Введение к работе
Актуальность работы. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК) — это эффективный метод лечения различных гематологических заболеваний (Савченко В. Г., 2007). Количество трансплантаций в год в мире превышает 50 тысяч и наблюдается рост в 10-15% ежегодно (Goldman J. M. et al., 2002; Gratwohl A. et al., 2010). Основным фактором, ограничивающим широкое применение данного метода лечения, является высокая летальность от осложнений аллоТГСК. В зависимости от факторов риска и варианта трансплантации летальность может варьировать от 15% до 47% (Gratwohl A. et al., 2009). В структуре ранних осложнений трансплантации важное место занимают микрососудистые осложнения, в основе патогенеза которых лежат повреждение и дисфункция эндотелия. Микрососудистые осложнения подразделяют на веноокклюзионную болезнь (ВОБ) печени, также описанную в литературе как синусоидальный обструктивный синдром, идиопатический пневмонический синдром (ИПС), тромботическую микроангиопатию (ТМА) и синдром повышенной проницаемости капилляров (СППК). Несмотря на то, что частота развития микрососудистых осложнений относительно невелика, они составляют значительную часть причин летальности после аллоТГСК (Carreras E. et al., 1998; Yanik G.A. et al., 2008).
Эпидемиология микрососудистых осложнений в настоящее время изучена недостаточно. По данным различных авторов, частота развития веноокклюзион- ной болезни колеблется от 3 до 65% (Baron F. et al., 1997), тромботической мик- роангиопатии — от 5 до 31% (Nurnberger W. et al., 1997), идиопатического пневмонического синдрома — от 7 до 15% (Yanik G.A. et al., 2008), а синдрома повышенной проницаемости капилляров — от 6 до 42% (Spitzer T.R., 2001). Основная причина подобной вариабельности заключается в отсутствии надежных лабораторных и инструментальных методов диагностики. Диагноз микрососудистых осложнений устанавливается только на основании клинических критериев, которые нередко бывают неспецифичными после аллоТГСК, что приводит к поздней диагностике и летальности, по данным некоторых исследователей, достигающей 85% (Corbacioglu S. еt al., 2004).
Известно, что высокодозная химиотерапия и аллоТГСК сопровождаются выраженным повреждением эндотелия (Савченко В.Г., 2006), которое, в свою очередь, является ключевым звеном в патогенезе микрососудистых осложнений (Carreras E. et al., 2011). В связи с этим представляется перспективным изучение маркеров повреждения эндотелия для создания алгоритма лабораторной диагностики микрососудистых осложнений. В свою очередь, дисфункция эндотелия может приводить к тромботическим осложнениям и ухудшению течения инфекционных осложнений (Баркаган З.С., 1999; Hein O.V. et al., 2005) и влиять на общую выживаемость пациентов после аллоТГСК.
Маркеры повреждения эндотелия, такие как сосудистый эндотелиальный ростовой фактор (VEGF) и циркулирующие эндотелиальные клетки (ЦЭК), преимущественно изучены при патологии сердечно-сосудистой системы (Boos C.J. et al., 2008; Seko Y. et al., 2004). Для оценки продукции эндотелием протромботи- ческих факторов при веноокклюзионной болезни печени используется уровень антитромбина III, снижение которого является отражением истощения антикоа- гуляционного звена гемостаза и ранним признаком тромбинемии (Lee J.-H. et al., 1998). В то же время, диагностическая и прогностическая значимость этих маркеров при микрососудистых осложнениях аллоТГСК изучена недостаточно.
Повышение VEGF при эндотелиальной дисфункции отражает его физиологическую роль в репарации эндотелия и неоваскулогенезе. Однако гиперпродукция этого фактора является одним из механизмов резистентности к терапии не только солидных опухолей, но и опухолей системы крови (de Bont E. S. et al., 2001). Вместе с тем, роль гиперпродукции этого фактора на эффективность аллоТГСК также не изучалась.
Цель исследования
Оценить прогностическое и диагностическое значение маркеров повреждения эндотелия в отношении микрососудистых осложнений и эффективности ал- логенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
Задачи исследования
-
Оценить частоту, факторы риска и структуру микрососудистых осложнений после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
-
Оценить динамику уровня сосудистого эндотелиального ростового фактора, циркулирующих эндотелиальных клеток и антитромбина III при аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
-
Определить диагностическую значимость сосудистого эндотелиального ростового фактора, циркулирующих эндотелиальных клеток и антитромбина III при микрососудистых осложнениях.
