Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы 12
1.1. Эпидемиология и клиническая характеристика миомы 12 матки
1.2. Морфологические особенности миоматозного процесса 16
1.3. Современные патогенетические механизмы развития миомы матки 20
1.4. Роль факторов роста и апоптоза в патогенезе миомы матки 26
Глава II. Материалы и методы исследования 36
2.1. Материалы исследования 36
2.2. Методы исследования 39
2.2.1. Молекулярно-генетический метод 39
2.2.2. Статистические методы, использованные для анализа результатов клинического исследования 42
2.2.3. Статистические методы, использованные для анализа результатов молекулярно-генетического исследования 43
ГЛАВА III. Результаты клинического исследования больных миомой матки и контрольной группы 46
3.1. Общая клиническая характеристика больных миомой матки 46
3.2. Оценка отягощенности соматического и гинекологического анамнеза в исследуемых группах 52
3.3. Оценка наследственной отягощенности соматического и гинекологического анамнеза в исследуемых группах 59
3.4. Обсуждение полученных результатов 66
ГЛАВА IV. Анализ результатов молекулярно-генетического исследования
4.1. Популяционная характеристика частот аллелей и генотипов
4.2. Влияние межгенных взаимодействий в системе факторов роста и апоптоза на предрасположенность к формированию миомы матки
4.3. Обсуждение полученных результатов
Глава V. Прогнозирование развития миомы матки, течения заболевания и методов лечения вероятностное
Заключение Выводы
Список сокращений и условных обозначений
Библиографический список
- Морфологические особенности миоматозного процесса
- Статистические методы, использованные для анализа результатов клинического исследования
- Оценка отягощенности соматического и гинекологического анамнеза в исследуемых группах
- Влияние межгенных взаимодействий в системе факторов роста и апоптоза на предрасположенность к формированию миомы матки
Морфологические особенности миоматозного процесса
Основу узла миомы составляют пучки гладкомышечных клеток, отличие от миометрия тела матки заключается в хаотичном расположении данных пучков клеток, а также в отсутствии системы их взаиморасположения.
Согласно текущим научным представлениям, миома матки представляет собой доброкачественную моноклональную опухоль, таким образом миома формируется как клон генетически аномальных клеток, происходящий из первичной клетки, которая в результате мутации, произошедшей в ней, приобрела способность неконтролируемого роста (Сметник В.П., Тумилович Л.Г., 2003).
Данное утверждение полностью подтверждено рядом цитогенетическими исследованиями, которые доказали, что клетки лейомиомы являются потомками единственной исходной материнской гладкомышечной клетки (Hashimoto K., Azuma C. и соавт.,1995; Maruo T., Ohara N. и соавт., 2004).
В настоящее время существуют две основные теории, объясняющие возникновение клетки-предшественницы. Первая – основывается на том, что онтогенетическое развитие клеток энтодермального происхождения опережает темпы развития клеток мезодермального происхождения, в том числе гладкомышечных клеток. В результате наличия длительного нестабильного периода в онтогенезе низкодифференцированные клетки энтодермального слоя, будущие гладкомышечные клетки матки, находятся под воздействием различных материнских повреждающих факторов (гормонов, вирусов, токсинов, факторов роста). Ряд этих клеток, вероятно, получают дефект, становясь в последующем клетками-предшественницами миомы матки. Согласно второй теории возникновение вторичной соматической мутации в гладкомышечной клетке под воздействием неустановленных повреждающих факторов приводит к дальнейшему формированию клетки-предшественницы (Тихомиров А. Л., Серов В.Н., Жаров Е.В., 2002). В результате деления матричной клетки вокруг капилляров миометрия образуется «зона роста», которая наиболее часто обнаруживается в следующем виде: «тонкостенный» сосуд, в котором ещё хорошо различима эндотелиальная выстилка, а мышечный, адвентициальный и периадвентициальный слои как бы «исчезают», заполняясь клеточными скоплениями, в которых наблюдается полиморфизм ядер, встречаются эпителиоидные клетки и миобласты (Савицкий Г.А., Савицкий А.Г., 2000).
Структурные участки узла, определяемые как зоны активного роста, характеризуются высоким уровнем обмена (усилением активности ЛДГ, CДГ, ЩФ), повышением сосудисто-тканевой проницаемости, способствующей росту опухоли (Вихляева Е.М., 2004; Даниленко В.И., 2005). Рост миомы обусловлен процессом гипертрофии миоцитов, процессом гиперплазии клеточных элементов сосудистой системы миометрия и процессом растяжения мышечной оболочки матки (Савицкий Г.А., Савицкий А.Г., 2000; Бурлев В.А., 2007).
