Введение к работе
Актуальность проблемы.
Первичные лимфомы костей (ПЛК) являются одной из редких лимфатических опухолей, частота заболеваемости не превышает 1-2 случая на 1000000 населения в год. До 95% ПЛК составляет диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДБККЛ) [Gill P. et al. 2005]. Исследования ДБККЛ костей в основном ограничиваются описанием отдельных клинических случаев или изучением небольшой ретроспективной выборки пациентов. В результате объективных сложностей при исследовании ПЛК, целый ряд проблем диагностики и лечения этой редкой опухоли остаются нерешенными.
Клиническая и рентгенологическая картина ПЛК неспецифична, поэтому основу дифференциальной диагностики с другими опухолевыми и воспалительными заболеваниями костей по-прежнему составляет морфологическое исследование. Кроме того, сложности получения биопсийного материала, агрессивная обработка препаратов (декальцинация) создают значительные сложности для изучения биологических особенностей опухоли.
Одним из актуальных вопросов является первичное обследование больных ПЛК, которое направлено прежде всего на выявление факторов неблагоприятного прогноза (ФНП), к которым относятся распространенная стадия, увеличение концентрации ЛДГ, большой размер опухоли (10см) и В-симптомы. Наиболее сложной задачей является определение распространенности поражения, тогда как именно стадия заболевания является важнейшим фактором, определяющим эффективность терапии ДБККЛ костей [Remier R., et all. 1977; Ramadan K., et all. 2007]. Рутинные исследования (рентгенография, КТ, МРТ, сцинтиграфия) не всегда позволяют выявить все очаги опухоли, а возможности такого современного метода метаболической визуализации, как позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) практически не изучены [Singh Т., et all. 2010; Park Y., et all. 2004; Park Y., et all. 2005]. Можно предположить, что использование ПЭТ в первичной диагностике ПЛК позволит улучшить качество обследования. Однако, применение данного метода нередко ограничено из-за тяжелого состояния больного или отсутствия ПЭТ-центра в регионе. Поэтому представляет интерес исследование, направленное на поиск «суррогатных» клинико-лабораторных маркеров (таких, например, как концентрация ЛДГ, В-симптомы, размер опухоли, лабораторные показатели костного метаболизма и др.), доступных для быстрой и точной оценки и ассоциированных с распространенной стадией ПЛК.
ПЛК характеризуются наилучшим прогнозом среди всех первичных злокачественных опухолей костей, отличаясь высокой химио- и радио- чувствительностью. Однако, в связи с редкостью и отсутствием проспективных клинических исследований, оптимальные лечебные подходы по-прежнему недостаточно разработаны [Zinzani P., et all. 2003]. Применение стандартной полихимиотерапии (ПХТ) по схеме СНОР (циклофосфан, доксорубицин, винкристин, преднизолон) с консолидирующей лучевой терапией позволяет достичь длительных ремиссий у 60-70% больных ДБККЛ костей в общей группе. У резистентных к стандартному лечению пациентов выявляются ФНП, результаты многомерного анализа подтверждают их достоверную корреляцию с выживаемостью. У больных ДБККЛ костей с ФНП эффективность стандартной химиолучевой терапии достоверно ниже по сравнению с пациентами без ФНП: безрецидивная 5-летняя выживаемость составляет 20-30% и 85-90% соответственно [Barbieri E., et all. 2004; Ramadan K., et all. 2007; Marshall D., et all. 2002]. До настоящего времени не было разработано программ ПХТ, эффективных у больных ДБККЛ костей группы неблагоприятного прогноза. На этом основании некоторыми авторами ПЛК у взрослых больных отнесена к лимфатическим опухолям с неблагоприятным прогнозом [Сотникова О.П., и соавт. 2011]. Изучение причин резистентности и разработка новых протоколов ПХТ, направленных на преодоление лекарственной устойчивости опухоли, представляют собой приоритетные направления в изучении ПЛК.
