Введение к работе
Актуальность проблемы. Достижения последних лет в области вирусологии и иммунопатологии вирусных гепатитов позволили с новых позиций рассмотреть механизм развития хронических диффузных поражений печени (ХДПП). Идентификация целого ряда гепатотропных вирусов (НВV, HCV, HDV и др.) способствовала выявлению особенностей клинико-функционального и морфологического их течения. Общеизвестна роль иммунной системы в генезе деструкции гепатоцитов при инфекции HВV, однако, механизм развития патологического процесса при инфекции вирусом D, который тесно связан с вирусом гепатита В, является предметом многочисленных дискуссий. Одни авторы (Rizzеtto M. et al., 1980; Hadziaanis S.J., 1997; Karayannis P., 1998) считают, что D-вирус оказывает непосредственное цитопатическое действие на печеночную клетку, а другие – рассматривают альтернативные варианты механизма повреждения печеночных клеток, а именно иммунопатологические, индуцированные D-вирусом (Мансуров Х.Х., 1996, Мироджов Г.К., 1997; Taylor J.M. 2006). Однако до настоящего времени не ясно, каким образом происходит деструктивный процесс при хронических диффузных поражениях печени HDV-вирусной этиологии.
В последние годы, благодаря широкому применению метода ПЦР, появилась возможность качественного и количественного определения ДНК HBV и РНК HDV, исследование которых позволяют уточнить механизмы взаимодействия этих вирусов в процессе развития хронических гепатитов и циррозов печени. Нередко можно одновременно обнаружить сразу два вирусных генома, при этом возникают ситуации взаимного ингибирования, приводящие в ряде случаев к полному исчезновению обоих вирусов (Bonino F. et al., 1998; Mathurin P. Et al., 2000), или к изолированному доминированию D вируса над В вирусом, что по мнению многих авторов, связано с феноменом вирусной интерференции (Сюткин В.Е. 1999; Jardi R., et al., 2001; Li X. et al, 2005; Gu X., et al 2001).
Имеются и другие данные, свидетельствующие о сочетанном эффекте обоих вирусов, приводящем к быстрому прогрессированию патологического процесса в печени (Gheorghe L., et al, 2005). Однако до настоящего времени недостаточно изучены клинико-функциональные и морфологические особенности HDV-вирусной инфекции при одновременной репликации обоих вирусов, либо при размножении только D вируса в условиях резкого подавления активности В-вируса.
В настоящее время существует мнение о том, что при присоединении D вируса прекращается синтез HBeAg. Подобное состояние может быть результатом сероконверсии в системе HBeAg/анти-НВе в процессе естественного течения HBV-инфекции, или в результате точечной мутации в pre-cor- или cor-promoter-регионе, образующихся вследствиe генетической изменчивости вируса В (Brunetto M.R., et al., 1997). По мнению Wu J.C., et al (1996) суперинфекция HDV может ускорять процесс селекции мутантной формы HBV.
Таким образом, несмотря на достаточно большое количество работ по изучению механизма развития патологического процесса при HDV-инфекции все еще нет четкого представления о вирусологических и иммунопатологических особенностях хронических диффузных поражений печени, обусловленных вирусом D.
Целью настоящего исследования явилось изучение клинико-биохимических, вирусологических, иммунологических и морфологических проявлений ХДПП HDV-вирусной этиологии в зависимости от репликативной активности вирусов HBV и HDV.
Задачи исследования.
-
Проанализировать клинико-биохимические, морфологические особенности течения хронического гепатита и цирроза печени HDV-вирусной этиологии в зависимости от репликативной активности вирусов HBV и HDV.
-
Изучить показатели клеточного и гуморального иммунитета у больных хроническим гепатитом и циррозом печени HDV-вирусной этиологии в зависимости от репликативной фазы вирусов В и D.
-
Выяснить взаимоотношения вирусов В и D в процессе развития хронического гепатита и цирроза печени.
-
Уточнить наличие ассоциации между локусами АВС главного комплекса гистосовместимости и хроническими поражениями печени HDV-вирусной этиологии.
Научная новизна.
