Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Эффективность эмболизации маточных артерий у пациенток с миомой матки в отдаленном периоде (обзор литературы)
1.1. Особенности консервативной терапии миомы матки 9
1.2. Радикальные операции при миоме матки 11
1.3. Органосохраняющие операции при миоме матки 14
1.4. Инновационные технологии в лечении миомы матки 19
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования
2.1. Характеристика обследованных больных 38
2.2. Методы исследования 43
2.3. Методика эмболизации маточных артерий 47
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований
3.1. Клиническая характеристика обследованных больных i 50
3.2. Оценка эффективности эмболизации маточных артерий у больных с миомой матки 53
3.2.1. Изменение размеров матки и топографии миоматозных узлов после ЭМА 54
3.2.2. Изменение клинических проявлений миомы матки после ЭМА 63
3.2.3. Изменение менструальной и овариальной функции у больных миомой матки после ЭМА 3.3. Анализ неудовлетворительных результатов лечения миомы матки путем ЭМА 77
3.4. Беременность после ЭМА 86
ГЛАВА 4. Обсуждение полученных результатов
Выводы 108
Практические рекомендации 110
Список литературы
- Радикальные операции при миоме матки
- Инновационные технологии в лечении миомы матки
- Методы исследования
- Изменение менструальной и овариальной функции у больных миомой матки после ЭМА
Радикальные операции при миоме матки
По мнению А.Г. Савицкого с соавт. (2000) ни один из используемых ныне гормональных препаратов не может стать средством радикального лечения опухоли.
По данным национальной статистики США за период с 1990 по 1997г., частота гистерэктомии составила 5,5-5,6% на 1000 женщин. При этом наметилась тенденция к увеличению числа лапароскопических гистерэктомии, которая возросла до 9,9% за счет снижения числа абдоминальных гистерэктомии (63%), при стабильных показателях частоты влагалищных гистерэктомии (26,1%).
К числу наиболее частых показаний к гистерэктомии у 1000 больных миомой матки Е.М. Вихляева (2004) отнесла быстрый рост и значительные размеры опухоли (41%), а также наличие патологической кровопотери (61%). Причем эти показания сочетались у каждой пятой оперированной больной (21%). Показаниями для проведения гистерэктомии при миоме матки в наблюдениях Аскольской СИ. (1998) у 782 пац иенток являлись большие размеры матки (57%), болевой синдром (42,5%), патологическая кровопотеря (58,5%), анемия (39%) и нарушение функции смежных органов (13,9%). Сочетание двух жалоб было у 18,4%, трех - у 39,8% больных.
Анализируя показания к оперативному лечению у пациенток с миомой матки, Г.М.Савельева, В.Г. Бреусенко (2001) пришли к выводу, что наиболее частыми из них являются размер миомы матки, превышающий 14-16 недель беременности, маточные кровотечения, обусловленные центрипетальным ростом узла или субмукозным его расположением, быстрый рост миомы, нарушение функции соседних органов.
Дискуссионным является вопрос о показаниях к радикальному лечению при быстром росте и больших размерах миомы у пациенток юного и раннего репродуктивного возраста. По мнению ряда авторов, большие размеры матки и "ложный быстрый рост" чаще являются следствием нарушения кровообращения в узле, отека и вторичных необратимых дегенеративных изменений, а частота озлокачествления не отличается от средних показателей у больных детородного возраста [Г.А. Паллади и соавт., 1986].
Показания к лапароскопической гистерэктомии те же, что и при гистерэктомиях, проведенных лапаротомическим доступом. Хотя, при размерах матки свыше 15 недель беременности, следует взвешенно подходить к выбору операционного доступа, так как при лапароскопии, помимо технических сложностей, обусловленных величиной матки, возрастает риск ранения мочеточников, в 2-3 раза увеличивается время операции за счет длительной морцелляции макропрепарата и возрастает риск анестезиологических осложнений [А.Е. Бугеренко и соавт., 2004]. Имеющиеся в литературе сведения о частоте осложнений после лапароскопических гистерэктомии весьма противоречивы и зависят от опыта хирурга и технических особенностей операции. Частота осложнений колеблется от до 5,8 до 21,5% [Деревенец В. А., 1998, Киселев СИ., 2003, Азиев О.В., 2004, Deprest J.A. et all., 1995, Harkki-Siren P. et all., 1997, Canestrelli M., 1998, Chapron С et all., 1998, Varol N. et all., 2001].
