1) эндокринного генеза невынашивания (ЭндГН) - 93 (80) беременные (роженицы, новорожденные) ретроспективного исследования и 30 (27) проспективного, 2) инфекционного (ИнфГН) - 62 (55) и 21 (19), 3) аутоиммунного (АутГН) - 36 (20) и 20 (17), 4) маточного (МатГН) - 41 (38) и 19 (17), 5) смешанного (СмешГН) - 33 (20) и 31 (27). В проспективном исследовании для определения нормативных параметров гемостаза в течение всего периода гестации была набрана контрольная группа, которую составили 20 здоровых пациенток с не осложненным течением беременности и родов. Общее количество наблюдений (705) на 2 этапах в зависимости от генеза невынашивания представлено в таблице 2.1.
Беременность, роды, развитие новорожденных и детей до двух лет жизни, матери которых страдали длительной угрозой невынашивания (ретроспективное исследование)
Целью данного этапа работы являлось изучение структуры перинатальной заболеваемости и смертности новорожденных, отдаленные исходы развития детей в зависимости от генеза невынашивания; определение этиологических групп риска в отношении развития плацентарной недостаточности и хронической гипоксии плода, факторов риска перинатальных поражений ЦНС у пациенток с длительной угрозой прерывания и невынашиванием в анамнезе.
Критерием выбора пациенток стала длительная угроза прерывания беременности, диагностируемая с 6-8 недель и повторяющаяся на протяжении всего периода гестации при невынашивании в анамнезе (2 и более репродуктивные потери у 186 (70%) беременных). Диагноз угрозы прерывания беременности ставился на основании субъективных жалоб беременных на боли внизу живота и поясничной области тянущего или схваткообразного характера, кровяные и сукровичные выделения из половых путей, данных наружного и внутреннего акушерского исследования (повышение возбудимости и тонуса матки, укорочение и размягчение шейки матки), УЗИ.
В зависимости от генеза невынашивания все беременные, рожениц и их детей были разделены на 5 этиологических групп:
1-я группа - 93 (35,1%) беременные с эндокринным генезом невынашивания (ЭндГН). В нее вошли пациентки с различными формами гиперандрогений (надпочечниковая (постпубертатная форма адреногенитального синдрома) - 37(39,8%), яичниковая (синдром поликистозных яичников) - 12 (12,9%), смешанная - 14 (15,0%)) и с недостаточностью лютеиновой фазы - 30 (32,3%).
2-я группа - 62 (23,4%) беременные с инфекционным генезом невынашивания (ИнфГН). У 20 (32,2%) из них диагностировали персистирующие вирусы (Коксаки А, В, ВПГ I, II, ЦМВ), у 8 (12,9%) -условно-патогенные микроорганизмы (гарднерелла, микоплазмы, уреаплазмы, стрептококки группы В и др.), у 6 (9,7%) - патогенные (хламидии и гонококки). 28 (45,2%) пациенток имели различные сочетания бактериальных и вирусных ассоциации.
3-я группа - 36 (13,6%) пациенток с аутоиммунным генезом невынашивания (АутГН). В ней преобладали беременные с антифосфолипидным синдромом (АФС) - 26 (72,2%). Наличие антител к ХГЧ диагностировали у 5 (13,9%), антиспермальных антител в сочетании с АФС - у 3 (8,3%), совместимость супругов по системе HLA - у 2 (5,6%).
4-я группа - 41 (15,5%) пациентка с маточной патологией (МатГН). Ее составили беременные с пороками развития матки (седловидная, двурогая) - 9 (22%), внутриматочными синехиями - 4 (9,7%), множественной миомой матки (более 2 узлов не менее 3 см с локализацией хориона в проекции одного из узлов) - 22 (53,7%), рубцами на матке после консервативной миомэктомии с локализацией хориона в проекции рубца -6 (14,6%).
5-я группа - 33 (12,4%) пациентки со смешанным генезом невынашивания (СмешГН), где преобладали беременные (24 (72,7%)) сочетающие АФС, персистирующую вирусную инфекцию, гиперандрогению и патологию матки (седловидная или двурогая). Сочетание бактериальных и вирусных ассоциаций с гиперандрогенией наблюдалось у 9 (27,3%) беременных.
Терапия угрозы прерывания беременности проводилась комплексно с учетом клинических проявлений и причины невынашивания (таблица 3.1).
Возраст беременных с длительной угрозой невынашивания варьировал от 19 до 41 года. Каждая 2-я пациентка являлась первородящей старше 30 лет.
