Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 10
1.1. Факторы регуляции роста в норме 13
1.2. Причины низкорослости 21
1.3.Наследственные синдромы, сопровождающиеся низкорослостью 26
1.3.1. Синдром Нунан 28
1.3.2. Синдром Корнелии де Ланге 29
1.3.3. Синдром Вильямса 29
1.3.4. Синдром Прадера - Вилли 30
1.3.5. Синдром Сильвера — Рассела 31
1.3.6. Синдром Беквита - Видемана 33
1.3.7. Миотония Томсена 35
Глава 2. Материалы и методы исследования 37
2.1 .Общая характеристика обследованных лиц 37
2.2. Методы исследования 40
Глава 3. Результаты и обсуждение 49
3.1.Анализ данных клинического обследования пациентов и их родителей 49
3.1.1. Данные анамнеза 49
3.1.2. Общие данные клинического обследования 53
3.2. Характеристика данных клинико-генетического обследования детей отдельных нозологических групп 64
3.2.1. Дети с синдромом Сильвера — Рассела 64
3.2.2. Дети с синдромом Беквита — Видемана 74
3.2.3. Дети с врожденной миотонией 81
3.2.4. Дети с синдромом Прадера — Вилли 85
3.2.5. Дети с синдромом Вильямса 89
3.2.6. Дети с синдромом Секкеля 91
3.2.7. Дети с синдромом Нунан 94
3.2.8. Дети с синдромом Коэна 97
3.2.9. Дети с синдромом Корнелии де Ланге 100
3.3. Группа детей с примордиальным нанизмом 103
3.4. Данные генетических методов обследования 106
Заключение 108
Выводы 115
Практические рекомендации 117
Список литературы 118
Приложение 140
- Причины низкорослости
- Методы исследования
- Общие данные клинического обследования
- Дети с синдромом Беквита — Видемана
Введение к работе
Актуальность темы
Наследственные синдромы, сопровождающиеся низкорослостью, представляют собой обширную группу заболеваний, обусловленных генными или хромосомными мутациями. Для них характерен широкий спектр клинических проявлений, одним из которых является задержка роста (ЗР).
Высокая частота встречаемости низкорослости при наследственных синдромах, тяжесть клинических проявлений, необходимость решения вопроса о прогнозе динамики роста и риске развития сопутствующей патологии у ребенка требуют детального рассмотрения механизмов нарушений роста с молекулярно-генетических и биохимических позиций.
В патогенезе ЗР при наследственных синдромах, по-видимому, задействованы те же механизмы, которые обусловливают формирование низкорослости при хорошо изученных эндокринных формах. Сведения о молекулярных основах патогенеза низкорослости продолжают пополняться. В последнее время особое внимание уделяется эпигенетическим механизмам в патогенезе синдромальных состояний, сопровождающихся ЗР [Santos-Rebouqas S. и соавт., 2007].
Учитывая фенотипическую и генетическую гетерогенность наследственных синдромов, условно объединенных в одну группу по признаку низкорослости, трудно выделить единые критерии классификации данной патологии и общие для них механизмы патогенеза. В клинической практике постановка диагноза синдромальной ЗР вызывает определенные трудности, особенно в случаях умеренного проявления признаков заболевания.
Тем не менее дифференциальный диагноз синдромальной низкорослости возможен на основе тщательного анализа особенностей ЗР и выявления патогномоничных для каждого отдельного синдрома диагностических признаков. При подозрении на синдромальную форму ЗР чрезвычайно важна стандартизация данных клинического и инструментального обследования пациента, так как она позволяет максимально подробно и объективно оценить клиническую картину заболевания. Разработка системы регистрации таких данных с учетом основных и дополнительных критериев диагностики каждого отдельного синдрома может оказать помощь врачам в постановке клинического диагноза и проведении дифференциальной диагностики между синдромальными формами ЗР.