При лапароскопической гистерэктомии возможны осложнения, связанные либо с методикой эндоскопии, либо непосредственно с операцией: ранения мочевого пузыря, мочеточников, кровотечения из маточных сосудов, перикультиты, грыжи в месте прокола брюшной стенки. По мнению многих авторов, ранения мочеточников, мочевого пузыря и кишечника, связаны с применением степлеров, реже это происходит при использовании электрохирургии [Савельева Г.М. и соавт., 2000, Азиев О.В. 2004, Wilson Е.А. et all., 1980, Woodland M., 1992].
По данным многих авторов, после удаления матки без придатков у 27,3 -79,5% больных развивается постгистерэктомический синдром (ПГС) в виде вегето-сосудистых и нервно-психических нарушений, которые ухудшают их общее состояние, снижают трудоспособность и, в ряде случаев, приводят к инвалидизации [Доброхотова Ю.Э., 2000, Савицкий Г.А. и соавт., 2000, Сущевич Л.В., 2001]. Ряд исследователей обращает внимание, что у больных, перенесших гистерэктомию, особенно в репродуктивном возрасте, обнаруживаются изменения в состоянии других гормонально зависимых органов [Талина И.С. и соавт., 1999, Ландеховский Ю.Д., 1994, Кулаков В.И. и соавт., 2001]. Прогрессирует патология молочных желез, щитовидной железы, наблюдается развитие ожирения, страдает сердечно-сосудистая система (усугубление или развитие гипертонической болезни и ишемической болезни сердца) на фоне повышения уровня атерогенных фракций липидов [Г.Г. Окоев, 1991; Л.В. Сущевич и соавт., 2001]. Отмечается развитие вегетоневротических расстройств [Lehman-Willenbrock, 1988], депрессии, урогенитальные атрофии [СИ. Киселев, 2003], диспареунии, нарушения сексуальной гармонии [В.М.Пашков, 2004, Dennerstein L.,1986]. Все эти изменения снижают качество жизни женщин, перенесших гистерэктомию, ограничивают сексуальную активность и, вследствие этого, ведут к дестабилизации семейных отношений [Т.А.Чернышенко, 1997, Ю.Э. Доброхотова, 2006].
В настоящее время имеется тенденция к функциональной хирургии матки, с максимальным сохранением функции женского организма [Л.В. Адамян, 1997, Н.В. Иванова, 1997, А.Г. Савицкий, 2000, В.И. Кулаков, 2001, А.Л. Тихомиров, 2007]. Но при применении реконструктивно-пластической хирургии рецидивы миомы матки встречается у 15-44% больных [Вихляева Е.М. и соавт., 1982; Давыдов С.Н., 1985, Краснопольский В.И., 1985]. При субмукозных миомах вмешательства, сопровождающиеся вскрытием полости матки, приводят к высокой частоте послеоперационных осложнений, нарушающих процесс формирования полноценного рубца на матке и сопровождаются развитием спаечного процесса в малом тазу [А.С. Гаспаров, 2008, Г.М. Савельева, 2007, J-B. Dubuisson, 1995, W. Friedmann, 1996, О. Oktem, 2000].
Инновационные технологии в лечении миомы матки
По данным Reidy J. (2003), Park H.R. et all. (2005) рождение миоматозных узлов было отмечено у 8% больных в период с 1 по 4 месяца. Авторы расценивали это как осложнение. Рождение узлов чаще возникало у больных с большими размерами фибромы, особенно при подслизистой ее локализации. У 50% пациенток с субмукозными узлами производилось удаление содержимого полости матки аспиратором или трансцервикальная миомэктомия. Вопрос об использовании ЭМА у пациенток с большими и гигантскими размерами матки окончательно не решен. Большие размеры миоматозных узлов, особенно при быстром их росте являются ограничивающими моментами для применения ЭМА как самостоятельного метода лечения ввиду невозможности исключения саркомы матки. В то же время ЭМА может быть выполнена у данной группы больных как предварительный этап перед лапаротомической миомэктомией или гистерэктомией.