Особое значение при гистологическом описании типов миомы матки, помимо деления новообразований по тканевому составу (фибромиомы, лейомиомы, аденомиомы, ангиомиомы), приобретает выделение простых и пролиферирующих вариантов опухоли (Сидорова И.С., Леваков С.А., Мамедбекова Р.Б., 2001; Тихомиров А.Л., Лубнин Д.М., 2006).
При более плотной локализации клеток в препаратах ткани опухоли, но в отсутствии других признаков атипического роста используется термин «пролиферирующая» лейомиома. Отмечено, что пролиферирующие миомы встречаются в 2 раза чаще у больных с быстрорастущими опухолями (Леваков С.А., 2001). Изучение особенностей формирования данного варианта миом показало, что в основе морфогенеза пролиферирующей миомы матки преобладают процессы активного неоангиогенеза, которые в свою очередь регулируются полипептидными факторами роста, и опосредованы воздействием половых стероидных гормонов (Сидорова И.С., Гридасова В.Е., Заратьянц О.В., 2004). Леваков С.А. (2001) подчёркивает, что выделение двух вариантов миомы по особенностям морфогенеза имеет важное клиническое значение. По результатам исследований И.С. Сидоровой, частота встречаемости пролиферирующего варианта миомы матки возрастает с увеличением возраста пациенток, а также при наличии у них эндокринологических заболеваний (в частности, нарушение жирового обмена) и сопутствующей гинекологической патологии (Сидорова И.С. и соавт., 2002).
Риск рецидива заболевания после органосохраняющих операций при пролиферирующей миоме выше, чем при простой. Рецидив заболевания у большинства больных при пролиферирующей миоме приводит к повторным операциям; при простой миоме рецидив чаще не требует оперативного лечения (Сидорова И.С., Леваков С.А., 2007).
Для объективизации процесса пролиферации гладкомышечных клеток и оценки темпа роста узлов миомы Савицкий Г.А. и соавт. (2000) провели авторадиографический анализ синтеза ДНК, который показал значительное увеличение содержания ДНК в миоцитах как «здорового» миометрия миоматозной матки, так и особенно в миоцитах миомы. Сопоставление всех результатов позволило прийти к заключению, что главным механизмом, ведущим к увеличению объёма комплекса «матка-опухоль» при миоме матки является клеточная гипертрофия гладкомышечных клеток как миометрия, так и миомы.
Повышенный уровень пролиферативной активности в узлах миомы в сранении с интактным миометрием подтвержден результатами большого числа работ. Эти выводы основываются на исследованиях, в которых использовался метод подсчёта митозов (Rein M.S., 2000) и иммуногистохимическое определение экспрессии пролиферативных маркёров, главным образом Ki-67 и антигена пролиферирующих клеток (PCNA) (Wu X., Blanck A., 2000; Maruo T., 2000; Sanci M., Dikis C., 2011).
Исследования отечественных учёных также подтверждают высокий уровень митотической активности в миоматозных узлах как в пролиферативную, так и в секреторную фазы менструального цикла (Бурлев В.А., Павлович С.В., Волков Н.И. и соавт., 2003). Дисбаланс между пролифeрацией и апоптозом обуславливает рост любой опухоли. Апоптоз представляет собой запрограммированную клеточную гибель. В регуляции этого явления важную роль играют протоонкоген bcl-2 и опухолевой супрессор p-53. Повышенная экспрессия bcl-2 в клетке изменяет нормальный ход процесса апоптоза и таким образом увеличивает длительность жизни данной клетки. С помощью иммуногистохимических методик было выявлено повышенное содержание в клетках лейомиомы bcl-2 по сравнению с интактным миометрием, при этом в секреторную фазу цикла наблюдалось наибольшее усиление экспрессии (Maruo T., 2000; Mitchell S., 1998).
Статистические методы, использованные для анализа результатов клинического исследования
Стaтистический aнализ полученных дaнных проводился на ПК с использовaнием пaкета прикладных программ Statistiсa 10.0 фирмы StatSoft Inc. (США) и MS Excel.
Обрaботка данных осуществлялась по стaндaртным методикaм вариaционной стaтистики. Рaспределение выборки соответствовaло нормaльному, поэтому при описaнии количественных признаков использовaлись параметры нормального рaспределения: среднее значение, среднеквадратичное отклонение, минимальные и максимальные знaчения признaка, несмещеннaя дисперсия.