В России ранее не проводилось комплексное клиническое и молекулярно-генетическое исследование большинства наследственных синдромов, сопровождающихся ЗР. Поэтому внедрение методов молекулярно-генетической диагностики при синдромальных формах ЗР позволит проанализировать гено-фенотипические корреляции и на их основе подтвердить клинический диагноз.
Цель исследования
Расширить представления о клинико-генетических аспектах синдромальных форм низкорослости и усовершенствовать методы их диагностики.
Задачи исследования
-
Разработать алгоритм диагностики синдромальных форм низкорослости.
-
Провести у пациентов с синдромальной низкорослостью анализ клинических признаков.
-
Сформировать выборку пациентов с синдромальной низкорослостью для проведения молекулярно-генетического анализа.
-
Провести анализ гено-фенотипических корреляций у больных с синдромальной низкорослостью, а также между группами больных с синдромами Сильвера – Рассела и Беквита – Видемана.
Научная новизна и практическая значимость работы
Схема клинического и генетического обследования пациента с подозрением на синдромальную низкорослость, составленная с учетом критериев диагностики отдельных наследственных синдромов, позволяет стандартизировать такое обследование и проводить дифференциальную диагностику при разных типах синдромальной низкорослости.
Впервые в России проведено комплексное клинико-генетическое исследование синдромов Сильвера – Рассела и Беквита – Видемана и описана группа детей с врожденной миотонией в сочетании с низкорослостью, не связанной с соматотропной недостаточностью.
Положения, выносимые на защиту
-
Схема обследования пациентов с подозрением на синдромальную форму низкорослости позволяет оптимизировать тактику их ведения, систему регистрации результатов обследования с последующей разработкой регистра наследственных синдромов, сопровождающихся низкорослостью.
-
Алгоритм дифференциальной диагностики синдромальных форм низкорослости, разработанный с учетом основных и дополнительных критериев диагностики отдельных наследственных синдромов, позволяет стандартизировать методику клинического обследования и критерии отбора пациентов для проведения молекулярно-генетического обследования, терапии и профилактики синдромальных форм задержки роста, а также проводить дифференциальную диагностику между различными синдромами с низкорослостью.
Апробация работы
Основные результаты работы доложены на совместной научной конференции сотрудников кафедры медицинской генетики ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, кафедры детских болезней № 2 педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, сотрудников ФГУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации (Москва, 2008).
Публикации
По материалам исследования опубликованы 7 печатных работ.
Объем и структура работы
Диссертация изложена на 165 страницах машинописного текста; включает введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение, заключение, выводы, практические рекомендации, список использованной литературы, приложение. Библиография содержит 19 отечественных и 182 зарубежных источника. Диссертация иллюстрирована 28 таблицами и 6 графиками, приложение содержит карту обследования, алгоритм диагностики и схему родословной.
Содержание работы
Причины низкорослости
Как было отмечено выше, независимо от нозологической формы диагноз низкорослости устанавливают при отставании длины тела от средних показателей более чем на 2 стандартных отклонения, или SDS [9, 12].
При задержке роста от 1 до 2 SDS показанием для обследования может быть снижение скорости роста за последние 12-18 месяцев более чем на 2 SD, или задержка роста у ребенка, если его родители имеют средний или выше среднего рост [9].
По данным некоторых авторов первичная (изолированная) недостаточность ГР выявляется у 20% детей с ростом менее 5-го центиля (2 SD) возрастных значений [4]. Также отмечается, что среди причин низкорослости преобладают семейные, конституциональные и вторичные формы недостаточности ростовых факторов. Однако эти данные основаны на оценке секреции СТГ, что позволяет лишь приблизительно оценивать функциональное состояние всей системы регуляции роста.
Молекулярно-генетические причины СТГ-дефицита хорошо известны, однако этиология «идиопатическои» низкорослости, к которой относятся синдромальные формы низкорослости, остается мало изученной.
В то же время патогенез ряда синдромальных форм низкорослости можно обьяснить мутациями в генах, контролирующих биосинтез и секрецию факторов роста (см. таблицу 1.2) [146].