Jofar Golzarian (2003) представил результаты исследования по использованию ЭМА для лечения миомы матки больших размеров. В этой работе ЭМА была применена у 57 пациентов с размерами узла более 10 см в диаметре или с маткой, увеличенной более 750 см3. Через 1 год менструальная функция нормализовалась у 89% пациенток, исчезли или уменьшились симптомы сдавления соседних органов и тазовые боли. Инфекционные осложнения, потребовавшие гистерэктомии, отмечались у 5% пациентов. Исследователи пришли к выводу, что ЭМА с успехом может использоваться для лечения миомы матки больших размеров.
Информация об отдаленных результатах эмболизации маточных артерий является более скудной и ограниченной. Опубликованные данные включают в себя около 1000 женщин, у которых клинические результаты оценивались различными методами и на ранних сроках [Bradley Е.А. et all., 1998; Worthington-Kirsch R.L. et all., 1998, Goodwin S.C. et all, 1999; Hutchins F.L. et all., 1999, Spies J.B. et all., 1999]. Несмотря на эти ограничения, результаты позволяют утверждать, что 88-94% пациенток удовлетворены лечением. Помимо субъективной оценки больными имеющихся у них симптомов, проводилась объективная оценка степени уменьшения размеров фибромы и матки. Для этого использовались УЗИ и МРТ, при этом магнитно-резонансная томография оказалась более чувствительным и точным методом. В целом, уменьшение размеров миоматозных узлов составило 50%, при этом время окончательного уменьшения варьировало от 6 месяцев до года [P. Burn et all., 2000, R. Jha et all., 2000].
Первоначальный энтузиазм вокруг эмболизации маточных артерий сменился желанием получить более подробную информацию об этой новой операции, для чего многими исследователями создаются новые протоколы для оценки качества жизни [Spies J.B. et all., 1999; Subramanian S. et all., 2001], а в ряде стран - базы данных.
Goodwin S. (2001) представил обзор результатов ЭМА и проводящихся в настоящее время клинических исследований. С тех пор, как первая ЭМА была выполнена во Франции в 1989, сделаны тысячи операций по данной методике, по меньшей мере, в 15 странах мира. S. Goodwin (2001) отметил, что, в среднем, процент успеха ЭМА варьирует от 81% до 94%, меноррагия уменьшается в 80-100% случаев. Успех в уменьшении сопутствующих объем-связанных симптомов несколько меньше, чем результаты, достигаемые в уменьшении меноррагии, и колеблется от 61% до 97%. Уменьшение доминирующего миоматозного узла варьирует от 29% до 86%. James Spies (2003) представил в общих чертах результаты завершившегося мультицентрового исследования, сравнивавшего результаты ЭМА и гистерэктомии в лечении миомы матки. Исследование являлось частью мероприятий, предпринятых фирмой-производителем трис-акриловых микросфер (Embospheres) для получения регистрации FDA, было мультицентровым, проспективным, не рандомизированным. Оно показало, что пациенты, перенесшие ЭМА меньше времени проводили в стационаре, быстрее возвращались к работе, и, что самое важное, у них отмечалась существенно меньшая кровопотеря по сравнению с гистерэктомией. Количество осложнений было значительно выше в группе гистерэктомии. Spies доложил также результаты научной работы, в которой освещаются отдаленные результаты ЭМА для лечения миомы матки. В это исследование вошло 200 пациентов, которым была выполнена ЭМА. Через 3 месяца у 90,5% пациентов отмечалось клиническое улучшение, через 3 года оно сохранялось у 73% пациентов. 10% больных была выполнена миомэктомия или гистерэктомия в течение Зх лет после ЭМА. Из этого следует, что ЭМА является высокоэффективным методом лечения миомы матки, за исключением небольшого процента, которым требуется чрескожная или хирургическая реинтервенция.
Worthington-Kirsch (2003) представил данные реестра по лейомиоме Фонда Исследований и Обучения в Сердечно-сосудистой и Интервенционной Радиологии (CIRREF), куда к августу 2002 вошло более 2300 случаев. Реестр был создан для сбора данных о безопасности и эффективности ЭМА, с целью определения подходов к использованию этого метода в клинике. Технический успех по данным реестра составил 96-98%. Средняя продолжительность койко-дня 1,4.
