Введение к работе
Актуальность проблемы
По данным ВОЗ и исследователей, частота бесплодных браков в разных странах и регионах составляет от 5% до 30%, также сохраняется тенденция к ей увеличению (Carlsen Е etal, 1992, Araoye М 0,2003, Giwa-Osagie О F, 2004, Andersen А N, 2006)
Методы ВРТ, предполагающие проведение стимуляции овуляции и суперовуляции яичников с последующим забором ооцитов и оплодотворением их in vitro, широко используются в клинической практике для лечения различных форм женского и мужского бесплодия (Кулаков В И и соавт, 2005, Vayena Е et al, 2002)
Проводя индукцию овуляции, мы добиваемся собственно гиперстимуляции, поэтому в зарубежной научной литературе укрепился термин «контролируемая гиперстимуляция яичников», отражающий как цель проводимого лечения, так и присутствие ятрогенного воздействия (Arslan М et al, 2005, Karatekeh Е et al, 2006) С одной стороны, положительная сторона такого подхода заключаются в том, что среди большого множества развивающихся фолликулов и созревших ооцитов есть большая вероятность получения полноценных и способных к оплодотворению клеток Особенно это имеет значение для проведения программ ВРТ (Cohen J , 2003) В то же время, веб это сопровождается развитием СГЯ, который является осложнением, а в тяжёлой форме -угрожает жизни пациентки СГЯ характеризуется как ятрогенное состояние, в основе которого лежит нефизиологический ответ яичников на экзогенное введение препаратов стимуляторов овуляции (Кулаков В И и соавт, 2005, Golan А , 1988)
К сожалению, до сих пор не найдено реального и эффективного способа снижения риска развития СГЯ Многие учёные отмечают наличие факторов риска, известны классификации, теории патогенеза развития СГЯ, в основном связанные с высоким, суперфизиологическим уровнем эстрадиола, а также использованием в качестве триггера овуляции и для поддержки лютеиновой фазы чХГ (Калинина ЕА, 1995, Гордеева В Л, 1999, Navot D et al, 1992, Schenker J G , 1995, Al-Shawaf T et al, 2003) Долгое время ученые искали неизвестный, так называемый «Х-фактор», обсуждали в развитии СГЯ роль цитокинов, ренин-ангиотензиновой системы, эндотелиального васкулярного фактора роста (Orvieto R et al, 1998, Schenker J G , 1999, Enskog A et al,
2001, Delvigne A et al, 2002) Эти теории патогенеза СГЯ пока не нашли своего должного подтверждения и, вероятнее всего, не найдут Более реальным является предположение, основанное на повышении сосудистой проницаемости и все, вышеназванные факторы, потом спонтанно участвуют в дальнейших процессах развития СГЯ (Delvigne A et al,
2002, Orvieto R et al, 2004, Delbaere A et al, 2005) Достоверно патогенез развития СГЯ не известен, поэтому все существующие на сегодняшний день методы лечения являются симптоматическими (Al-Shawaf Т et а!, 2003) J Schenker et al, 1978 и A Golan et al, 1989 выделяют прогностические критерии риска развития СГЯ молодой возраст, ИМТ менее 25, наличие СПКЯ, наличие СГЯ в анамнезе Диагностическая значимость этих критериев, к сожаленито, не является особенно высокой, поэтому продолжается поиск других критериев, более точных
Анализ литературы, посвященной профилактике СГЯ, позволяет говорить о том, что действенные, клинически значимые меры профилактики заключаются в модификации схем индукции и усовершенствовании эмбриологического этапа
Нечеткость прогностических критериев риска развития СГЯ, недифференцированный подход в оценке уже известных критериев риска, отсутствие методов значительно снижающих, а ещё лучше - нивелирующих риск развития СГЯ с одновременным сохранением эффективности лечения, в конечном итоге ухудшает результаты и безопасность широко используемых в настоящее время методов лечения бесплодия
В связи с этим, целью исследования явилось уточнение критериев,
прогнозирующих риск развития СГЯ и оценка эффективности и безопасности модифицированных схем стимуляции функции яичников в программах ВРТ Задачи исследования
1 Провести анализ зависимости возникновения СГЯ от исходных клинико-лабораторных характеристик пациенток и выделить наиболее значимые из них для прогноза развития этого синдрома
2 Определить зависимость развития СГЯ от используемого протокола стимуляции функции яичников, а также стартовой и курсовой дозы индуктора
3 Оценить эффективность применения модифицированной схемы стимуляции функции яичников с использованием отсроченного введения триггера овуляции (чХГ) и его замены на аГнРГ
4 Оценить эффективность использования «малых» доз чХГ (250 ME) на финальном этапе фолликулогенеза