Как видно из таблицы 1.2, среди заболеваний, обусловленных мутациями в генах, кодирующих факторы роста, в ряде случаев отмечаются аллельные серии, связанные с мутациями в разных точках одного и того же гена и проявляющиеся разными нозологическими формами.
С другой стороны, один и тот же синдром с ЗР может быть обусловлен мутациями в разных генах, при этом далеко не всегда прослеживается корреляция между функцией кодируемого геном белка и системой регуляции роста.
Таким образом, проблемы изучения этиологии и патогенеза ЗР при наследственных синдромах, как и других формах низкорослости, связаны со сложностью механизмов молекулярно-генетической регуляции роста.
Методы исследования
При обследовании пациентов использовались генеалогический, синдромологический, антропометрические, клинические, функциональные, лабораторные и инструментальные методы исследования. Общеклиническое обследование (сбор анамнеза, осмотр, антропометрия, оценка физического и полового развития) пациентов проводилось на кафедре медицинской генетики ГОУ ВПО РГМУ Росздрава.
На первом этапе обследования проводился генеалогический анализ путем опроса родителей и других родственников пробандов, а также на основании представленной медицинской документации.
При составлении родословных учитывалось наличие случаев низкорослости в семье, характер роста и сроки наступления пубертата у родителей и родственников, преимущественно 1-ой и 2-ой степени родства (сибсы, бабушки и дедушки, дяди и тети). Для выявления родственных браков выяснялась степень родства, национальность и происхождение (место жительства) родителей пробандов. Регистрировалось наличие выкидышей, мертворождений, внутриутробной гибели плода у матерей пробандов, случаи умственной отсталости среди родственников матери и отца, хронические соматические заболевания. Особое внимание обращалось на состояние эндокринной системы, заболевания щитовидной железы и гипофиза.
При выяснении сведений анамнеза учитывались следующие данные:
хронические заболевания матери;
заболевания матери во время беременности;
прием матерью лекарственных препаратов во время беременности;
особенности течения беременности и родов, оценка состояния новорожденного по шкале Апгар;
особенности раннего развития ребенка;
показатели физического развития, особенности внешнего вида ребенка при рождении;
динамика роста ребенка до момента обращения;
Одним из обязательных признаков, оцениваемых у пробандов, являлся вес и рост ребенка при рождении. Оценка параметров физического развития при рождении проводилась с помощью центильных таблиц физического развития новорожденных (по Л.О. Любченко и соавт., 1967).
На ранних сроках после рождения обращали внимание на проблемы со вскармливанием, задержку психомоторного развития.
Большое внимание при сборе анамнеза уделялось оценке характера и динамики роста за предшествующий обращению период.
Скорость роста рассчитывалась по следующей формуле [11]:
Скорость роста (см/год) = (рост 2 - рост 1) : (ХВ 2 - ХВ 1), где рост 2 и рост 1 — это два измерения длины тела в разные периоды жизни, ХВ - это хронологический возраст на момент измерения длины тела.
Второй этап обследования заключался в объективном осмотре пациента с использованием синдромологического метода, основанного на анализе внешнего вида больного с целью выявления устойчивого сочетания признаков, характерных для определенных врожденных и наследственных заболеваний.
Осмотр пациентов проводился с использованием модифицированных карт регистрации фенотипических признаков для отдельных наследственных синдромов (приложение 1).
Большое внимание уделялось измерению роста по общепринятым методикам, оценке пропорциональности телосложения, выявлению асимметрии тела.
Антропометрические измерения проводились с использованием специального оборудования:
ростомер (Harpender stadiometer, Holtain Ltd, UK) для измерения роста стоя и сидя;
сантиметровая лента для измерения размаха рук и окружностей плеча, предплечья и голени;
сегмометр, скользящий калипер (Rosscraft, Canada) для измерения длины плеча, предплечья и голени;
калипер для измерения ширины нижней челюсти (Rosscraft, Canada);
напольные весы для измерения массы пациента.