-
Оценить прогностическую значимость сосудистого эндотелиального ростового фактора и циркулирующих эндотелиальных клеток в отношении выживаемости больных после аллогенной трансплантации гемо- поэтических стволовых клеток и частоты развития рецидивов.
Научная новизна исследования
В ходе исследования установлена частота развития микрососудистых осложнений после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, выявлены факторы риска развития веноокклюзионной болезни печени. Подтверждена информативность исследования антитромбина III для диагностики вено- окклюзионной болезни. Впервые показана высокая информативность определения количества циркулирующих эндотелиальных клеток для подтверждения диагноза веноокклюзионной болезни. Также впервые показано влияние уровня сосудистого эндотелиального ростового фактора А как на летальность, ассоциированную с трансплантацией, так и на частоту рецидивов и выживаемость. Выявлено, что часть гематологических неоплазий являются VEGF-продуцирующими, и гиперпродукция этого фактора определяет повышенную частоту рецидивов после аллогенной трансплантации. Также показано, что уровень сосудистого эндотелиального ростового фактора А в день 0 отражает степень повреждения эндотелия в результате режима кондиционирования и может быть использован для прогнозирования трансплантационной летальности.
Практическая значимость работы
Выявлены основные факторы риска развития веноокклюзионной болезни печени, что позволит осуществлять дифференцированный подход к выбору режима кондиционирования и профилактики развития данного осложнения. Установлено, что изменение уровня антитромбина III и циркулирующих эндотелиаль- ных клеток является высокоспецифичным для веноокклюзионной болезни и исследование этих маркеров позволяет осуществить раннюю диагностику и снизить летальность при этом осложнении аллоТГСК. Подтверждено прогностическое значение уровня VEGF А в отношении частоты рецидивов гематологических неоплазий и летальности от осложнений аллоТГСК. Определение уровня VEGF А может использоваться для оценки риска рецидива основного заболевания и риска летальности от осложнений.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Наиболее значимым микрососудистым осложнением аллоТГСК является веноокклюзионная болезнь. Частота ее развития составляет 14,3%. Летальность больных с данным осложнением составляет 69%. При многофакторном анализе отсутствие ремиссии заболевания на момент ал- лоТГСК и наличие трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в анамнезе являются основными факторами риска веноокклюзионной
болезни. В исследованной группе интенсивность режима кондиционирования не влияет на частоту развития веноокклюзионной болезни.
-
-
Другие микрососудистые осложнения развиваются крайне редко: тром- ботическая микроангиопатия — у 1% пациентов, синдром повышенной проницаемости капилляров — 1%, интерстициальный пневмонический синдром — <1%.
-
Исследование циркулирующих эндотелиальных клеток и антитромбина III является информативным для подтверждения диагноза веноокклю- зионной болезни.
-
Уровень сосудистого эндотелиального ростового фактора А непосредственно после режима кондиционирования отражает степень повреждения эндотелия и может быть использован для прогнозирования трансплантационной летальности.
-
Гиперпродукция сосудистого эндотелиального ростового фактора А до трансплантации связана с повышенной частотой рецидивов после трансплантации.
Личный вклад автора в получении результатов
Автор обеспечивал выполнение алгоритма обследования пациентов и забор материала для исследования. Автором были проанализированы истории болезни 91 пациента после аллоТГСК, составлена электронная база данных и проведен статистический анализ полученных результатов. Автор лично участвовал в создании методики определения циркулирующих эндотелиальных клеток и оценке результатов проточной цитометрии и методики определения VEGF в крови.
Реализация и внедрение результатов работы
Основные положения диссертации внедрены в практическую работу профильных отделений ГУЗ «Городская клиническая больница № 31» и ФГБУ «Федеральный Центр сердца, крови и эндокринологии имени В. А. Алмазова».
Апробация работы
Материалы диссертации были представлены в виде докладов на 38th Annual Meeting of the European Group for Blood and Marrow Transplantation 1.04.20124.04.2012 (Geneva, Switzerland), 39th Annual Meeting of the European Group for Blood and Marrow Transplantation 7.04.2013-10.04.2013 (London, United Kingdom). По теме диссертации опубликовано 4 печатные работы.
Структура и объем диссертации
Похожие диссертации на Маркеры эндотелиальной дисфункции и микрососудистые осложнения при аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток
-
