Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 12
1.1. Классификация и прогностические критерии МДС 12
1.2. Цитологическая диагностика МДС 16
1.3. Гистологическая диагностика МДС 21
1.4. Роль гиперметилирования при эпигенетических нарушениях у больных МДС 27
1.5. Морфологическая картина кроветворной ткани у больных
миелодиспластическими синдромами при современной терапии 30
1.5.1. Морфологическая картина кроветворной ткани у больных миелодиспластическими синдромами при эпигенетической терапии 30
1.5.2. Морфологическая картина кроветворной ткани у больных миелодиспластическими синдромами при аллогеннои трансплантации гемопоэтических кроветворных стволовых клеток 33
1.5.3. Вторичный дисмиелопоэз у больных миелодиспластическими синдромами 35
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 50
2.1. Больные, включенные в исследование 50
2.1.1. Больные миелодиспластическими синдромами, обследованные в период проведения эпигенетической терапии децитабином (1 группа)...50
2.1.2. Больные миелодиспластическими синдромами, обследованные на различных этапах аллогеннои трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (2 группа) 54
2.1.3. Доноры гемопоэтических стволовых клеток
2.2. Диагностические критерии 56
2.3. Методы исследования
2.3.1. Методы цитологического исследования 57
2.3.2. Методы гистологического исследования 59
2.4. Сроки обследования больных 61
2.4.1. Больные миелодиспластическими синдромами, обследованные в период проведения эпигенетической терапии (1 группа) 61
2.4.2. Больные миелодиспластическими синдромами, обследованные на различных этапах аллогеннои трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (2 группа) 61
2.4.3. Доноры гемопоэтических клеток 61
2.5. Статистический анализ 62
ГЛАВА 3. Результаты морфологического исследования костного мозга и их обсуждение 63
3.1. Результаты морфологического исследования костного мозга здоровых доноров 63
3.2. Референсные данные независимых морфологов 65
3.3. Результаты морфологического исследования костного мозга больных миелодиспластическими синдромами, обследованные в период проведения эпигенетической терапии децитабином (1 группа) 66
3.3.1. Результаты морфологического исследования костного мозга больных миелодиспластическими синдромами, обследованных непосредственно перед проведением эпигенетической терапии 66
3.3.2. Результаты морфологического исследования костного мозга больных миелодиспластическими синдромами обследованных в процессе эпигенетической терапии 69
3.3.3. Морфологическая характеристика дисмиелопоэза у больных миелодиспластическими синдромами на фоне эпигенетической терапии..87
3.4. Результаты морфологического исследования костного мозга больных миелодиспластическими синдромами, обследованные на различных этапах аллогеннои трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (2 группа) 101
3.4.1. Морфологическая картина костного мозга непосредственно перед аллогеннои трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток 101
3.4.2. Морфологическая картина донорского костного мозга после аллогеннои трансплантации гемопоэтических стволовых клеток 103
Заключение 116
Выводы 128
Литература 130
- Гистологическая диагностика МДС
- Больные миелодиспластическими синдромами, обследованные на различных этапах аллогеннои трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (2 группа)
- Результаты морфологического исследования костного мозга больных миелодиспластическими синдромами, обследованные в период проведения эпигенетической терапии децитабином (1 группа)
- Результаты морфологического исследования костного мозга больных миелодиспластическими синдромами обследованных в процессе эпигенетической терапии
Гистологическая диагностика МДС
У большинства пациентов диагноз МДС можно предположить при обнаружении признаков дисплазии в различных клеточных линиях в мазках периферической крови и пунктата костного мозга [34, 143].
У ряда пациентов четкие признаки дисплазии не обнаруживаются, но выявляется аномальный кариотип, что тоже помогает в диагностике МДС. Однако есть пациенты, у которых определяется нормальный кариотип, и у которых трудно прийти к заключению, являются ли цитопении и признаки дисплазии проявлением МДС или других гематологических и негематологических заболеваний. В этих ситуациях необходимо динамическое наблюдение. Также в ряде случаев трудно дифференцировать МДС с увеличенным количеством бластов с другими миелопролиферативными заболеваниями. В этих случаях гистологическое и иммуногистохимическое исследование трепанобиоптата КМ может помочь правильно установить диагноз. [202].