В соответствии с принятыми правилами каждое измерение проводилось трижды, после чего вычислялось среднее значение. Точность всех измерений составляла 0,1 см/0,1 кг. Все измерения конечностей проводились на обеих половинах тела.
Измерения проводились по следующей методике [5,9, 19] :
рост стоя - в положении пациента стоя спиной к ростомеру; пятки вместе, касаются пластины ростомера; колени полностью разогнуты; ягодицы, лопатки и голова касаются стадиометра; голова должна быть в таком положении, чтобы линия, соединяющая центр слухового прохода и наружный угол глаза, была параллельна полу;
рост сидя - в положении пациента сидя спиной к ростомеру на табуретке известной высоты; колени и тазобедренные суставы согнуты под прямым углом; ягодицы, лопатки и голова касаются стадиометра; голова должна быть в таком положении, чтобы линия, соединяющая центр слухового прохода и наружный угол глаза, была параллельна полу;
вес — в положении пациента стоя, ноги на ширине плеч, опора на обе ноги равномерная; измерение проводится без одежды или в легкой одежде;
размах рук - в положении пациента стоя спиной к стене при максимальном размахе рук (тыльная поверхность рук касается стены, локти максимально разогнуты, ладони обращены вперед) так, чтобы линия, соединяющая кончики средних пальцев, была параллельна полу, а средний палец одной руки касался угла комнаты; расстояние от угла комнаты до кончиков пальцев противоположной руки по линии, параллельной полу;
длина плеча - в положении пациента стоя, рука свободно свисает параллельно туловищу; расстояние от сочленения акромиона и плечевой кости до головки лучевой кости (в локтевом суставе пальпируется промежуток между плечевой и лучевой костями);
длина предплечья — в положении пациента стоя, рука свободно свисает параллельно туловищу; расстояние от головки лучевой кости (в локтевом суставе пальпируется промежуток между плечевой и лучевой костями) до шиловидного отростка;
окружность плеча — в положении пациента стоя, рука свободно свисает параллельно туловищу; наибольшая окружность плеча, перпендикулярная оси конечности;
окружность предплечья - в положении пациента стоя, рука свободно свисает параллельно туловищу; наибольшая окружность предплечья, перпендикулярная оси конечности;
окружность бедра - в положении пациента стоя, ноги на ширине плеч, опора на обе ноги равномерная; наибольшая окружность бедра, перпендикулярная оси конечности;
окружность голени - в положении пациента стоя, ноги на ширине плеч, опора на обе ноги равномерная; наибольшая окружность голени, перпендикулярная оси конечности;
длина голени — в положении пациента сидя, лодыжка правой ноги размещена на колене левой ноги; расстояние от верхнемедиальной границы большеберцовой кости до нижнего края внутренней лодыжки;
ширина нижней челюсти - в положении головы с лицом, смотрящим вперед, челюсти сомкнуты, жевательные мышцы и губы расслаблены; расстояние между двумя наиболее латеральными точками углов нижней челюсти.
Обработка антропометрических данных проводилась с учетом пола и возраста пациентов и оценивалась в процентах по отношению к росту пациента и в стандартных отклонениях для данного возраста.
Согласно принятым международным рекомендациям, низким ростом считалось отставание в росте ребенка более 2-х сигмальных отклонений от средних возрастных значений [4].
Общие данные клинического обследования
Всем пациентам было проведено комплексное клинико-лабораторное обследование для анализа физического развития и оценки соматотропной функции гипофиза.
У детей основной группы отставание в росте составляло более - 2 SD (ниже 3 центиля).
У детей второй группы, в которую вошли пациенты с синдромами Прадера — Вилли и Вильямса (у которых не выявлена ЗР), параметры роста колебались от 25 до 75 центилей.
У детей третьей группы, в которую вошли пациенты с синдромом Беквита - Видемана, ростовые показатели варьировали от 50 до 97 центилей и выше.
Показатели уровня инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) и СТГ в группе детей с ЗР представлены в таблице 3.5.
