Введение к работе
Актуальность проблемы. Гиперпластические процессы эндометрия -распространенная гинекологическая патология, частота которой существенно увеличивается к периоду возрастных гормональных перестроек в перименопаузе. Высокая распространенность данного заболевания, связь с различными нарушениями менструального цикла и эндокринопатиями, риск предраковых изменений и рака эндометрия — все это определяет актуальность проблемы прогнозирования и профилактики гиперпластических процессов слизистой оболочки полости матки [Краснова Н. В., 2002; Подзолкова Н. М., 2007; Tressera F, 2003; Bucler Н., 2005; Kaku Т., 2006].
Основной теорией возникновения гиперпластических процессов эндометрия считается «эстрогеновая теория». Доказано, что развитию пролиферативных заболеваний эндометрия способствует нарушение метаболизма эстрогенов и увеличение их канцерогенных фракций [Прудников А. В., 2005; Сутурина Л. В., 2008; Doherty J. А., 2005; Tsuchiya Y., 2006]. Однако содержание метаболитов эстроиа у женщин с гиперпластическими процессами эндометрия в перименопаузе до настоящего времени не изучалось, а также до конца не ясна их роль в патогенезе развития этого заболевания.
Исследования последних лет показали, что многие болезни человека являются генетически предопределенными [Barakat R. R., 2002; Ковалева Т. Д., 2006]. В настоящее время установлено наличие полиморфизма генов, кодирующих ферменты, участвующие в синтезе и метаболизме эстрогенов, у женщин с гормонозависимыми опухолями гениталий, в том числе с раком эндометрия [Герасимов А. В., 2006; Коломиец Л. А., 2007; Иленко Е. В., 2008]. Доказано, что мутантные варианты генов цитохромов Р450: CYP1A1, CYP1A2, CYP19, SULT1A1, могут оказывать влияние на частоту возникновения различных форм рака органов репродуктивной системы, что обусловлено участием продуктов этих генов в метаболизме эстрогенов. Однако данные, касающиеся полиморфизма этих генов у пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия, отсутствуют.
Проведено большое количество исследований по определению факторов риска гиперпластических процессов эндометрия [Серов В. И., 2004; Коломиец Л. А., 2007; Cavalieri Е., 2000; Zheng W., 2001; Ewertz М., 2005], но при этом отсутствуют информативные компьютерные программы, адаптированные к практическому здравоохранению, по прогнозированию этого заболевания среди популяции женщин в периоде перименопаузы. Недостаточно изучены прогностические возможности генетических и гормональных методов исследования. Разработка комплексной программы прогнозирования необходима для дифференцированного подхода к формированию групп повышенного риска развития заболевания и проведения соответствующих профилактических мероприятий.
До настоящего времени остаются нерешенными вопросы профилактики гиперплазии эндометрия в группах риска. Применение гормональной терапии, назначаемой в этом случае, зачастую сопровождается осложнениями со стороны
некоторых органов и систем, и ограничивается наличием противопоказаний. В связи с этим, перспективным является поиск новых альтернативных, негормональных методов профилактики. В последнее время в качестве терапии некоторых пролиферативных заболеваний широко используется препарат индол-3-карбинол. Эффективность индол-3-карбинола изучена при некоторых доброкачественных пролиферативных заболеваниях: мастопатии, миоме матки, эндометриозе [Киселев В. И., 2007; Сидорова И. С, 2007; Chinni S. R, 2002; Lord R. S., 2002; Zhang X., 2003], однако данный метод для лечения и профилактики гиперпластических процессов эндометрия до настоящего времени не применялся. Таким образом, изучение некоторых особенностей метаболизма эстрогенов и их генетической детерминанты, сравнительная оценка информативности различных методик прогнозирования гиперпластических процессов эндометрия у женщин в перимепопаузе позволят более дифференцированно подходить к формированию группы риска для проведения соответствующей профилактики.
Цель исследования - разработать комплексную программу прогнозирования и профилактики гиперпластических процессов эндометрия у женщин в перименопаузе.
Задачи исследования:
1. Установить содержание 2-гидроксиэстрона, 16а-гидроксиэстрона и их
соотношения, общих эстрогенов в моче у женщин в перименопаузе с
гиперпластическими процессами эндометрия и без пролиферативных заболеваний
эндометрия с различной массой тела.
2. Провести анализ аллельных вариантов генов цитохромов Р450, кодирующих
ферменты метаболизма эстрогенов: CYP1A1, CYP1A2, CYP19 и SULT1A1 у
женщин перименопаузального периода с гиперпластическими процессами
эндометрия.
3. Определить факторы риска и разработать компьютерную программу
прогнозирования гиперпластических процессов эндометрия в
перименопаузальном периоде.
4. Осуществить сравнительную оценку прогностической ценности различных
методик (разработанной компьютерной программы, определения метаболитов
эстрогенов в суточной моче, генетических методов исследования) для
прогнозирования риска развития гиперпластических процессов эндометрия у
женщин в перименопаузе.
5. Оценить влияние индол-3-карбинола на метаболизм эстрогенов при
гиперпластических процессах эндометрия у женщин перименопаузального
периода.
Научная новизна
Изучено содержание 2-гидроксиэстрона, 16а-гидроксиэстрона и их соотношение, общих эстрогенов в моче у женщин в перименопаузе с гиперпластическими процессами эндометрия и без пролиферативных заболеваний эндометрия с различной массой тела. Установлено, что женщины с
гиперпластическими процессами эндометрия в перименопаузе имеют статистически значимо меньшие значения соотношения 2-OHEi/16a-OHEi. При наличии III степени ожирения у женщин с гиперпластическимн процессами эндометрия относительно группы сравнения наблюдается достоверно большие значения 16а-гидроксиэстрона и суммарных эстрогенов, а также более низкий уровень 2-OHEi/16a-OHEi.