До 80-х годов прошлого столетия в диагностике МДС практически не уделялось внимание исследованию трепанобиоптатов. Однако интерес патологоанатомов к их изучению у больных МДС стал возрастать с появлением работы Tricot G.J. с соавторами, в которой было проведено сравнение гистологической картины КМ у больных МДС с данными пунктата КМ [201]. Этими же авторами и другими исследователями было опубликовано несколько работ, в которых проводились поиски прогностических критериев по данным ТБ, описывались гистологические особенности КМ при различных вариантах МДС. Так, в 1986 году, на основании гистологических критериев, В. Frish и R. Bartl разработали классификацию МДС [81], которая не нашла применения. Однако, гистологическая характеристика кроветворной ткани стала приниматься во внимание у больных МДС, как дополнительная характеристика гемопоэза.
В 1992 году снова была предпринята попытка классифицировать МДС, принимая во внимание гистологическую оценку КМ [42]. При этом учитывались такие показатели, как клеточность КМ, гистотопография клеточных элементов (АЛМП, атипическая локализация эритроидных предшественников, мегакариоцитов, интраваскулярное расположение гемопоэтических клеток), а так же стромальные нарушения. К стромальным нарушениям были отнесены экстравазация эритроцитов, разрывы синусоидов, расширение синусоидов со склерозом стенок, интростициальный и парамегакариоцитарный фиброз, наличие лимфоидных узелков, увеличение количества плазматических и тучных клеток.
Однако, очень долгое время, около 20 лет, зарубежные коллеги рассматривали гистологическое исследование, как сугубо вспомагательный, описательный метод. Ни в один прогностический индекс гистологические характеристики трепанобиоптатов не входят. Тем не менее, российские исследователи уделяют повышенное внимание результатам исследования трепанобиоптатов при МДС.
В 1995 году в работе М.А. Заваденко было подтверждено, что наличие АЛМП, а так же единичных скоплений бластных клеток у больных МДС являются неблагоприятными прогностическими признаками [9,25].
В 2001 году А.В. Кохно показала, что у больных МДС при терапии циклоспорином А, у которых при гистологическом исследовании костного мозга были выявлены лимфоидные скопления, общая 5-летняя выживаемость составила 72%, в то время как у больных, у которых лимфоидные скопления не были выявлены, этот показатель был хуже и составил 36% [14].
В настоящее время без данных гистологического исследования трепанобиоптатов установление диагноза и варианта МДС невозможно. В июне 2010 года состоялась рабочая конференция экспертов из США и Европейских стран, результатом ее работы стали рекомендации по использованию диагностичского алгоритма гистологических и иммуногистохимических методов диагностики МДС [158].
Оценка эритропоэза Морфологические проявления дизэритропоэза в трепанобиоптате костного мозга выражаются в появлении увеличенного количества молодых форм, мегалобластоидных форм, многоядерных клеток, аномальной локализацией клеток, наличием патологических митозов. Мегалобластоидность клеток определяется присутствием эритроидных клеток размером, превышающим в 2 раза нормальный эритрокариоцит, с разреженным хроматином. В норме и при физиологической репарции костного мозга клетки эритроидного ряда образуют скопления из 5 - 10 клеток, располагающихся в межтрабекулярной зоне вблизи синусов костного мозга. При аномальной локализации клетки эритроидного ряда располагаются вдоль костных трабекул или в околососудистой зоне, где в норме располагаются незрелые предшественники гранулоцитопоэза [199]. Оценка гранулоцитопоэза
Оценка выраженности дисплазии в клетках гранулоцитопоэза по трепанобиоптатам возможна лишь по таким параметрам, как степень их дифференцировки и изменение типичной локализации в костномозговых полостях. В норме клетки зрелых форм значительно преобладают над клетками промежуточных форм, а незрелые предшественники гранулоцитопоэза выявляются в небольшом количестве. Расположены гранулоцитарные клетки вдоль костных трабекул и вблизи мелких сосудов, составляют 1-2 слоя клеток, а при реактивной гиперплазии гранулоцитарного ряда могут образовывать до 5 слоев клеток. При дисплазии гранулоцитарного ростка в трепанобиоптатах выявляются АЛМП - клетки гранулоцитопоэза с признаками нарушения дифференцировки, расположенные вне зон эндооста. Это множественные скопления, состоящие из мелких групп, включающих от 3 до 5 клеток или наличие не менее трех больших групп, кластеров, включающих 5 и более клеток, представленных предшественниками гранулоцитарного ростка (миелобласты, промиелоциты) [199].