Таким образом, явный СТГ-дефицит выявлен у 14 (15%) детей с ЗР. Следует отметить, что по данным литературы частота выявления соматотропнои недостаточности у детей с синдромальнои патологией («идиопатической» низкорослостью) сильно варьирует. Одним из факторов, препятствующих объективной оценке проводимых исследований, является применение различных фармакологических препаратов для стимуляции соматотропнои функции гипофиза, отсутствие данных по исследованию ИФР-1 в большинстве работ, а также зачастую исключение данного вида исследования из алгоритма обследования пациентов.
Результаты фармакологических стимуляционных проб представлены в таблице 3.6.
Как видно из таблицы, у большинства пациентов пик выброса СТГ на стимулирующей пробе происходит на 60-й минуте исследования, что соответствует данным литературы [6], при синдромах Корнелии де Ланге и Нунан - на 90-й минуте.
Результаты исследования общего эндокринного статуса представлены в таблице 3.7.
Относительно низкая частота выявления гормональных нарушений у обследованных больных может, по нашему мнению, косвенно свидетельствовать об отсутствии грубых (в частности, органических) изменений в эндокринной системе. Данный факт позволяет исключить эндокринзависимые варианты ЗР у наших пациентов, обусловленные изменением уровня других гормонов, помимо СТГ, и говорит о необходимости разработки дополнительных методов исследования, направленных на оценку функции как можно большего числа факторов роста.
Патология сердечно-сосудистой системы отмечена у 68 (65%) детей с ЗР. Спектр нарушений варьирует в широких пределах, наиболее часто отмечались нарушения проводимости по миокарду желудочков, нарушения синусового ритма, различные пороки сердца.
Частота встречаемости различной патологии сердечно-сосудистой системы у детей с синдромальными формами нарушения роста представлены на графике 3.1.
Патология желудочно-кишечного тракта также отмечена в высоком проценте случаев - у 63 (60%) детей с ЗР. При этом были выявлены функциональные нарушения желудочно-кишечного тракта, гастродуодениты, патология печени, поджелудочной железы, желчного пузыря и другие.
Спектр наиболее часто встречаемой патологии желудочно-кишечного тракта при синдромальных нарушениях роста представлен на графике 3.2.
Патология мочевыделительной системы обнаружена в 50 (48%) случаев, при этом пороки развития почек отмечены у 25 % детей. Спектр патологии мочевыделительной системы представлен на графике 3.3.
По данным биохимического анализа крови выявлены следующие результаты. Нарушения липидного обмена в виде изменения уровня билирубина (ОБ - общий билирубин), холестерина (ХС) и триглицеридов (ТГ) отмечены в 30% случаев, включая детей с установленным дефицитом выброса СТГ.
Таким образом, даже стандартное биохимическое исследование крови позволяет обнаружить изменения липидного спектра в группе больных с ЗР, включая пациентов с наличием и отсутствием явной соматотропнои недостаточности. Влияние СТГ на липидный обмен известно достаточно хорошо [5]. Выявление повышения уровня атерогенных фракций липидов может косвенно свидетельствовать о нарушении в системе факторов регуляции роста, и обосновывать патогенетическую терапию.
Нами была сформирована выборка больных из 10 человек, которым было проведено исследование липидного спектра: синдром Сильвера -Рассела - 4 человека, синдром Секкеля - 2 человека, синдром Нунан - 2 человека, синдром Корнелии де Ланге — 1 человек, синдром LEOPARD - 1 человек. У 2-х детей с ССР отмечался СТГ-дефицит (у 1 ребенка частичный со снижением уровня ИФР-1), у остальных детей выброс СТГ был в пределах нормы. У всех детей отмечалась задержка костного возраста (KB).