Неоднозначным является вопрос о возрасте пациенток. По наблюдениям Belenky A. et all. (2001) больные должны находится в пременопаузальном периоде. Оценивая возраст пациенток с миомой матки, имеющих абсолютные показания к ЭМА, В.Г. Бреусенко и соавт. (2004) заключили, что основной контингент женщин составили все-таки пациентки репродуктивного возраста.
Методы исследования
Объем кровопотери при нарушении менструального цикла оценивался как незначительный или умеренный у большинства пациенток, независимо от срока давности ЭМА. Всем больным с нарушением менструального цикла проводилась гистероскопия, РДВ слизистой матки. При оценке состояния эндометрия у этих больных фаза пролиферации диагностирована у 8, фаза секреции - у 5, ЖКГ - у 4, железисто-фиброзные полипы эндометрия - у 17. У 1 пациентки 37 лет самопроизвольная экспульсия миоматозного узла до 10 см в диаметре сопровождалась обильным маточным кровотечением (до 1000 мл). Исходно до ЭМА миоматозный узел был субмукозной локализации II типа, его размеры составляли 12 см. Через 6 месяцев после ЭМА наблюдалось уменьшение узла до 10 см, и его миграция в полость матки. Пациентке была произведена трансцервикальная миомэктомия механическим способом. Миоматозный узел при удалении был мягкий, легко трансформировался, операция длилась около 15 минут. В послеоперационном периоде на 3 месяца назначена циклическая гормонотерапия.
Считаем важным отметить, что у 23 больных (12,8%) возникла гипоменорея. Из них 17 находились в репродуктивном возрасте (3 - из I группы, 14 - из II) и 6 - в пременопаузальном (III группа). На основании анализа данных анамнеза, топографии и - количества миоматозных узлов, результатов обследования функции яичников были установлены различные причины возникновения гипоменструального синдрома.
В зависимости от причины возникновения мы выделили яичниковую, маточную и центральную его формы.
Маточную форму гипоменореи мы выявили у 17 пациенток с субмукозными узлами: после трансцервикальной миомэктомии (5), гистерорезекции (7) и самопроизвольной экспульсии (5). Основными этиологическими факторами снижения кровопотери в менструацию здесь были внутриматочные синехии и нарушения пролиферации функционального слоя эндометрия. При этом изменений гормонального фона не выявлено. У пациенток репродуктивного возраста по данным графиков базальной температуры, уровня прогестерона и УЗ- исследования во II фазу менструального цикла регистрировались овуляция и полноценная лютеиновая фаза. После рассечения внутриматочных синехий всем пациенткам назначались курсы циклической гормонотерапии, лонгидазы, а также метаболическая, антиоксидантная, венотоническая, антиагрегантная, витаминотерапия и физиотерапевтические процедуры.
К центральной форме мы отнесли дисменорею 3 пациенток III группы, перешедших в процессе наблюдения в возраст естественной перименопаузы, а также 2 больных с развившимся вторичным поликистозом яичников, и у 1 больной менструальная функция не восстановилась после использования аГнРГ.
У 1 пациентки II группы 37 лет через 2 месяца после ЭМА выявлен гипоменструальный синдром, из анамнеза известно, что данная больная получала 3-месячный курс лечения препаратом Золадекс (3,6 мг). Последняя инъекция была сделана за месяц до операции.
Пациентка III группы 47 лет, поступившая для ЭМА в плановом порядке с субмукозной миомой матки II типа, через 7 месяцев после операции обратилась с жалобами на скудные, редкие менструации. При обследовании выявлено, что общий объем матки уменьшился в 1,5 раза, подслизистый миоматозный узел уменьшился с 4,5 до 3 см и мигрировал межмышечно, исчезла деформация полости матки. Однако по данным УЗИ эндометрий на 19 день менструального цикла оставался линейным. Объем яичников составил 6-7см , имелись единичные фолликулы до 3-5 мм. Обнаружено возрастание уровня фракций гипофизарных гормонов (ЛГ 12±1,4 ммоль/мл, ФСГ 29±2,3 ммоль/мл) параллельно со снижением эстрадиола до 7±0,8 мкг/мл. Учитывая возраст больной, изменения гормонального статуса, нарушение менструального цикла расценены нами как проявления физиологической менопаузы.