Больные миелодиспластическими синдромами, обследованные на различных этапах аллогеннои трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (2 группа)
Всем пациентам выполняли морфологическое исследование пунктата КМ, клинический анализ крови до трансплантации аллогенных стволовых клеток или до начала эпигенетической терапии, а затем - на фоне лечения. Пункцию КМ в дебюте заболевания и во время терапии выполняли из грудины.
Цитологическое исследование пунктата КМ включало подсчет 500 клеток. Нормальной величиной красного ростка считали суммарное количество всех (молодых и зрелых) форм от 15,5 до 26,5%. Менее 15,5% расценивали как сужение эритроидного ростка, и более 26,5% - как расширение. Гранулоцитарный ряд считали нормальным, если суммарное количество всех форм составляло 52,7 - 68,9%. Менее 52,7% гранулоцитов принимали за сужение гранулоцитарного ростка, а более 68,9% -расширение [22]. Нормальным числом мегакариоцитов в 1 препарате считали от 20 до 100. (по Е.А. Кост при просмотре 250 полей зрения при малом увеличении, что соответствует примерно 3/4 всей длины мазка, должно обнаруживаться не менее 5-12 мегакариоцитов) [12]. Менее 20 мегакариоцитов в 1 мазке условно принимали за их сниженное количество, поскольку степень дисплазии оценить при таком количестве мегакариоцитов было невозможно. Необходимо отметить, что отсутствие или сниженное количество мегакариоцитов в пунктате КМ в ряде случаев может быть следствием разведения КМ периферической кровью. Обнаружение более 100 мегакариоцитов в 1 препарате условно принимали за увеличенное количество.
Оценку дисплазии элементов КМ проводили в соответствии с критериями, предложенными J.Goasquen и соавт. и принятыми в качестве стандарта в классификации ВОЗ (2001г.) [87]. Дисплазию эритроидного (ДЭ), гранулоцитарного (ДГ) и мегакариоцитарного (ДМ) ряда диагностировали при наличии более 10% измененных форм [82]. В гранулоцитарном и эритроидном ростках анализировали не менее 100 клеток, в мегакариоцитарном - не менее 20 клеток. Для оценки дисплазии в эритрокариоцитах подсчитывали количество клеток с мегалобластоидными признаками, с 2-мя и более ядрами, с уродливой формой ядра, базофильными включениями в цитоплазме, а также клетки в состоянии кариорексиса. В гранулоцитарном ряду определяли количество клеток с гипогрануляцией, гипосегментированным ядром (пельгероидные формы), а также с гиперсегментированным ядром (более 5 сегментов). Дисплазию в мегакариоцитах оценивали при подсчете количества микроформ, клеток с множественными раздельно расположенными сегментами ядра, а также с гипосегментацией ядра. Случаи со сниженной клеточностью каких-либо ростков гемопоэза, при которых невозможно было подсчитать количество клеток с признаками дисплазии, рассматривались как без дисплазии (в соответствии с предложением J.Goasquen и соавт.) [87].
Проводя сравнительный анализ кроветворения, оценивали следующий ряд лабораторных признаков: - в периферической крови: показатели гемоглобина (НЬ), средний объем эритроцита (MCV), среднее содержание НЬ в эритроците (МСН), количество нейтрофилов и тромбоцитов, процент бластных клеток и лимфоцитов. - в аспирате КМ: клеточность, процент бластных клеток, относительное количество всех клеток гранулоцитарного ряда, индекс созревания нейтрофилов, относительное число всех клеток эритроидного ряда, индекс созревания эритрокариоцитов, лейко-эритробластическое соотношение, выраженность дисплазии кроветворения по 3 росткам.
Данные ответа на терапию определяли в соответствии с критериями International Working Group (IWG) для МДС [61]. Полной ремиссией (ПР) считали нормализацию клеточного состава КМ и периферической крови. Содержание бластных клеток в КМ не более 5%, показатели НЬ 100 г/л, количество гранулоцитов 1х109/л и более, количества тромбоцитов 100x10% и более, при этом данные показатели должны сохраняться в течении минимум 4 недель. Сохранение дисплазии при ПР было допустимо [59]. Костномозговой ремиссией (КР) считали нормализацию клеточного состава КМ с содержанием бластных клеток не более 5% без учета нормализации состава периферической крови. Частичная ремиссия (ЧР) совпадала с полным ответом за исключением того, что при изначальном уровне бластных клеток выше 5%, они должны были снизиться на 50% и более. За гематологическое улучшение (ГУ) в эритроидной линии принимали повышение уровня НЬ минимум до 15г/л или отсутствие зависимости от гемотрансфузий. ГУ в тромбоцитарной линии соотносили с абсолютным увеличением количества тромбоцитов от менее 20 до более 20х109/л не менее чем на 100%. Если количество тромбоцитов до лечения составляло более 20х109/л - с абсолютным увеличением минимум на 30х109/л. ГУ в гранулоцитарной линии отражало увеличение количества нейтрофилов минимум в два раза с абсолютным повышением не менее чем на 0,5х109/л. ГУ должно было иметь продолжительность минимум 2 месяца. Продолжительность ответа определяли с первого подтверждения наличия ответа до прогрессирования/рецидива заболевания.