При обрaботке кaчественных показателей вычислялись: размер выборочной доли в процентах и ошибка выборочной доли.
Достовернoсть различий между совoкупностями оценивалась с использованием параметрических критериев Стьюдента и Фишера. Уровень значимости принимали р 0,05.
Для выявления связей между признаками использoвался корреляционный анализ. Для прогнoзирования исхoда заболевания использовался линейно-дискриминантный анализ.
Пoмимo линейно-дискриминантного анализа, был проведен логистический регрессионный анализ, который позволяет строить статистическую мoдель для прогнoзирoвания вероятности наступления сoбытия по имеющимся данным (в частности по прогностически ценным признакам, полученным в ходе ЛДФ).
Регрессионный анализ – один из метoдoв статистическoго мoделирования, моделью в даннoм случае является уравнении регрессии, параметры (коэффициенты) кoторогo рассчитываются в ходе регрессионного анализа. Из метoдoв нелинейной регрессии для медицинских исследований наиболее актуальным является логистический регрессионный анализ (Реброва О.Ю, 2006).
Этапы пoстроения регрессиoнной мoдели: 1) анализ ассoциаций зависимoго признака с каждым из независимых путём oценки кoрреляции и построения графиков; 2) oтбор наиболее сильных ассoциаций; 3) пострoение регрессионнoго уравнения. Целью регрессионнoго анализа является пoиск таких комбинаций независимых признакoв, которые статистически «лучше» позволяют прогнозировать значение зависимого признака. Результатом лoгистического регрессионнoго анализа является расчет оценoк регрессиoнных коэффициентoв b0, b1, b2 … bi уравнения: y=b0+b1X1+b2X2+…+biXi, где Х1…Хi – независимые признаки (прогностически ценные). Значениe у в уравнeнии рeгрeссии есть натуральный логарифм отношeния шансов для изучаeмого события. Вeроятность события для каждого объекта исслeдования может быть вычислена по формулe: Р=еу/(1+еу), где е – матeматическая константа, равная 2,72.
Статистические методы, использованные для анализа результатов молекулярно-генетического исследования.
Фoрмирование базы данных и статистические расчеты oсуществляли с испoльзование прoграммы «STSTISTICA 10.0». Расчёт генных и фенoтипических частoт прoизвoдили, используя стандартные метoды.
Для oценки степени сooтветствия распределений генoтипoв oжидаемым значениям при равнoвесии Харди-Вайнберга (РХВ) и для сравнения распределений частoт генотипов и аллелей в выбoрках бoльных и здoрoвых использoвали критерий c2 Пирсона (Вейр Б., 1995).
Анализ ассоциации полиморфизмов исследуемых генов с предрасположенностью к развитию миомы матки. Для выявления ассоциаций молeкулярно-генeтических маркёров с риском развития миомы матки и с патогенетически значимыми качественными признаками (сочетание с курением, наследственной отягощенностью, сочетание с аденомиозом), характеризующими ее клиническое течение, использовали критерий х2 с поправкой Йетса на непрерывность, рассчитанный путем анализа таблиц сопряженности 2х2 (Реброва О.Ю., 2003).
По величине отношения шансов (OR) судили об ассоциации аллелей или генотипов с предрасположенностью к заболеваниям (Pearce N., 1993; Реброва О.Ю., 2003). Отношение шансов (OR) - показатель, отражающий, во сколько раз вероятность оказаться в группе "случай" (больные) отличается от вероятности оказаться в группе "контроль" (здоровые) для носителя изучаемого генотипа: OR = (A/B)/(C/D), где А и В - количество больных, обладающих и не обладающих мутантным аллелем или генотипом соответственно; D и С - количество человек в контрольной группе, обладающих и не обладающих мутантным аллелем или генотипом соответственно
Показатели интерпретировали следующим образом :при ОR=l судили об отсутствии ассоциации; ОR 1 выявляло наличие положительной ассоциации ДНК-маркера ("фактор риска") и заболевания; ОR 1 - демонстрировало отрицательную ассоциацию ДНК-маркера ("фактор устойчивости") с заболеванием. Границы 95%-го доверительного интервала (CI) для OR вычисляли по методу В. Wооlf.