Яичниковая форма аменореи, к которой мы отнесли непреднамеренную эмболизацию яичников с выключением их функции, в наших наблюдениях отмечена не была. Однако у 2 пациенток репродуктивного возраста (II группа) со скудными кровяными выделениями в менструацию отсутствовали изменения гормонов гипофиза, была исключена маточная форма аменореи (отсутствие синехий). В то же время у этих больных были зарегистрированы гиперэхогенные включения в строме яичника - эмболы, по данным УЗИ и ангиографии зафиксированы маточно-яичниковые артериальные коммуникации. Отмечено, что при наличии видимых гиперэхогенных включений фолликулярный аппарат был сохранен (фолликулы в яичниках определялись до 3-4 мм в диаметре, в количестве до 6-9), при ДГ интраовариальный кровоток был адекватный. Отмечался ановуляторный менструальный цикл в течение 6-8 месяцев. При оценке гормонального фона выявлено транзиторное повышение уровня ЛГ до 13±1,7 мМЕд/мл, ФСГ до 15±2,1 мМЕд/мл. При этом цифры эстрадиола не выходили за пределы нормативных показателей. Учитывая отсутствие данных за маточную и центральную формы изменений менструальной функции, а также результаты УЗИ и ДГ, мы объяснили возникновение гипоменореи у этих больных забросом эмболов в строму яичников через маточно-яичниковые коммуникации, что привело к их ишемии и транзиторному изменению функции. Через 6-8 месяцев у этих пациенток характер менструации можно было расценивать как физиологический, при этом у 1 в течение 4 месяцев отмечался двухфазный менструальный цикл, у 1 - монофазный.
На основании оценки эхографической структуры яичников и оценки показателей кровотока при допплерографии у пациенток с миомой матки мы выявили, что ЭМА не приводит к полной редукции внутрияичникового кровотока и угнетению фолликулогенеза. Детальному анализу были подвергнуты результаты УЗИ и ДГ 82 пациенток (график 3.2.3.1).
Изменение менструальной и овариальной функции у больных миомой матки после ЭМА
В наших наблюдениях у пациенток с миомой матки после ЭМА изменений гормонального статуса либо не происходило, либо они носили транзиторный характер. У 10 пациенток III группы с ановуляцией через 5 лет наблюдения отмечался повышенный уровень гонадотропинов (ФСГ и ЛГ) и низкий уровень Е2. Что касается пациенток с овуляторными циклами, то уровень ФСГ и ЛГ у них практически не отличался от значений до операции.
К 6 месяцу послеоперационного периода у всех больных репродуктивного возраста (I и II групп) по данным лабораторных показателей зафиксирована нормализация продукции гонадотропных гормонов гипофиза, эстрадиола, восстановление количественных соотношений их секреции в течение менструального цикла. Исключение составили 4 больные III группы в возрасте от 48 до 53 лет, у которых до операции имелось повышение ФСГ от 14,8±2,34 до 61,7±4,65 мМЕ/мл (р 0,01), ЛГ от 18,16±1,98 до 59,3±3,81 мМЕ/мл (р 0,01), снижение концентрации эстрадиола от 18,1±1,72 до 35,2±3,18 пг/мл (р 0,01) во все фазы менструального цикла. В течение года у этих пациенток наступила физиологическая менопауза.
Мы полностью согласны с мнением зарубежных ученых относительно сроков выполнения ЭМА после терапии агонистами ГнРГ. Siskin G. et all. (2003) представили данные по эффективности ЭМА после лечения агонистами гонадотропин-рилизинг гормона (аГнРГ), в котором пациенты были разделены на 2 группы по времени, прошедшему от момента прекращения медикаментозной терапии и выполнением ЭМА. Одной группе пациентов ЭМА выполнялась менее чем через 90 дней после прекращения медикаментозной терапии, другой - по прошествии 3-х месяцев. Между двумя группами не было отмечено существенной разницы в клиническом ответе на процедуру или в степени уменьшения объема матки. По результатам этого исследования были сделаны выводы, что выполнение ЭМА через 8 недель после окончания лечения аГнРГ является оправданным, поскольку больший интервал не улучшает клинические результаты.