Результаты морфологического исследования костного мозга больных миелодиспластическими синдромами, обследованные в период проведения эпигенетической терапии децитабином (1 группа)
На фоне гипометилирующей терапии мы отметили уменьшение числа больных с признаками миелодисплазии по данным 2-х видов исследования. При этом 2-х и 3-х линейная дисплазия по данным ТБ также наблюдалась значительно реже, сохранялись лишь отдельные проявления дисплазии, чаще наблюдаемые в одной кроветворной линии.
Относительное количество кроветворных клеток с диспластическими изменениями оценивали только по пунктату КМ. Морфометрические измерения в трепанобиоптатах не проводили. Однако при малой степени выраженности миелодисплазии в аспиратах КМ признаки дисплазии в трепанобиоптатах выявлялись не всегда. В 2-х случаях гистологическая картина в трепанобиоптатах из правой и левой подвздошной ости отличалась по клеточности КМ и степени выраженности миелодиспластических изменений. Данные по количеству клеток с признаками миелодисплазии в пунктатах КМ приведены в таб. 13.
Относительное число клеток с признаками дисплазии в эритроидном, гранулоцитарном и мегакариоцитарном ростках кроветворения до терапии (таб. 13) было примерно одинаковым (26,0%, 34,0% и 30,0%, соответственно). На фоне лечения мы отмечали уменьшение количества клеток с признаками
В мегакариоцитарном ряду 30,0 (0-99,0) 0 (0-98,0) 0 (0-80,0) 0 (0-28,0) р 0,05дисмиелопоэза во всех клеточных линиях у больных после 4 и 8 курсов. Так, снижение выражености ДЭ, ДГ и ДМ после 4 курсов терапии выявлено у 62,5%, 56,3% и 37,5% больных соответственно. У больных с резистентной к проводимой терапии формой заболевания, или с дальнейшей прогрессией заболевания, мы отмечали увеличение количества диспластичных форм.
При оценке степени выраженности признаков дисплазии, мы условно приняли за незначительную, когда количество диспластичных форм соответствовало 11-29%, умереную, когда количество диспластичных форм соответствовало 30-49% и выраженную, когда количество диспластичных форм соответствовало 50%.
При детальной оценке каждой линии гемопоэза нами были отмечены следующие особенности.
Величина красного ростка у больных МДС значительно различалась. Мы соотнесли выраженность проявлений дизэритропоэза с величиной красного ростка перед терапией по результатам оценки миелограмм. В первую группу были включены больные с нормальным или суженным эритроидным ростком (26,5% и менее). Во вторую группу - больные с расширенным эритроидным ростком (более 26,5%). Эти данные соотнесли с уровнем гемоглобина. Результаты представлены в таб. 14. Таблица 14 - Зависимость проявлений дизэритропоэза от величины красного ростка до терапии Величина красногоростка кроветворения в %;число случаев Количество клетокэритроидного рядас признаками дисплазии,разброс Уровень гемоглобина, медиана (г/л);разброс
Результаты исследования показали, что выраженность дизэритропоэза, то есть процент диспластичных клеток красного ростка кроветворения обнаруживались в большей степени у больных с расширенным красным ростком, но данные были статистически незначимы. Уровень гемоглобина в двух группах существенно не отличался. Таким образом, эритропоэз у больных МДС был одинаково неэффективен как в группе с нормальным или суженным красным ростком, так и в группе с расширенным эритроидным ростком.
