Введение к работе
Актуальность проблемы.
Злокачественные лимфомы (ЗЛ) - большая гетерогенная группа опухолей из лимфоидной ткани. В течение последних десятилетий отмечены значительные успехи в диагностике и лечении этого вида онкогематологической патологии. Однако существует еще много нерешенных вопросов, возникающих как на этапе идентификации вида лимфомы, так и на этапе лечения. Выбор адекватной программы терапии возможен только на основании правильно поставленного диагноза заболевания. Это правило как нельзя более актуально при ЗЛ. Его актуальность определяется, в первую очередь, проблемами, часто возникающими при верификации типа лимфомы. Трудности в диагностике ЗЛ в основном обусловлены выраженной морфологической гетерогенностью лимфоидных неоплазии [Rosenberg S.A.,1994; Stein Н.,1995; Harris N.,1999]. В ряде случаев проблема состоит в получении опухолевого материала из труднодоступного для биопсии региона.
Не существует метода исследования, позволяющего со 100%-ной вероятностью поставить диагноз лимфомы. Хотя гистологическое исследование считают в настоящее время основным при постановке диагноза ЗЛ, возможности этого метода все же ограничены. В случае неясной гистологической картины могут быть использованы другие методы, среди которых иммуногистохимическое, цитогенетическое и молекулярно-генетическое исследования. Применяя метод цитогенетического анализа, можно улучшить качество дифференциального диагноза между доброкачественными лимфоидными гиперплазиями и злокачественными новообразованиями с последующим определением специфичности опухолевого клона, характерного для определенного типа ЗЛ. Так, трисомия по 12 хромосоме помогает принять решение в сложных случаях лимфомы из малых лимфоцитов, t(14;18) позволяет с большой долей вероятности диагностировать фолликулярную лимфому, t(2;5) - крупноклеточную анапластическую лимфому и т.д. Но специфические хромосомные поломки найдены отнюдь не для всех типов лимфом. Особенно немногочисленны сведения в этой области относительно лимфомы Ходжкина (ЛХ) [С. Bloomfield, 1996].
Возможности цитогенетического исследования не ограничиваются только
при острых лимфобластных лейкозах/лимфобластных лимфомах [R. Hofman, 2000], разработаны стратегии терапии в отношении пациентов с
изучения.
Известно также, что состояние генетической нестабильности [S. Heim], присущее опухолевым клеткам, ведет к накоплению мутаций в неопластическом клоне, а химиотерапия - к отбору мутантов, устойчивых к проводимому лечению, и часто более агрессивных, чем исходные опухолевые клетки. Таким образом, по мере прогрессирования опухоли, а также в некоторых случаях на фоне лечения могут появляться новые опухолевые клоны, влияющие на течение и прогноз заболевания. Цитогенетический мониторинг вышеописанных событий позволяет получить ценную диагностическую информацию об интимных механизмах лимфомагенеза на различных этапах прогрессирования опухоли.
Цель исследования
Изучить клинические и цитогенетические изменения при различных видах злокачественных лимфом, определить их прогностическую ценность
-
Выявить связь между хромосомными изменениями и клинико-лабораторными характеристиками заболевания в группах первичных больных ЗЛ.
-
Определить связь между цитогенетическими аберрациями у первичных больных ЗЛ и ответом на полихимиотерапию (ПХТ) 1-й линии.
Научная новизна исследования
Впервые в России проведен цитогенетический анализ репрезентативной выборки больных злокачественными лимфомами, дана оценка динамики изменений хромосомных аберраций на фоне противоопухолевой терапии и после ее завершения, имеющая значение для понимания механизмов онкогенеза при этом виде патологии. Получены новые данные, касающиеся прогностической значимости хромосомных изменений при злокачественных лимфомах.
Практическая значимость работы и её реализация
Показана возможность использования периферической крови в качестве информативного материала для цитогенетических исследований при злокачественных лимфомах. Представлена детальная палитра спектра хромосомных повреждений при неходжкинских лимфомах (НЛ) и болезни Ходжкина. Методические подходы и алгоритмы диагностики злокачественных лимфом с применением цитогенетического анализа внедрены в практическую работу клиники гематологии и клинической иммунологии Военно-медицинской академии, гематологического отделения 442 Окружного военного госпиталя, гематологического отделения Дорожной клинической больницы г. Санкт-Петербурга.
Апробация работы
Основные материалы исследования доложены и обсуждены на научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения» (Санкт-Петербург, Военно-медицинская академия, апрель 2001 года). Результаты исследования опубликованы в 7 печатных работах. г.
Обг.см и структура работы
Положения, выносимые на защиту
агрессивных неходжкинских лимфом (АЛ) и индолентных неходжкинских лимфом (ИЛ), отражающие гетерогенность пула злокачественных опухолей из лимфоидной ткани 2. Наличие рекуррентных аберраций у первичных больных ЗЛ с частым вовлечением локусов 3-й (Зр25) и 6-й (6q16-21 и 6q23-27) хромосом является фактом, предполагающим нахождение в этих участках генов-супрессоров опухолей.
-
После начала противоопухолевой терапии наиболее часто обнаруживаются изменения 9-й хромосомы, главным образом, её короткого плеча, встречающиеся достоверно чаще, чем у первичных больных
-
Ряд аберраций 2-й, 5-й, 6-й, 7-й и 15-й хромосом, обнаруженных при первичном обследовании, могут предполагать плохой прогноз при ЛХ, так же как изменений 4-й и 8-й хромосом - при АЛ, и 1-й и 19-й - при ИЛ.
5. Определяется связь между наличием неблагоприятных клинико-лабораторных факторов и изменениями 2-й, 7-й, 13-й, 15-й и 16-й хромосом