Беременность, роды, развитие новорожденных и детей до двух лет жизни при длительной угрозе невынашивания на фоне ранней профилактики и лечения ПН
На втором проспективном этапе исследования, принимая во внимание группы риска по развитию ПН и хронической внутриутробной гипоксии плода, факторы риска перинатальных поражений ЦНС, определенные в ходе первого этапа работы, было оптимизировано ведение беременности у 121 пациентки с невынашиванием в анамнезе, страдавшей угрозой прерывания беременности с 6-8 недель гестации: Во-первых, в качестве метода ранней (с 6-8 недель) диагностики ПН, являющейся основным фактором риска перинатальных поражений ЦНС, была использована динамическая оценка параметров гемостаза, с последующим проведением комплекса ранней профилактики данного осложнения беременности, включающего терапию, направленную на улучшение микроциркуляции (дезагреганты - курантил 25 -75 мг 3 раза в день, трентал 100 мг 3 раза в день, антикоагулянты - гепариновые ингаляции УЗ-ингалятором типа «Муссон» при суточной дозе гепарина 300-500 ЕД/(кг сут) с разведением в дистиллированной воде в соотношении 1:4, вводимой дважды в сутки с интервалом 12 часов, в течение 6-7 дней с перерывом в 2 недели) при нарушениях гемостаза, препараты, регулирующие трофические функции плаценты и плода (5-10% раствор глюкозы 400 мл в сочетании 5% раствором аскорбиновой кислоты 5 мл и кокарбоксилазой 100 мг, эссенцеале форте по 600 мг 3 раза в день), энзимо- (вобензим по 5 драже 3 раза в день), витаминотерапию. Курс профилактики ПН проводился в течение 4 недель в каждом триместре. Во-вторых, учитывая неблагоприятное влияние глюкокортикоидной терапии на материнский организм и плод, выявленное в ходе ретроспективного исследования (частота инфекционных заболеваний беременных, рождения доношенных новорожденных с признаками морфо-функциональной незрелости, ММД к двухлетнему возрасту при длительных антенатальных курсах ГК была достоверно (р 0,05) выше в сравнении с пациентками, не принимавшими ГК), было оптимизировано использование данного вида патогенетичекой терапии: снижение суточной дозы ГК (дексаметазон с 0,375-0,5 мг/сут до 0,125-0,25 мг/сут, метипреда с 4-8 мг/сут до 2-4 мг/сут); ограничение показаний к применению во время беременности дексаметазона: только при надпочечниковой или смешанной формах гиперандрогении (ДГЭА-С мочи, крови, 17-оксипрогестерон); ограничение длительности терапии дексаметазоном: при надпочечниковой гиперандрогении до 16-18 недель гестации, при смешанной - до 35-36; проведение иммуномодулирующей терапии всем пациенткам, получающим длительные антенатальные курсы глюкокортикоидов (интраглобин 50,0 мл внутривенно однократно в 12, 24, 36 недель гестации, виферон по 2 свече в течение 10 дней в 24, 36 недель гестации). В спектре оценки эффективности проводимой терапии был определен характер изменения частоты репродуктивных потерь до 24 недель, осложнений беременности, родов и развития новорожденных у 107 рожениц с учетом генеза невынашивания, а также отдаленных результатов развития 107 их детей в возрасте 6 месяцев, одного и двух лет. Критерием выбора пациенток для данного этапа исследования являлась угроза прерывания беременности с 6-8 недель гестации при невынашивании в анамнезе. Учитывая генез невынашивания, также как и в ретроспективном исследовании выделяли 5 групп: 1-я группа - 30 (24,8%) пациенток с эндокринным генезом невынашивания (ЭндГН). Ее составили беременные с различными формами гиперандрогений (стертая форма надпочечниковой - 23 (76,7%), яичниковая (синдром поликистозных яичников) — 2 (6,7%), смешанная - 1 (3,3%)) и с недостаточностью лютеиновой фазы - 4 (13,3%). 2-я группа - 21 (17,2%) беременная с инфекционным генезом невынашивания (ИнфГН). У 7 (33,3%) из них обнаружены персистирующие вирусы (Коксаки А, В, вирус простого герпеса типов 1 и 2, цитомегаловирус), у 5 (23,8%) - условно-патогенные микроорганизмы (гарднереллы, микоплазмы, уреаплазмы), у 9 (42,9%) - бактериально-вирусные ассоциации. 3-я группа - 20 (16,4%) пациенток с аутоиммунным генезом невынашивания (АутГН) (антифосфолипидный синдром - 16 (80%), антитела к хорионическому гонадотропину - 3 (15%), антиспермальные антитела в сочетании с АФС -1 (5%)). 4-я группа - 19 (15,6%) беременных с маточной патологией (МатГН). В нее вошли пациентки с пороками развития матки (двурогая и седловидная) - 4 (21,1%), множественной миомой матки (более 2 узлов не менее 3 см) с локализацией плаценты в проекции одного из узлов - 10 (52,6%), рубцами на матке после консервативной миомэктомии с локализацией плаценты в проекции рубца — 3 (15,8%), внутриматочными синехиями - 2 (10,5%). 5-я группа - 31 (25,4%) пациентка со смешенным генезом невынашивания (СмешГН), где преобладали беременные (24 (84%)), сочетающие АФС, персистирующую вирусную инфекцию и гиперандрогению.