Динамика числа больных с диспластическими изменениями в клетках эритроидного ряда и их частота встречаемости по данным пунктата костного мозга Вид дисплазии Дотерапиичисло и %больных,(п=24) После 2курсовчисло и %больных(п=24) После 4курсовчисло и %больных(п=17) После 8курсовчисло и %больных(п=7)
Кариорексис 16(66,7%) 13(54,2%) 9(56,3%) 3 (42,9%) Представлялось также интересным, какие именно проявления дисплазии наиболее часто обнаруживались в различных клеточных линиях. Наиболее часто в клетках эритроидного ряда (таб. 15) до терапии и на фоне лечения мы обнаруживали мегалобластоидность ядра, несколько реже - базофильные включения в цитоплазме, явления кариорексиса и многоядерные формы. После 2, 4 курсов терапии несколько снизилось количество больных, у которых обнаруживали многоядерные эритрокариоциты.После 8 курса снизилось количество больных с явлениями кариорексиса.
Для оценки динамики признаков ДЭ необходимо было проанализировать не только факт наличия тех или иных признаков дисплазии, но и их относительное количество. По данным миелограмм выявлено (таб. 16), что наибольший процент клеток с признаками ДЭ характеризовался мегалобластоидным оттенком. Другие проявления дизэритропоэза обнаруживали в значительно меньшем проценте эритрокариоцитов.
На фоне лечения отмечено увеличение доли больных с отсутствием ДЭ после 4 и 8 курсов (рис.8), а так же уменьшением доли больных с выраженным ДЭ и их отсутствие после 8 курсов.
В трепанобиоптатах изменения в клетках эритроидного ряда так же в большинстве случаев перед лечением проявлялись наличием мегалобластоидных форм и форм с увеличенным количеством ядер, на фоне терапии эти изменения эритрокариоцитов редуцировали. Таким образом, на фоне терапии по данным двух видов исследования картина ДЭ становилась менее выраженной и проявлялась обнаружением отдельных мегалобластоидных форм, единичных 2-х ядерных форм, что предполагает уменьшение количества клеток патологического клона в красном ряду кроветворения у больных, у которых гипометилирующая терапия была эффективна.
Морфологическое исследование признаков дисплазии гранулоцитов проводили так же перед началом терапии и на фоне лечения. В таб. 17 представлены данные по частоте встречаемости различных признаков дисгранулоцитопоэза.
Результаты морфологического исследования костного мозга больных миелодиспластическими синдромами обследованных в процессе эпигенетической терапии
За период наблюдения до +90 дней отмечено значительное снижение клеточности КМ у подавляющего числа больных, более отчетливо выявленное по данным ТБ (в 22 из 24 случаев). В клеточном составе наблюдали относительное увеличение эритрокариоцитов с наличием в них немногочисленных эритробластов и клеток с мегалобластоидным ядром. От полугода до двух лет после алло-ТГСК гипопластические изменения кроветворной ткани в ТБ наблюдали практически у всех больных, более часто выявляемые в ТБ по сравнению с пунктатами КМ. На ранних этапах гипоплазия КМ была обусловлена, вероятнее всего, предтрансплантационным кондиционированием, а на поздних сроках, возможно, связана с повреждением стромального микроокружения, что ограничивает полное восстановление гемопоэтической ткани. Случаев аплазии КМ, которые по данным литературы чаще выявляются у реципиентов после миелоаблативных режимов, зафиксировано не было. Несмотря на пониженную клеточность крветворной ткани, показатели ПК у большинства пациентов были, тем не менее, нормальными в течение всего периода наблюдения.
В нашем исследовании мы отметили достаточно быстрое восстановление показателей ПК. Количество гранулоцитов и тромбоцитов были в пределах нормы, начиная с +30 дня. Несмотря на раннюю, по данным ТБ, репарацию клеток эритроидного ряда, уровень НЬ оставался сниженным (до 92г/л) на +30 день. Начиная с +90 дня все показатели ПК у большинства больных были в пределах нормальных значений, что говорит о раннем восстановлении донорского гемопоэза у больных МДС после проведении алло-ТГСК с кондиционированием пониженной интесивности. Тем не менее, у трёх пациентов наблюдали отсроченное (от 33 до 45 дней) приживление трансплантата КМ. У двух из них развилась острая РТПХ II-IV степени с поражением кожи, кишечника, печени. При этом, статистически значимой разницы показателя клеточности КМ у больных с выраженной РТПХ по сравнению с больными, у которых РТПХ не наблюдалось, не было. По данным Е.О. Грибановой, восстановление гемопоэза в костном мозге так же остается отсроченным до лечения РТПХ.
