Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Современные подходы к диагностике тромбоэмболии легочной артерии (обзор литературы)
1.1. Эпидемиология тромбоэмболии ветвей легочной артерии 13
1.2. Роль лучевых методов исследования в диагностике тромбоэмболии ветвей легочной артерии 15
1.3. Морфофункциональные особенности правого желудочка у пациентов с тромбоэмболией ветвей легочной артерии 20
1.4. Участие гуморальных вазоактивных веществ в патогенезе нарушений легочной гемодинамики при тромбоэмболии ветвей легочной артерии 23
1.5. Возможности лучевых методов исследования в диагностике дисфункции правого желудочка при тромбоэмболии ветвей легочной артерии 26
ГЛАВА 2. Материал и методы исследования
2.1. Клиническая характеристика обследованных больных 33
2.2. Методы исследования 37
2.2.1. Радионуклидные методы исследования 39
2.2.1.1. Вентиляционно-перфузионная сцинтиграфия легких 39
2.2.1.2. Радионуклидная равновесная томовентрикулография 41
2.2.2. Методы определения биологически активных веществ в крови.. 43
2.2.3. Методы статистического анализа 45
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований и их обсуждение
3.1. Показатели радионуклидной томовентрикулографии у пациентов с тромбоэмболией ветвей легочной артерии и лиц группы сравнения 46
3.2. Патофизиологические аспекты дисфункции правого желудочка у пациентов с ТЭЛА 55
3.2.1. Сопоставление объема тромбоэмболии легочной артерии и показателей функции правого желудочка по данным радионуклидной томовентрикулографии
3.2.2. Изменение уровня вазоактивных веществ и маркеров миокардиальной дисфункции в крови при тромбоэмболии легочной артерии 58
3.3. Использование радионуклидных методов исследования в дифференциальной диагностике острой тромбоэмболии и хронической постэмболической легочной гипертензии 66
Заключение 82
Выводы 91
Практические рекомендации 92
Список литературы 93
- Роль лучевых методов исследования в диагностике тромбоэмболии ветвей легочной артерии
- Возможности лучевых методов исследования в диагностике дисфункции правого желудочка при тромбоэмболии ветвей легочной артерии
- Радионуклидные методы исследования
- Изменение уровня вазоактивных веществ и маркеров миокардиальной дисфункции в крови при тромбоэмболии легочной артерии
Введение к работе
Актуальность проблемы
Тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), согласно данным Всемирной организации здравоохранения, является третьей по распространенности причиной смерти при сердечно-сосудистых заболеваниях после острого коронарного синдрома и инсульта (Goldhaber S.V. et al., 1999; Torbicki A. et al., 2000; Segal J.B., 2007). В отраслевом стандарте МЗ РФ (Приказ N 233 от 09.06.2003 г) говорится о том, что в нашей стране смертность от легочной тромбоэмболии превышает число погибших в дорожно-транспортных происшествиях (ОСТ 91500.11.0007-2003). Следует сказать, что своевременная терапия ТЭЛА позволяет уменьшить летальность при этом заболевании в 3-4 раза (Рич С, 1996; Jaff M.R. et al., 2011). Следовательно, гибель пациентов, госпитализированных с подозрением на легочную эмболию, связана, в большей степени, с диагностическими ошибками, чем с неадекватностью лечения (Яковлев В.Б., 1995; Roy P.M., 2005).
Общеизвестно, что гемодинамические нарушения, вызываемые ТЭЛА, обусловлены уменьшением емкости сосудистого русла с последующим повышением сосудистого сопротивления в малом круге кровообращения, развитием легочной гипертензии и правожелудочковой недостаточности (Савельев B.C. и др., 2010; Ноерег М.М. et al, 2006; Tapson V.F. et al, 2008; Jaff M.R. et al., 2011). По данным международного регистра ICOPER, именно дисфункция правого желудочка является наиболее значимым предиктором внутригоспитальной летальности (Goldhaber S.Z. et al, 1999; Kucher N., 2006). Таким образом, главным патофизиологическим фактором, который определяет тяжесть заболевания и краткосрочный прогноз течения ТЭЛА, является именно наличие или отсутствие правожелудочковой дисфункции (Konstantinides S., 2005).
Этот факт отражен в рекомендациях Европейского кардиологического общества, где указано, что адекватная диагностика ТЭЛА должна включать как верификацию наличия тромбоэмбола в ветвях a. pulmonalis, так и оценку функции правого желудочка (ПЖ) (Torbicki A. et al, 2008).
Известно, что острая ТЭЛА в 2-14% случаев осложняется формированием хронической постэмболической легочной гипертензией (ХПЭЛГ), приводящей к развитию правожелудочковой сердечной недостаточности (Савельев B.C. и др., 2001, 2010; Ribeiro A. et al, 1999; Lang I., 2010). В свою очередь, частота развития ХПЭЛГ увеличивается при рецидивирующем течении ТЭЛА (Daily P.O., 1999). Исследователи из Голландии. (Van der Meer R.W. et al, 2005) считают, что отсутствие признаков дисфункции ПЖ имеет 100% отрицательное предсказательное значение в отношении неблагоприятных исходов ТЭЛА в течение 3 месяцев наблюдения. В связи с этим, разработка способов ранней прижизненной диагностики ХПЭЛГ является актуальной клинической задачей.