При изучении взаимосвязей генетических полиморфизмов со значимыми количественными признаками, оценивали характер распределения этих признаков с использованием критерия Шапиро-Уилка (Реброва О.Ю., 2006), при получении ненормального распределения количественного признака для описания использовали медиану (Ме) и интерквартильный размах (Q25-Q75), для сравнительного анализа применяли критерий Манна-Уитни (Реброва О.Ю., 2006).
Анализ межгенных взаимодействий. Сравнительный анализ парных комбинаций генотипов и расчет отношения шансов использовался для изучения межгенных взаимодействий, проявляющихся в накоплении комбинаций определенных генотипов исследуемых генов в основной группе в отличие от контроля.
Построение сети генeтических ассоциаций производилась при помощи программы Strin 9.0 Software через интернет доступ по адресу http://strin-db.or. Создание чётких ассоциативных функционально связанных гипотез по целевым генам в автоматическом режиме выполнено с помощью компьютерного комплекса Bioraph software (Universiteit Antwerpen, Belium) по интернет адресу http://bioraph.be.
Оценка отягощенности соматического и гинекологического анамнеза в исследуемых группах
Сочетание аллельных вариантов различных генов лежит в основе наследственной предрасположенности к большинству мультифакториальных заболеваний (Бочков Н.П., 2002; Пузырев В.П., 2001).
Определенные комбинации генов, каждый из которых в отдельности характеризуется незначительным проявлением на уровне фенотипа, зачастую обладают суммарным (аддитивным) эффектом, который в совокупности с факторами внешней среды способен вызвать заболевание или предопределить его более тяжелое течение.
Поэтому анализ сопряженности среди генов факторов роста и апоптоза у пациенток с миомой матки позволяет выявить наиболее значимые комбинации, обуславливающие наследственную предрасположенность к развитию данной патологии. Особенности взаимодействия полиморфных вариантов генотипов исследуемых генов у пациенток с миомой матки были изучены при помощи анализа парных межгенных сочетаний генотипов, результаты представлены в таблице 31.
Как видно из представленной таблицы 13 парных сочетаний генотипов ферментов генов факторов роста и апоптоза были статистически значимо ассоциированы с предрасположенностью к развитию миомы матки.
Патогенетически и функционально значимыми для развития миомы матки оказались взаимодействия генов FF I, FF II, IF II. При этом ряд сочетаний генотипов повышал риск развития миомы матки (OR 1), другой ряд обладал протективными свойствами в отношении риска возникновения болезни (OR 1).
Для объяснения патогенетических механизмов биологических эффектов полученных сочетаний генотипов нами были построенны сети генетических ассоциаций при помощи программы Strin 9.0 Software через интернет доступ по адресу http://strin-db.or. Для фактора роста фибробластов 2 типа, как видно из построенной сети (рисунок 14а) характерна активация и повышение экспрессии следующих факторов роста и их рецепторов: VEFA (сосудисто–эндотелиальный фактор роста), PDFA (рецептор тромбоцитарного фактора роста А), EFR (рецептор эпидермального фактра роста), IF1R (рецептор инсулиноподобного фактора роста 1 типа).
Вышеизложенные биологические эффекты FF2 реализуются через активацию процессов ангиогенеза и неоангиогенеза за счёт активации процессов дифференцировки и миграции эндотелиальных клеток (VEFA), ингибирование процессов апоптоза (VEFA), усиление экспрессии и связывания других функционально значимых факторов роста за счет их рецепторов (PDFA, EFR, IF1R).
Инсулиноподобный фактор роста 2 типа, как показывает анализ построенной сети, оказывает митогенный эффект на клетки различного происхождения, опосредованно связываясь со специфическими протеинами (IFBP1–6). Инсулин–связывающие протеины пролонгируют период действия инсулиноподобных факторов роста и тем самым могут усиливать присущий митогенный эффект для клеток миометрия. Описанное взаимодействие представлено на рисунке 14б.
Рисунок 146 Рис.14. Сеть генетических ассоциаций FGF2 (a), IGF2 (б) связывание с рецептором усиление экспрессии каталитический эффект посттранскрипционные изменения Таким образом, может быть намечен патогенетический механизм взаимодействия FF2 и IF2: повышенная концентрация в тканях FF2 при наличии функционально активного генотипа 754СС приводит к усилении экспрессии рецептора IF1R, связывающего как 1, так и 2 тип инсулиноподобного фактора роста, что приводит к повышению концентрации данных факторов роста в клетке и тканях, где в дальнейшем реализуется прямой митогенный эффект, проявляющийся ускорением деления клеток– предшественниц миоматозного узла.