Результаты исследования показали, что у всех детей отмечалась дислипидемия. Изменения липидного спектра сыворотки крови, выявленные у детей с ССР, характеризовались уменьшением содержания неэстерифицированных жирных кислот (НЭЖК), триглицеридов, повышением концентрации фосфолипидов (ФЛ), коэффициента эстерификации, увеличением соотношения НЭЖК/ТГ до 1,56 (при норме 1,43). Выявленный нами липидный дисметаболизм свидетельствует о преобладании процессов липолиза в системе «липолиз — липогенез», изменении динамического равновесия между отдельными фракциями ФЛ.
У детей с синдромом Секкеля отмечена гиперлипидемия преимущественно за счет повышения уровня ТГ, ЭХ, ФЛ, НЭЖК, СХ. К особенностям липидного обмена у этих детей относится более значительное повышение уровня ФЛ, направленное на компенсаторную стабилизацию клеточных мембран. Также было обнаружено повышение содержания Р-липопротеинов (ЛПНП) и снижение а-липопротеинов (ЛПВП) -антиатерогенной фракции липопротеидов.
При анализе фосфолипидного спектра сыворотки крови у детей с синдромами Нунан, LEOPARD, Корнелии де Ланге было отмечено повышение уровня фосфатидилхолина (ФТХ) и снижение уровня сфингомиелина (СФМ). Относительно высокое содержание ФТХ играет определенную роль в патогенезе атеросклероза. Это подтверждается и токсическим действием и его участием в высвобождении катехоламинов из надпочечников. Снижение уровня СФМ может свидетельствовать о депрессии иммунной системы, так как с этой фракцией ФЛ связывают некоторые иммунологические изменения.
Дети с синдромом Беквита — Видемана
В настоящей работе было обследовано 14 детей с СБВ, подтвержденным молекулярно-генетическим методом, в возрасте от 3 лет 2 месяцев до 11 лет 1 месяца (средний возраст 5,9 ± 2,2 года), среди них 8 мальчиков и 6 девочек (соотношение по полу 1,3 : 1). Кроме того, были осмотрены 18 родителей из 14 семей.
Данные клинического анализа и методов исследования приведены в таблице 3.13.
По данным анамнеза 10 (71%) детей имели длину тела при рождении более 90 центилей, при этом у 9 детей отмечен большой вес (более 90 центилей). 4 ребенка родились со средними показателями роста и веса (менее 90 центилей). Параметры физического развития детей с СБВ представлены в таблице 3.4. (см. раздел 3.1)
На момент осмотра 12 (85,7%) из 14 детей имели рост более 90 центилей, из них у 6 детей рост превышал 97 центиль. У 2 пациентов рост соответствовал 50-75 центилям.
Асимметрия тела была выявлена у 7 (50%) детей, при этом у 4 (29%) пациентов отмечена левосторонняя гемигиперплазия, у 3 (21%) -правосторонняя.
При исследовании KB отмечено, что у 9 (64%) детей он соответствовал паспортному, у 5 (36%) - опережал паспортный возраст.
При оценке гормонального профиля у 3 детей выявлен первичный гипотиреоз (компенсирован на терапии), эпизоды гипогликемии отмечались у 7 (50%) человек в анамнезе.
Нами проведено сравнение групп детей с СБВ при наличии и отсутствии у них асимметрии тела. Было, в частности, показано, что имеется тенденция к более частой встречаемости сочетания асимметрии тела с высокорослостью более 97 центиля, по сравнению с частотой встречаемости данных параметров в отдельности (р=Ю,095). В связи с малочисленностью группы представляется сложным оценить достоверность полученных различий. Данная зависимость отражена на графике 3.4.
Данные генетического обследования.
4 пациентам по стандартным показаниям было проведено цитогенетическое исследование, при котором выявлены нормальный мужской (2 мальчика) и нормальный женский (2 девочки) кариотипы.
Спектр выявленных молекулярно-генетических нарушений у детей с СБВ представлен в таблице 3.15.
