Введение к работе
Актуальность
Проблема бесплодия имеет не только медико — биологическое, но и важное социальное значение. Частота бесплодных браков в Иркутской области составляет в среднем 19,56% (Кузьменко Е.Т., 2005, Кузьменко Е.Т., Сутурина Л.В. и др., 2005, Колесникова Л.И., Сутурина Л.В., Лабыгина А.В., 2007, Шипхинеева Т.И., Сутурина Л.В., 2010), что превышает определенный группой экспертов ВОЗ 15%-й критический уровень. Части супружеских пар для преодоления бесплодия необходимо применение вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Основу этих методов составляет метод экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), но эффективность данной процедуры составляет в среднем 37,8% (Корсак В.С., 2010). Изучению факторов, влияющих на исходы ЭКО, посвящено большое число исследований в отечественной и зарубежной литературе. Однако в большинстве исследований рассматривается влияние только гормонального статуса на исходы программы экстракорпорального оплодотворения. В качестве потенциальных предикторов неудач ЭКО рассматривается повышение уровня андрогенов (Xia P, Younglai EV, 2000) и снижение концентрации эстрадиола (Artini PG, Battaglia C at all, 1994, Teissier MP, Chable at all, 2000).
Известно, что окислительный стресс негативно влияет на качество яйцеклеток и их оплодотворение, а также на развитие эмбрионов и вынашивание беременности (Хрулева Н.В., 2011, Balaban B, Urman B, 2006, Revelli A., Piane L.D at all, 2009, Teissier MP, Chable H. at all, 2000). Но ряд исследователей указывают на то, что активация процессов перекисного окисления липидов необходима для нормального оплодотворения и развития эмбриона (Agarwal A, Saleh RA. at all, 2003, Akande AV, Asselin J. at all, 2000).
Интерес представляет сосудистый эндотелиальный фактор роста (СЭФР), влияющий на ангиогенез и, вследствие этого, оказывающий влияние на содержание кислорода в фолликулярной жидкости (ФЖ) (Monteleone P, Giovanni Artini P, 2008). Можно предположить, что увеличение концентрации СЭФР во время стимуляции овуляции наблюдается в ответ на гипоксию фолликулов. В проспективном исследовании показана зависимость между увеличением уровня СЭФР в ФЖ и низкой частотой оплодотворения (Malamitsi-Puchner A, Sarandakou A, 2001). Кроме того, высокий уровень СЭФР в ФЖ связан с плохой морфологией эмбрионов (Asimakopoulos B, Abu-Hassan D, 2008), а повышение уровня СЭФР в сыворотке крови у женщин, включенных в программу ЭКО, может являться основным предрасполагающим фактором неудачных попыток ЭКО (Волкова Л.В., Аляутдина О.С.,2011; Van Blerkom J, Antczak M, 1997).
При этом мало внимания уделяется интегральной оценке гормонально - метаболических показателей в различных биосубстратах женщин с бесплодием в зависимости от исходов программы ЭКО. Таким образом, изучение основных гормональных и метаболических предикторов эффективно применения экстракорпорального оплодотворения у женщин с бесплодием представляет собой актуальную проблему. Приведенные данные свидетельствуют о целесообразности проведения исследований по изучению роли гормональных нарушений и окислительного стресса в прогнозе программы экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов в полость матки. Все вышеизложенное послужило основанием для определения цели и задач данной работы.
Цель: установить влияние основных гормональных нарушений и показателей системы перекисного окисления липидов – антиоксидантной защиты на эффективность применения ЭКО при женском бесплодии.
Задачи:
-
Выявить закономерности изменений перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты в сыворотке крови и фолликулярной жидкости у женщин с бесплодием с различными исходами ЭКО.
-
Определить содержание стероидных гормонов, СЭФР и ИФР-1 в фолликулярной жидкости у женщин с учетом результатов ЭКО.
-
Установить взаимозависимость гормональных нарушений и показателей системы перекисного окисления липидов – антиоксидантной защиты при прогнозе исходов ЭКО и их диагностическую значимость.
-
Разработать математическую модель прогноза исходов программ ЭКО и ПЭ.
Научная новизна
Получены новые данные о характере изменений процессов пероксидации липидов и состояния антиоксидантной защиты у пациенток с бесплодием и неэффективным применением методов ВРТ: впервые установлено, что при неудачном применении ЭКО в фолликулярной жидкости после стимуляции овуляции отмечается накопление субстратов пероксидации липидов и повышение общей антиокислительной активности. В сыворотке крови у этих пациенток увеличено содержание гормоно-подобного жирорастворимого антиоксиданта ретинола и относительное повышение уровня свободного тестостерона.
Получены новые данные о значимости изученных гормонально-метаболических показателей для прогноза результатов ЭКО у женщин с бесплодием.
Теоретическая и практическая значимость
Впервые при неудачах ЭКО у женщин с бесплодием установлена роль оксидативного стресса с накоплением продуктов пероксидации липидов в фолликулярной жидкости и одновременной неэффективной активацией антиоксидантной защиты.
Впервые установлены особенности взаимодействия гормональной и метаболической систем при различных исходах ЭКО у женщин с бесплодием.
Предложен метод многофакторного анализа для эффективного прогноза результатов ЭКО на основании изучения субстратов и продуктов пероксидации липидов, антиоксидантной защиты и уровня гормонов.
Положения, выносимые на защиту
-
Основными гормонально-метаболическими предикторами неудач ЭКО у обследованных женщин с бесплодием являются: гиперандрогенемия, накопление субстратов и продуктов пероксидации липидов в фолликулярной жидкости с одновременным повышением общей антиоксидативной активности.
-
При отрицательных результатах ЭКО отсутствует ингибирующее воздействие на активность процессов пероксидации липидов общей антиокислительной активности фолликулярной жидкости и ряда антиоксидантов сыворотки крови (системы глутатиона, СОД и АОА).
-
Многофакторный анализ с оценкой уровней общего и свободного тестостерона, ДГЭА, двойных связей, диеновых коньюгат, ретинола в сыворотке крови и эстрона, эстрадиола, диеновых коньюгат и ретинола в фолликулярной жидкости позволяет прогнозировать неудачу ЭКО у обследованных женщин с бесплодием с точностью 89,6%.
Апробация работы
Материалы диссертации представлены и обсуждены на V конгрессе Всемирной ассоциации репродуктивной медицины (WARM, 2010), форуме Ovarian club I (Барселона, 2011), 15 Конгрессе по репродукции человека (Венеция, 2013), Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» (Чита, 2013), форуме Ovarian club III (Париж, 2013), XIV Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2013).
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ: из них в журналах и изданиях, рекомендуемых ВАК Минобразования и науки РФ - 4, в тезисах докладов на конференциях всероссийского и международного уровней - 6.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 93 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждениях, заключения, выводов, списка литературы (89 отечественных и 63 иностранных источников). Текст диссертации иллюстрирован 25 таблицами, 10 рисунками в виде диаграмм и концептуальных схем.