Таким образом, в нашем исследовании у большинства больных ЭМА не приводит к нарушению функции яичников. Достоверные изменения кровотока в яичниковых артериях были зарегистрированы в раннем послеоперационном периоде и носили транзиторный характер. Ни у одной пациентки не произошло непреднамеренной эмболизации яичников, которая бы привела к стойкой аменорее. Гормональный статус после ЭМА у больных различных групп соответствовал возрастной норме. Достоверных изменений выявлено не было.
Мы не выявили достоверных различий во влиянии ЭМА на изменение функции яичников в зависимости от наличия или отсутствия прямых маточно-яичниковых артериальных коммуникаций. Прогноз относительно нарушения гормональной функции зависит от типа анастомоза и техники выполнения операции. Важен также адекватный подбор размера эмболизирующих частиц (свыше 700 нм) и скорость их введения.
Ryu R.K.et all. (2003) пришли к выводу о том, что, несмотря на значимое снижение артериальной перфузии яичников после ЭМА, данные изменения являются преходящими и, в большинстве наблюдений, не приводят к нарушению их функции. При этом у пациенток с типичной сосудистой анатомией обратимая ишемия яичников после ЭМА развивается по тому же механизму, что и при постгистерэктомическом синдроме. Данное заключение находит подтверждение в исследованиях Healey S. et all. (2004), Hovsepian D.M. et all. (2006), где авторы провели подробный сравнительный анализ нарушения функции яичников у больных после ЭМА и гистерэктомии и не выявили достоверных отличий. В наших наблюдениях у превалирующего большинства пациенток уже через 6 месяцев после ЭМА все показатели кровотока в яичниковых артериях возвращались к исходным.
Дискутабельным остается также вопрос о влиянии эмболизации маточных артерий на репродуктивную функцию. Данные различных авторов относительно этой тематики неоднозначны и противоречивы [Савельева Г.М. и соавт., 2005, Nabeshima Н. et all., 2003, D Angelo A. et all., 2003, Honda I. et all., 2003, Walker W.J. et all., 2006, Holub Z. et all., 2008].
В исследованиях Walker W.J. et all., 2006, процент наступления беременности у пациенток после ЭМА ниже, чем в общей популяции. В публикации Tropeano G. et all. (2003) сообщается об одном случае развития аменореи на фоне атрофии эндометрия, при сохраненной функции яичников. По нашему мнению, причинами снижения фертильности у больных с миомой матки вне зависимости от ЭМА могут являться негативное воздействие миомы на нормальную архитектонику матки, изменение гормонального фона, приводящее к возникновению миоматозных узлов, а так же нарушение функции яичников, развитие пиометры, образование внутриматочных синехий после эвакуации миоматозных узлов.
Hehenkamp W.J. et all. (2007) отметили, что у ряда пациенток после ЭМА повышался уровень ФСГ. На основании этого авторами сделаны выводы, что в перименопаузальном периоде ЭМА может ускорять наступление менопаузы, а в репродуктивном - снижать фертильность. Но у большинства больных эта взаимосвязь не доказана ввиду отсутствия изменений вышеописанных гормонов.
Исследования, проведенные Hyun S. Kim et all. (2008), не выявили существенного различия в частоте наступления беременностей у больных с маточно-яичниковыми артериальными анастомозами или с тривиальной сосудистой анатомией. В нашей работе также не получено убедительных данных, свидетельствующих о негативном влиянии ЭМА на репродуктивную функцию у пациенток с маточно-яичниковыми артериальными коммуникациями.
При изучении зарубежной литературы мы встретили множество работ, посвященных неэффективности эмболизации маточных артерий в раннем и позднем послеоперационных периодах [Nikolic В., et all., 1999; Andrews R.T. et all., 2000, Pelage J.-P.et all., 2000, Worthington-Kirsch R. et all., 2005, Hyun S. Kim et all., 2007-2008]. Процент неудовлетворительных результатов эндоваскулярнои окклюзии маточных артерий в лечении миомы матки различен, и, по данным ряда авторов, составляет от 1 до 19% [Worthington-Kirsch R. et all., 1999, Hutchins F.J. et all., 2000, Pelage J.P. et all., 2000, Worthington-Kirsch R. et all., 2005].
По нашим данным в течение 5 лет наблюдения неполная редукция артериального кровотока в миоматозных узлах после ЭМА была зарегистрирована у 12 больных. Реваскуляризация в различные сроки после ЭМА (от 3 месяцев до 4 лет) была выявлена у 6 пациенток.