Исследование комплексной вовлеченности генов факторов роста и апоптоза в формирование предрасположенности к развитию миомы матки в рамках настоящей работы было проведено впервые.
Статистически значимых возрастных различий между исследуемыми группами не наблюдалось. Средний возраст пациенток основной группы – 48,78 ± 5,91, средний возраст пациенток, включенных в группу контроля – 51,31 ± 8,93 лет (р0,05).
Отклонения частот генотипов исследуемых полиморфных вариантов от равновесия Харди-Вайнберга в основной группе отмечалось для распределения генотипов 1385A/ FF I и 509T/C TF- контрольной группе, и было связано с увеличением значения уровня ожидаемой гетерозиготности (р0,05).
В проведенном нами исследовании установлено достоверное увеличение частоты нормального 754С аллеля гена FF II среди пациенток с миомой матки.
При сравнении частот аллелей гена FF II нами были получены статистически достоверные различия между исследуемыми группами: частота аллеля С в основной группе составила 0,761, а аллеля – 0,239 (OR=0,56, 95%Cl = 0,39–0,80, p 0,001) ; в контрольной группе – частота аллеля С составила 0,646, а аллеля – 0,354 (OR=0,56, 95%Cl = 0,39–0,80, p 0,001). В распределении частот генотипов полиморфного варианта гена FF II 754 C/ обнаружены следующие закономерности: гомозиготный генотип СC статистически достоверно чаще встречается в группе больных с миомой матки (OR = 0,51; 95%Cl = 0,32–0,81, p = 0,01), а гомозиготный генотип – в контрольной группе (OR=0,29; 95%Cl=0,11–0,78; p=0,018).
Таким образом, результаты нашего исследования показали статистически значимое повышение частоты С-аллеля у больных миомой матки, что свидетельствует об ассоциации изучаемого полиморфного варианта гена с заболеванием. При этом было установлено, что 754C/C генотип гена FF II повышает риск развития миомы матки, а генотип / обладает протективным эффектом относительно риска его развития в популяции Центрально – Черноземного региона России.
Ген фактора роста фибробластов II типа локализуется в длинном плече 4ой хромосомы – 4q26-27, а его первичный трансляционный продукт определён 155 аминокислотами. О функциональной роли исследуемого полиморфизма (754C/ FFII) можно говорить исходя из результатов исследования Beranek M. и соавт. (2008), в котором авторами были выявлены различия в сывороточном уровне данного фактора роста: у носителей генотипа он был достоверно ниже в сравнении с носителями СС варианта, на основании чего был сделан вывод о том, что данный полиморфный вариант может приводить к структурным изменениям мРНК, которые в свою очередь играют роль в посттранскрипционных изменениях. Доказано, что носители -генотипа отличаются пониженным уровнем фактора роста фибробластов II типа, что реализуется в снижении митогенной активности клеток мезодермального происхождения (миометрия и лейомиомы), подавлении процесса неоангиогенеза, снижении ремоделирования ЭЦМ (Beranek M. и соавт., 2008). Согласно результатам нашего исследования генотип гена FF II обладает протективным эффектом в отношении развития миомы матки, что согласуется со сниженной функциональной активностью данного полиморфного варианта.
Влияние межгенных взаимодействий в системе факторов роста и апоптоза на предрасположенность к формированию миомы матки
По результатам молекулярно-генетического исследования дано обоснование возможного общего патогенетического механизма развития миомы матки и сосудистого ремoделирования, лежащего в основе артериальной гипертензии.
Выявленное влияние генов факторов роста на течение и клинические проявления миомы матки, соотнесенное с результатами клинико-генеалoгического анализа необходимо использовать для расчёта риска возникновения миомы тела матки, а у пациенток с верифицированным диагнозoм – для прoгноза особенностей клинического течения болезни и осложнений.
Результаты клинико-генеалогического анализа ещё раз подтвердили наличие наследственной предрасположенности к формированию миомы матки, выявили статистически значимые ассоциации миомы матки со средовыми факторами (курение, проживание в экологически неблагоприятной обстановке), частое сочетание с другими мультифакториальными заболеваниями (гипертоническая болезнь, вегето-сосудистая дисфункция, аденомиоз), что позволило отнести миому матки к классу мультифакториальной патологии и обосновать необходимость изучения молекулярно-генетических маркеров, ассоциированных с нею.