5 Изучить возможность и оценить эффективность применения ингибиторов ароматазы в схемах стимуляции функции яичников
6 Определить целесообразность использования модифицированных схем стимуляции функции яичников в программах ВРТ
Научная новизна
В работе впервые достоверно определена и научно обоснована значимость различных критериев риска развития СГЯ и обозначен дифференцированный подход в оценке этих критериев для разных возрастных групп женщин, страдающих бесплодием Впервые у женщин с риском развития СГЯ проведена оценка эффективности и безопасности использования стандартных и новых, модифицированных протоколов стимуляции функции яичников для снижения этого риска
Практическая значимость
Определены факторы риска развития СГЯ и предложена их дифференцированная оценка при отборе пациенток для лечения бесплодия методами ВРТ
Оценка эффективности модифицированных протоколов стимуляции функции яичников, включающая такие параметры, как частота наступления беременности и снижение риска развития СГЯ, показала, что в ряде случаев снижение частоты развития СГЯ сопряжено с резким снижением эффективности цикла лечения, вследствие чего, протокол с отсроченным введением триггера овуляции (чХГ) может быть использован лишь при проведении ИИСМ, а замена триггера (чХГ на аГнРГ) признана не целесообразной
Рекомендованы к применению перспективные модифицированные схемы стимуляции функции яичников, снижающие риск развития СГЯ без потери эффективности лечения у пациенток, имеющих риск развития указанного осложнения
Положения, выносимые на защиту
I Достоверно значимыми характеристиками, прогнозирующими риск развития СГЯ, являются возраст женщины, объём яичников и число антральных фолликулов в них Избыточная масса тела, как прогностический фактор низкого риска развития СГЯ, значима у женщин старшего возраста При выявлении факторов риска в исходном состоянии пациентки, выбор фармакологической стимуляции овуляции в рамках стандартных протоколов не гарантирует снижения риска развития СГЯ
II Для оптимизации результатов лечения бесплодия и снижения риска развития СГЯ целесообразно на финальном этапе фолликулогенеза использовать «малые» дозы чХГ, прекращая при этом введение ФСГ Отсрочешюе введение триггера овуляции может быть использовано в циклах контролируемой индукции овуляции, при этом период выжидания не должен превышать 48 ч Использование аГнРГ в качестве триггера овуляции нельзя считать целесообразным, т к это снижает эффективность лечения
III Ингибиторы ароматазы могут быть эффективным средством стимуляции функции яичников у пациенток, чувствительных к антиэстрогенным препаратам Преимуществами этой группы препаратов, по сравнению с кломифена цитратом, являются отсутствие периферического антиэстрогенного эффекта и снижение риска развития СПЯ
Реализация полученных результатов
Результаты исследования внедрены в работу отдела репродукции человека ФГУ «НЦ АГиП Росмедтехнологий» Материалы диссертации представлены на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Восстановительная медицина и традиционные методы профилактики и лечения в ахушерсгае, гинекологии и перинатологии», Волгоград, 2004 г, VI Российском форуме «Мать и дитя», Москва, 2004 г, XV международной конференции РАРЧ «Репродуктивные технологии сегодня и завтра», Чебоксары, 2005 г, XVI международной конференции РАРЧ «Вспомогательные репродуктивные технологии сегодня и завтра», Ростов-на-Дону, 2006 г, а также в виде лекций для практических врачей на тему «Современные и модифицированные схемы стимуляции функции яичников для снижения риска развития синдрома гиперстимуляции яичников» на кафедре акушерства, гинекологии и перинатологии ФППО педиатров ГОУ ВПО ММА им ИМ Сеченова По теме диссертации опу бликов ало 6 научных работ
Апробация работы
Апробация диссертации была проведена на совместном заседании научно-методической конференции кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии ФППО педиатров ГОУ ВПО Московской медицинской академии им И М Сеченова Росздрава и отдела репродукции человека ФГУ «НЦ АГиП Росмедтехвологий» 26 декабря 2006 г и заседании апробационной комиссии ФГУ «НЦ АГиП Росмедтехнологий» 23 января 2007г
Структура диссертации
Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы Работа изложена на 151 странице машинописного текста, содержит 12 рисунков, 23 таблицы Библиографический указатель содержит 278 работ, в том числе 14 отечественных и 264 работы зарубежных авторов