Алло-ТГСК способствует максимальной эрадикации опухолевых клеток, но в то же время, опухолевые клетки и интенсивная химиотерапия, предшествующая алло-ТГСК, повреждает и нормальную кроветворную ткань, и стромальное микроокружение. Поэтому нами было проведено исследование пунктатов и ТБ КМ у больных МДС с целью оценки дисмиелопоэза, которое выявило, что признаки вторичного донорского дисмиелопоэза у больных наблюдались значительно реже по сравнению с их исходнми характеристиками.
До трансплантации в эритрокариоцитах по данным пунктатов и ТБ чаще всего выявляли мегалобластоидные черты, которые имели место потом и в ранние сроки после алло-ТГСК, что, по-видимому, это связано с репарацией эритрокариоцитов в момент приживления трансплантата. В дальнейшем у большинства больных отмечали значительную редукцию диспластических изменений эритрокариоцитов. Так, до трансплантации Me количества диспластичных эритрокариоцитов составила 29% (0-100%), начиная с +60 дня после алло-ТГСК Me клеток с проявлениями ДЭ не превышала норму. При этом с +90 дня значительно снизился разброс признака (максимальное количество диспластичных форм составило 16%). В ТБ наблюдалась схожая морфологическая картина: на сроках до + 1 года ДЭ выявляли в 33,3% случаев, а с + 1 года проявления ДЭ не отмечали .
В ПКМ диспластичные формы гранулоцитов перед алло-ТГСК наблюдали у всех пациентов (максимальное количество диспластичных форм составило 70%). Чаще всего это были клетки с гипогрануляцией (значительно реже наблюдали псевдопельгероидные или гиперсегментированные формы нейтрофилов). После алло-ТГСК уменьшилось количество гранулоцитов с признаками дисплазии, Me донорских гранулоцитов с признаками дисплазии уже на +30 день не превышала норму, а после 1 года признаки ДГ не выявлялись ни у одного пациента. Случаев вторичных диспластических проявлений гранулоцитов зафиксировано не было. В ТБ до + 1 года картину ДГ отмечали в 6,7% случаев, а позднее - не выявляли.
Оценка проявлений ДМ была возможна лишь по данным ТБ, поскольку у большинства больных количество мегакариоцитов в мазках КМ было недостаточным. Лишь к +2 годам после алло ТГСК количество мегакариоцитов несколько увеличилось и оценить их было возможным у 5 из 8 больных, при этом, у 4 больных присутствовали признаки ДМ, преимущественно выявлялись микроформы. По данным же ТБ практически у всех больных (9 из 10) до проведения алло-ТГСК был выражен ДМ, характеризующийся не только диспластическими чертами мегакариоцитов, но и в большинстве случаев аномальной их локализацией. В посттрансплантационном периоде диспластические изменения мегакариоцитов в ранние сроки наблюдали примерно у трети больных, к +90 дню - у 6 из 10 больных, что, по-видимому, связано с усиленной репарацией костномозговой ткани. В более поздние сроки, до + 1 года, отдельные диспластичные формы мегакариоцитов наблюдали в половине случаев, после + 1 года - в 37,5% случаев, что, вероятно, связано с отдалёнными проявлениями неполноценности стромального компонента и нарушениями клеточного взаимодействия после алло-ТГСК.
Изменения микроокружения до алло-ТКМ проявлялись небольшими очагами фиброза у 5 больных (у 2 из них они сохранялись и после алло-ТГСК), в 8 случаях наблюдалось небольшое количество рассеянных мелких лимфоидных клеток, единичные плазмоциты и макрофаги. На различных этапах посттрансплантационного периода у 5 пациентов выявляли мелкие очаговые скопления лимфоидных клеток, при этом клинических признаков РТПХ не было ни у одного пациента. У одного больного мелкие очаговые скопления лимфоидных клеток были обнаружены на + 180 день после алло-ТГСК на фоне резкого снижения клеточности КМ и при выраженном уменьшении количества клеток гранулоцитарной линии. При иммуногистохимическом исследовании ТБ выявились в 50% клеток вирусы HSV1, HSV2 и EBV. Через 7 месяцев после алло-ТГСК у этого пациента наступила аплазия кроветворной ткани и была диагностирована несостоятельность трансплантата.
![Клинико-диагностическое значение изменений функциональных характеристик эритроцитов при метаболическом синдроме [Электронный ресурс]](/i/i/4359/179886.png "Клинико-диагностическое значение изменений функциональных характеристик эритроцитов при метаболическом синдроме [Электронный ресурс] Чернышева Елена Николаевна")