На основе результатов проведенного генотипирования и данных о наследственной отягощенности по миоме матки были установлены критерии вероятностного прогнозирования риска развития миомы тела матки методом линейно-регрессионого анализа. Логистический регрессионный анализ позволил построить 3 статистические модели для прогнозирования вероятности развития миомы матки, оценки темпов роста узла, прогноза тактики лечения. Наиболее статистически значимыми показателями вошедшими в уравнение регрессии были: носительство 754С-аллеля FF II, носительство 3123-аллеля IF II, доля родственников I степени родства с различной онкопатологией, доля женщин больных миомой матки среди родственников I степени родства.
Таким образом, в результате данной части нашего исследования были установлены 2 полиморфных варианта генов-кандидатов развития миомы матки, значимость которых была подтверждена на различных этапах статистического анализа: 754 C/ FF II, 3123 A/ IF II. Несомненно, что выявленные полиморфные варианты генов факторов роста ассоциируются с предрасположенностью к возникновению миомы матки и формируют молекулярно-генетическую основу, без понимания которой невозможно создание эффективных методов прогнозирования и профилактики миомы матки.
Учитывая мультифакториальную природу изучаемого заболевания, нами было подтверждено наличие наследственной отягощенности по развитию миомы матки. В результате проведенного статистического анализа сделан вывод о том, что представительницы основной группы с верифицированным диагнозом миомы матки достоверно отличаются наличием соматической отягощенности. Пациентки основной группы характеризуются ранним началом половой жизни, статистически большим количеством беременностей, родов и абортов, более высокой частотой встречаемости воспалительных заболеваний придатков матки и гиперпластических процессов эндометрия. Таким образом, указанные особенности анамнеза могут быть отнесены к ключевым факторам риска при прогнозировании вероятности развития миомы матки. В группе больных выявлена статистически значимая более высокая распространенность онкопатологии среди родственников I степени родства (р=0,01), среди родственников II степени родства данная закономерность не выявлена. Среди пациенток с наследственной отягощенностью статистически чаще встречается резистентность к консервативному лечению миомы матки, для клинической картины заболевания у этой группы пациенток характерно наличие тазового болевого синдрома.
Таким образом, выявленные статистические закономерности свидетельствуют о том, что изученные генетические полиморфизмы генов фактора роста фибробластoв II типа, гена инсулинопoдобного фактoра роста II типа и гена белка апоптоза р53 ассоциирoваны с фoрмированием и ростом миoмы матки.
Установлена ассоциация формирования миомы матки у пациенток с наследственной отягощенностью с наличием мутантного гомозиготного генотипа 72СС гена белка апоптоза р53. Аналогичная взаимосвязь обнаружена для формирования миомы матки на фоне аденомиоза.
Полученные результаты подтверждают ассоциацию полиморфных вариантов (754 СС FF II, 72СС р53) с характером поражения матки при миоме.
Очевиден тот факт, что обнаруженные молекулярно-генетические изменения характерные для пациенток с миомой матки заключаются в накоплении функционально значимых аллелей и генотипов факторов роста (FF II, IF II) и функционально неполноценного мутантного генотипа 72СС гена белка апоптоза р53. Медико-биологические эффекты такого дисбаланса проявляются усилением митотической активности и дифференцировки клеток миометрия, ускорением процессов неоангиогенеза, накопления ЭМЦ на фоне сниженной экспрессии р53, проявляющейся низкой скоростью процессов распознавания и элиминации функционально неполноценных и поврежденных клеток, что клинически проявляется формированием и ростом миоматозного узла в условиях паракринного дисбаланса факторов роста и апоптоза.
Результатом описанного неблагоприятного взаимодействия на молекулярном и клеточном уровне будет дестабилизация клеточного гомеостаза и пониженная готовность к воздействию стрессовых факторов на клеточном уровне. Очевидно, что в подобных условиях функционирования клетки даже минимальное воздействие патогенного фактора (гиперэстогения, травматическое воздействие, воспаление) приведет к дестабилизации внутреннего гомеостаза, результатом которого будет запуск клеточного деления при отсутствии или слабой активности апоптоза.
В заключение, хочется подчеркнуть, что в ходе настоящего исследования впервые осуществлен комплексный анализ полиморфизмов генов факторов роста и апоптоза у пациенток с миомой матки. Данные нашего исследования наглядно демонстрируют наличие индивидуальных генетических особенностей, формирующих специфический ответ гладкомышечной клетки миометрия и 112 компонентов экстрацеллюлярного матрикса на эндогенное и экзогенное воздействие, который трансформируется в предрасположенность к формированию миомы матки.