Появление иммунохимиотерапии открыло новые перспективы в лечении больных многими видами лимфатических опухолей. Так, включение ритуксимаба в схему СНОР позволило увеличить выживаемость больных нодальной ДБККЛ. Однако целесообразность применения данного препарата в лечении ДБККЛ костей остается неясной. По данным A. Alencar и соавт. включение в схему СНОР ритуксимаба приводит к увеличению эффективности ПХТ у больных ДБККЛ костей [Alencar А., et all. 2010]. Результаты ретроспективного анализа ПЛК, проведенного K. Ramadan, свидетельствуют, что добавление ритуксимаба к схемам ПХТ увеличивает только БРВ, не изменяя ОВ [Ramadan K., et all. 2007]. В ряде других исследованиях показано отсутствие статистически значимой разницы и в ОВ, и в БРВ при сравнении схемы СНОР и R-СНОР при ПЛК [Kim S., et all. 2012; Held G., et all. 2013]. Учитывая противоречивые результаты, полученные в различных исследованиях, рациональным является дальнейшее изучение эффективности ритуксимаба при ДБККЛ костей.
В тоже время, накопленный опыт лечения больных ПЛК в педиатрии свидетельствует о высокой эффективности ПХТ, в том числе в группе с ФНП. По данным Children Cancers Group 5-летняя выживаемость детей с ПЛК с ФНП составляет 70-80%, что существенно превосходит эффективность лечения у взрослых [Mark A., et all., 2002]. В отличие от ПХТ у взрослых, в детской практике первично используются интенсивные программы лечения, включающие такие мультиагентные протоколы, как ADCOMP, ORANGE, LSA2-L2 и др. Высокая токсичность интенсивной ПХТ до недавнего времени ограничивала ее применение у больных старшей возрастной группы, однако возможности современного сопроводительного лечения позволили использовать высокодозные программы (NHL-BFM-90, Hyper-Cvad и др.) и у взрослых больных [Барях Е.А., и соавт. 2005; Звонков Е.Е., и соавт. 2006; Магомедова А.У. 2008; Hill B, et all. 2011]. Отсюда, перспективным представляется исследование возможностей интенсификации ПХТ у больных ДБККЛ костей из группы высокого риска.
Актуальной остается проблема остаточных изменений в пораженных костях после проведенного лечения, которые наблюдаются у большинства больных ПЛК и могут быть связаны как с медленными процессами костного ремоделирования, так и с резидуальной опухолью [Baar J., et all. 1994]. Достоверные критерии рутинной диагностики, позволяющие отличить репаративный процесс от опухолевого, не известны. Диагностическая ценность ПЭТ в оценке противоопухолевого эффекта при ПЛК, в современной литературе также недостаточно освещена.
Обращают на себя внимания сообщения об успешном применении биохимических маркеров костного обмена (Д-ПИP, -CrossLaps, остеокальцин, ORG, RANK\RANKL, TRAP и др.) для мониторинга эффективности лечения и оценки прогноза таких опухолей костей, как множественная миелома, рак предстательной и молочной железы с метастазы в кости [Pollmann D., et all. 2007; Salem A., et all. 2007]. Исследование показателей костного метаболизма при поражении костей лимфатической опухолью до настоящего времени не проводилось. Возможно, динамический контроль маркеров костного обмена наряду с инструментальными методами диагностики позволит улучшить качество первичного обследования, а также уточнить критерии ремиссии.
Таким образом, данная работа позволит решить некоторые вопросы диагностики и лечения пациентов с первичными лимфатическими опухолями костей и мягких тканей.
Цель исследования
Разработка дифференцированного алгоритма обследования и лечения больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой костей в зависимости от факторов неблагоприятного прогноза; определение эффективности интенсивной полихимиотерапии по программе mNHL-BFM-90.
Разработка дифференцированного алгоритма обследования и лечения больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой костей; определение эффективности интенсивной полихимиотерапии по программе mNHL-BFM-90 у больных с факторами неблагоприятного прогноза.
Задачи
-
Определить клинико-лабораторные маркеры, ассоциированные с распространенной стадией у больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой костей.
-
Оценить выживаемость у больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой костей при использовании стандартной полихимиотерапии (СНОР\R-СНОР) и провести анализ случаев неэффективности стандартного лечения.
-
Провести исследование эффективности интенсивной полихимиотерапии по программе mNHL-BFM-90 больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой костей с факторами неблагоприятного прогноза.
-
Охарактеризовать результаты хирургического лечения больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой костей.