Показано, что в патогенезе хронических диффузных поражений печени HDV-вирусной этиологии, наряду с клеточным, ведущую роль играет гуморальный иммунитет. Наличие HLA-А2B8 при присоединении аутоиммунного компонента (анти-ПСЛ) запускает механизм узнавания вируса Т-лимфоцитами с последующим цитотоксическим эффектом, а наличие HLA-B5 нарушает элиминацию гепатоцитов, инфицированных D-вирусом. Выявлено, что при суперинфекции вируса D в результате вирусной интерференции подавляется репликация вируса В, и тяжесть течения HBeAg-негативного хронического гепатита в значительной степени зависит от репликативной фазы вирусов В и D, которые подключают иммунопатологические механизмы повреждения печени. Количественное содержание HDV в сыворотке крови и HDAg в ткани печени определяет активность хронических диффузных поражений печени.
Впервые показана роль цитокинов (-интерферона, IL-2, IL-10) и апоптоза лимфоцитов в патогенезе хронических диффузных поражений печени HDV-вирусной этиологии.
Уточнены некоторые морфологические особенности поражения печени при хроническом гепатите и циррозе печени HDV-вирусной этиологии – выраженная дистрофия с развитием базофильных некрозов, микровезикулярный стеатоз, «песочные» ядра, содержащие дельта-антиген и дисплазия гепатоцитов. Цирроз D вирусной этиологии чаще макронодулярный и сроки его формирования значительно сокращаются по сравнению с циррозом В вирусной природы.
Практическая значимость. Разработанные клинико-функциональные и морфологические критерии диагностики и дифференциальной диагностики хронических диффузных поражений печени имеют важное практическое значение. Предложенные особенности взаимоотношения вирусов В и D в процессе развития хронического гепатита и цирроза имеют значение для целенаправленного противовирусного лечения.
Уточнен характер участия иммунопатологических механизмов развития хронических диффузных поражений печени HDV-вирусной этиологии, позволяющий дифференцированно подходить к их комплексной терапии.
Показано, что тяжесть течения хронического HBeAg-негативного гепатита чаще всего связана с суперинфекцией HDV и нуждается в длительной противовирусной терапии.
По материалам диссертации подготовлены методические рекомендации «Хронические диффузные поражения печени HDV-вирусной этиологии».
Основные положения, выносимые к защите.
-
Хронические диффузные поражения печени HDV вирусной этиологии развиваются как при ко- так и при суперинфекции, тяжесть течения которых при последнем значительно выраженнее.
-
В патогенезе гепатоцеллюлярного поражения печени D-вирусной этиологии ведущую роль играют иммунопатологические факторы, как клеточного иммунитета – снижение Т-хелперов и повышение NK клеток, так и гуморального – повышение анти-ПСЛ и циркулирующих иммунных комплексов.
-
Наиболее часто суперинфекция вируса гепатита D наблюдается при НВе-позитивном гепатите, однако, при присоединении к НВе-негативному гепатиту тяжесть поражения печени усугубляется в зависимости от степени участия иммунопатологических механизмов.
-
При суперинфекции вирусом D, в результате вирусной интерференции, происходит снижение репликации вируса В.
-
Тяжесть поражения печени при HDV-вирусной инфекции при наличии HDAg в ткани печени в 80% случаев зависит от аутоиммунной реакции к ПСЛ, при котором участвуют генетические факторы HLA-B8, запускающие процесс уничтожения гепатоцитов, инфицированных вирусом D.
-
При хроническом гепатите D в гибели печеночных клеток, немаловажную роль играют апоптоз и изменение цитокинового профиля периферической крови.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены на заседаниях Юбилейной конференции, посвященной 75-летию академика Х.Х.Мансурова «Достижения в диагностике и лечении болезней органов пищеварения» (Душанбе, 2000), 6-ой - 8ой Российских Гастроэнтерологических Недель (Москва, 2000-2002); а также симпозиуме, посвященном 40-летию Института гастроэнтерологии АН Республики Таджикистан и 80-летию акад. Х.Х.Мансурова (2005).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 работ.
Внедрение результатов исследования. Результаты исследований внедрены в клинике Института гастроэнтерологии АН РТ, городской клинической больнице № 5, ГМЦ, на кафедре терапии Таджикского Института Последипломной подготовки Медицинских кадров.
Структура и объем диссертации. Текст диссертации изложен на 108 страницах машинописи и включает: введение, обзор литературы, материал и методы исследования, две главы результатов собственного исследования, обсуждение и выводы. Диссертация иллюстрирована 25 таблицами, 13 рисунками и 1 схемой. Библиография содержит 212 источников, из них 140 иностранных авторов.