Исследован полиморфизм генов метаболизма эстрогенов у женщин в перименопаузе с гиперпластическими процессами эндометрия. Установлено, что для этих пациенток характерно наличие мутантного аллеля А гена CYP1A2 и гетерозиготного генотипа G/A гена SULT1A1.
Проведена оценка чувствительности и специфичности определения полиморфизма генов метаболизма эстрогенов в буккальном соскобе и метаболитов эстрона в моче для прогнозирования гиперплазии эндометрия в перименопаузе.
Проведено исследование влияния индол-3-карбинола в дозе 300 мг в сутки в течение 3 месяцев у женщин с гиперпластическими процессами в перименопаузе на метаболизм эстрогенов. Показано статистически значимое снижение «агрессивного» метаболита 1 ба-гидроксиэстрона и содержания общих эстрогенов, а также увеличение соотношения 2-OHEi/16a-OHEi по окончании курса терапии.
Теоретическая и практическая значимость работы
На основании изучения клинико-анамнестических данных определены факторы риска развития гиперпластических процессов эндометрия в перименопаузе, с использованием пошагового дискриминантного анализа разработана компьютерная программа их прогнозирования, которая обладает чувствительностью - 78,3%, специфичностью - 68,7% при апробации на независимой выборке.
Установлено, что женщины с гиперпластическими процессами в перименопаузе имеют определенные особенности метаболизма эстрогенов: снижение 2-OHEi/16a-OHEi, а также полиморфизм генов, кодирующих метаболизм эстрогенов: наличие мутантного аллеля А гена CYP1A2 и гетерозиготного генотипа G/A гена SULT1A1. Применение этих методик позволит более дифференцированно формировать группы повышенного риска для проведения соответствующей профилактики.
Проведена сравнительная оценка чувствительности и специфичности различных методик (разработанной компьютерной программы, определения метаболитов эстрогенов в суточной моче, генетических методов исследования) для прогнозирования риска развития гиперпластических процессов эндометрия у женщин в перименопаузе. Наиболее информативным является использование разработанной с применением пошагового дискриминантного анализа компьютерной программы с последующим определением в установленной группе риска соотношения 2-OHEi/16a-OHEi (чувствительность - 90,9 %, специфичность -70%).
Доказано нормализующее влияние индол-3-карбинола на метаболизм эстрогенов, более выраженное при наличии ожирения. Полученные результаты
открывают возможности для применения индол-3-карбинола как для лечения, так и для профилактики этого заболевания.
Внедрение результатов работы в практику
Результаты работы включены в методические рекомендации «Прогнозирование и профилактика гиперпластических процессов эндометрия» (Кемерово, 2009), которые внедрены в практику работы женских консультаций Кемеровской области.
Материалы диссертации используются в лекциях и семинарах по гинекологии и онкологии у студентов, клинических ординаторов и интернов ГОУ ВПО «КемГМА» Росздрава, а также слушателей циклов общего усовершенствования врачей в системе постдипломного обучения.
Положения, выносимые на защиту:
-
Женщины с гиперпластическими процессами эндометрия в перименопаузе имеют генетически детерминированные особенности метаболизма эстрогенов: наличие мутантного аллеля А гена CYP1A2 и гетерозиготного генотипа G/A гена SULT1А1, что определяет достоверно меньшие значения 2-ОНЕі/16а-ОНЕі.
-
Наиболее информативным для прогнозирования гиперпластических процессов эндометрия в перименопаузе является использование разработанной компьютерной программы с последующим определением в группе риска соотношения 2-OHEi/16ct-OHEi, чувствительность этого подхода составляет 90,9%, специфичность -70,0%.
-
Применение индол-3-карбинола у женщин с гиперпластическими процессами эндометрия в перименопаузе способствует снижению 16а-ОНЕі и содержанию общих эстрогенов, а также увеличению соотношения 2-ОНЕі/16а-ОНЕі.
Апробация работы
Основные положения работы были доложены на XI Российской научной практической конференции «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии» (Кемерово, 2007), межрегиональной научно-практической конференции «Обеспечение населения высокотехнологичной медицинской помощью - ведущее направление приоритетного национального проекта «Здоровье» (Кемерово, 2007), на XII Российской научной практической конференции «Нерешенные и дискуссионные вопросы в акушерстве и гинекологии» (Кемерово, 2008), на 13-м мировом конгрессе гинекологов-эндокринологов (Флоренция, 2008), на IV съезде акушеров-гинекологов России (Москва, 2008), на межрегиональной научно-практической конференции «Здоровая мать - здоровое поколение» (Кемерово, 2009), на 13-м мировом конгрессе по репродукции человека (Венеция, 2009), обсуждены на межкафедральном совещании кафедр акушерства и гинекологии №1 и 2 ГОУ ВПО КемГМА Росздрава.
Публикации
Основные результаты диссертации опубликованы в 20 печатных работах, 5 из которых - в рекомендованных ВАК изданиях и 2 - в зарубежном издании. Разработаны методические рекомендации для врачей, утвержденные департаментом охраны здоровья населения Кемеровской области.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 136 листах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 26 рисунками и 24 таблицами. Библиографический список состоит из 249 источников (123 отечественных и 126 зарубежных).