-
Провести исследование биохимических маркеров костного метаболизма у диффузной В-крупноклеточной лимфомой костей и оценить их значимость как критерия эффективности лечения.
Новизна исследования
В работе представлены результаты исследования эффективности интенсивной полихимиотерапии по программе mNHL-BFM-90 в лечении взрослых больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой костей с факторами неблагоприятного прогноза.
Представлено исследование маркеров костного метаболизма у больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой костей и проведен анализ их диагностической значимости.
Научно-практическая ценность работы
-
Разработан дифференцированный алгоритм обследования и лечения больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой с первичным поражением костей.
-
Определено, что В-симптомы и повышенная концентрация ЛДГ являются фактором, ассоциированным с распространенной (IV) стадией диффузной В-крупноклеточной лимфомы костей.
-
Установлено, что позитронно-эмиссионная томография является оптимальным методом исследования для выявления отдаленных очагов опухоли при ПЛК.
-
Предложена программа интенсивной полихимиотерапии mNHL-BFM-90 для лечения взрослых больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой костей с факторами неблагоприятного прогноза, показана высокая эффективность данной программы химиотерапии.
-
Определено, что оценку эффективности лечения у больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой костей рационально проводить с комплексным использованием современных методов структурной и метаболической диагностики (КТ, МРТ, ПЭТ).
-
Определено, что биохимические показатели костной обмена не могут быть рекомендованы в качестве прогностического фактора и критерия установления полной ремиссии при первичных лимфомах костей.
Положения, выносимые на защиту
-
У больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой костей В-симптомы и повышенная концентрация ЛДГ являются независимыми факторами, ассоциированными с распространенной (IVE) стадией опухоли..
-
При использовании схемы СНОР\R-СНОР в лечении больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой костей общая и бессобытийная выживаемость составляют 50%, все случаи неэффективности химиотерапии наблюдаются у пациентов с факторами неблагоприятного прогноза. У больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой костей без факторов неблагоприятного прогноза общая и бессобытийная выживаемость составляют 100%.
-
Интенсивная полихимиотерапия по программе mNHL-BFM-90 высокоэффективна в группе взрослых больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой костей с факторами неблагоприятного прогноза: общая и бессобытийная выживаемость составляют 95% и 72% соответственно.
-
Эффективность оперативного лечения диффузной В-крупноклеточной лимфомой костей является крайне низкой: у большинства больных после операции отмечается прогрессии опухоли.
-
Биохимические показатели костной резорбции повышаются при поражении костей диффузной В-крупноклеточной лимфомой как до начала ПХТ, так и после окончания лечения в ремиссии опухоли и не могут использоваться как дополнительный критерий эффективности лечения.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 22 научные работы, из них 11 в журналах, рекомендованных ВАК.
Апробация работы. Основные положения диссертации использовались в лекциях для клинических ординаторов и практических врачей, проходивших стажировку в ГНЦ, результаты работы доложены на Гематологическом декаднике (Москва 2008-2013 гг.), на заседании общества травматологов-ортопедов и протезистов Москвы и Московской области № 746 в январе 2008г., на семинаре молодых ученых ГНЦ в 2009г.
Апробация диссертации состоялась на проблемной комиссии федерального государственного бюджетного учреждения «Гематологический научный центр» Министерства здравоохранения Российской Федерации “Клинические исследования в гематологии (гемобластозы, депрессии кроветворения; ТКМ; миело- и лимфопролиферативные заболевания; опухоли лимфатической системы; патология красной крови; ИТП; порфирии)” 4 февраля 2013 г. (Протокол №1).
Объем и структура диссертации: диссертация изложена на 160 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, собственных результатов и обсуждения, выводов и списка литературы, включающего 14 отечественных и 115 иностранных источников. Работа иллюстрирована 16 таблицами, 39 рисунками.
Диссертация выполнена в научно-клиническом отделении химиотерапии и интенсивной терапии гематологических заболеваний с функциональной биохимической группой (заведующий отделением к.м.н., доцент Кравченко С.К.) федерального государственного бюджетного учреждения «Гематологический научный центр» Министерства здравоохранения Российской Федерации (директор – академик РАМН Савченко В.Г.).