Гемигипертрофия является одним из патогномоничных признаков СБВ, при этом левосторонняя гемигипертрофия отмечена у 1 пациента с выявленным нарушением импринтинга LIT1, у 1 пациента с нарушением метилирования HI 9 и у 2-х детей с сочетанием ОРД, нарушением импринтинга ЫТ1 и Н19 (всего 29%). Правосторонняя гемигипертрофия отмечена у 3-х детей с нарушением импринтинга LIT1 (всего 21%).
Частота выявленных молекулярно-генетических нарушений соответствует данным литературы. В связи с тем, что нарушение импринтинга LIT1 встречается чаще, гено-фенотипические корреляции при данном виде нарушения изучены больше. В связи с этим анализ клинических случаев, при которых выявляется нарушение метилирования HI9, заслуживает пристального внимания, особенно в связи с тем, что нарушение метилирования в данном регионе выявляется при синдроме Сильвера — Рассела.
В целом клиническая картина заболевания у- 3-х пациентов с нарушением метилирования HI 9 (1 ребенок с изолированным нарушением импринтинга, 2 ребенка с сочетанием ОРД и нарушением импринтинга не только HI 9, но и LITJ) характеризовалась более тяжелыми клиническими проявлениями, чем у пациентов с изолированным нарушением импринтинга LIT1. В первую очередь, это обусловлено тем, что у всех троих детей была диагностирована онкологическая патология, в частности острый лимфобластньтй лейкоз у мальчика с сочетанным молекулярно-генетическим нарушением.
Также обращало на себя внимание выявление левосторонней гемигиперплазии у 2-х детей с сочетанием ОРД, Н19, LIT1 и правосторонней гемигиперплазии у ребенка с нарушением импринтинга Н19.
В связи с малочисленностью группы не представляется возможным сделать достоверные выводы о клинико-генетических корреляциях, тем не менее, обнаруженная тенденция выявления асимметрии тела и склонности к развитию онкологической патологии у детей с нарушением импринтинга HI9 требует дальнейшего изучения.
Ниже приводится пример наблюдения СБВ.
Пациент Егор К., 3 года 10 месяцев, находился в отделении онкогематологии РДКБ с диагнозом: острый лимфобластный лейкоз.
Из анамнеза известно, что впервые диагноз был поставлен в возрасте 3 года, когда было обнаружено объемное образование носоглотки с распространением на верхнечелюстные пазухи, решетчатый лабиринт, правую орбиту, гепатоспленомегалия, множественные очаги в почках. Была проведена химиотерапия, после которой отмечались осложнения. У ребенка отмечался эпизод массивного кишечного кровотечения с формированием множественных перфораций тонкого кишечника и перитонита с последующей резекцией тонкой кишки. Гистологическое заключение: эктазия сосудов (преимущественно вен) с признаками мальформации, признаки нарушения структуры стенки кишки врожденного характера.
Родители: мать 33 лет, рост 170 см, здорова, отец 36 лет, рост 182 см. здоров.
Ребенок от первой беременности, протекавшей на фоне фетоплацентарной недостаточности, первых срочных родов путем операции кесарева сечения в связи с крупным плодом. Вес при рождении 5040 г (более 97 центиля), рост 54 см (более 97 центиля).
При осмотре обращали на себя внимание макроглоссия, левосторонняя гемигиперплазия, короткая шея. Вес 20 кг, рост ПО см (более 97 центиля).
KB опережает паспортный на 2 года.
Уровень ИФР-1 в пределах возрастной нормы.
При УЗИ выявлено увеличение печени, сосудистый рисунок подчеркнут, увеличение поджелудочной железы, желчный пузырь с плотными стенками.
При компьютерной томографии (КТ) грудной клетки отмечается расширение переднего средостения за счет увеличения правых отделов тимуса.
При ЭКГ выявлена синусовая аритмия с тенденцией к брадикардии, неполная блокада правой ножки пучка Гиса.
Кариотип лимфоцитов периферической крови: 46,XY.
При молекулярно-генетическом исследовании обнаружена однородительская дисомия отцовского происхождения, нарушение метилирования HI9 и ЫТ1, что подтверждает диагноз СБВ.