Общеизвестно, что доминирующей причиной правожелудочковой недостаточности при ТЭЛА выступает постнагрузка, но повышенное легочно-сосудистое сопротивление, в отличие от функционального состояния ПЖ, само по себе, не является негативным прогностическим критерием течения ТЭЛА
(Voelkel N.F. et al., 2006). В связи с этим, важным и актуальным представляется поиск диагностических методик точной оценки систолической и диастолической функции ГТЖ у пациентов с ТЭЛА.
Работы последнего времени свидетельствуют о том, что большим потенциалом в оценке функции сердца обладает радионуклидная томовентрикулография, которая, не уступая по показателям диагностической точности высокопольной магнитно-резонансной томографии, позволяет получать корректную информацию о систолической и диастолической функции желудочков в ЗБ-формате (Kjr A. et al, 2005). Тем не менее, методические основы и клиническое значение радионуклидной томовентрикулографии в определении параметров контрактильной функции правого желудочка у пациентов с ТЭЛА не определены.
Есть основания полагать, что степень дисфункции ПЖ, которая является основным патогенетическим фактором, определяющим тяжесть течения и краткосрочный прогноз ТЭЛА (Konstantinides S., 2005), не коррелирует с объемом анатомической обструкции ветвей легочной артерии (Mclntyre KM. et al, 1974; Miller RL. et al, 1998).
Еще в 1966 году академик В.В.Парин (Парин В.В., 1966) убедительно доказал, что механическая обтурация даже значительной части сосудистого русла легких не вызывает существенных нарушений гемодинамики. Однако причины этого феномена до сих пор остаются предметом научного поиска. В частности, в названной работе не был исследован эффект активации гуморальных факторов регуляции сосудистого тонуса, наблюдаемый при ТЭЛА (Stratmann G. et al, 2003; Kjaer A. et al., 2001).
Цель исследования
Разработать патогенетически обоснованные принципы радионуклидной диагностики нарушений микроциркуляции малого круга кровообращения и дисфункции правого желудочка сердца у пациентов с тромбоэмболией легочной артерии.
Задачи исследования
Обосновать и предложить для практического использования методические приемы радионуклидной диагностики дисфункции правого желудочка у больных с подозрением на тромбоэмболию ветвей легочной артерии.
Разработать сцинтиграфические критерии дифференциальной диагностики острой тромбоэмболии легочной артерии и хронической постэмболической легочной гипертензии.
Оценить патогенетические факторы, определяющие взаимоотношения между объемом легочной эмболии и состоянием сократительной функции правого желудочка у больных с тромбоэмболией ветвей легочной артерии со средней степенью перфузионного дефицита.
Основные положения, выносимые на защиту
Радионуклидная равновесная ЭКГ-синхронизированная томовентрикулография позволяет существенно повысить объективность оценки клинического состояния пациентов с тромбоэмболией ветвей легочной артерии.
Выполнение перфузионной сцинтиграфии лёгких и радионуклидной томовентрикулографии правого желудочка позволяет дифференцировать острую эмболию a. pulmonalis и хроническую постэмболическую легочную гипертензию у больных с перфузионным дефицитом артериального русла малого круга кровообращения, не превышающим 45%.
Дисбаланс в системе гуморальных вазоконстрикторов (ЕТ-1) и вазодилататоров (NO, 6-keto-PGF-la) играет важную патогенетическую роль в развитии правожелудочковой дисфункции у больных с вызванным тромбоэмболией легочной артерии перфузионным дефицитом менее 45%.
Научная новизна
Впервые с использованием метода ЭКГ-синхронизированной радионуклидной равновесной томовентрикулографии детально изучена сократительная функция правого желудочка у пациентов с тромбоэмболией ветвей легочной артерии.
Установлено, что при перфузионном дефиците, не превышающим 45% артериального сосудистого русла легких, выраженность правожелудочковой дисфункции не коррелирует с объемом эмболии.
Показано, что важным звеном патогенеза правожелудочковой дисфункции у больных тромбоэмболией легочной артерии с перфузионным дефицитом артериального русла малого круга кровообращения, не превышающим 45%, является дисбаланс в системе гуморальных вазоконстрикторов (ЕТ-1) и вазодилататоров (NO, 6-keto-PGF-1 a).
Выявлена совокупность сцинтиграфических признаков, позволяющая проводить дифференциальную диагностику острой тромбоэмболии и хронической постэмболической легочной гипертензии.
Научно-практическая значимость
Результаты работы дополняют и расширяют существующие представления о патогенезе правожелудочковой дисфункции при тромбоэмболии легочной артерии.
В работе предложена и обоснована методология выполнения перфузионной пульмоносцинтиграфии в сочетании с равновесной томовентрикулографией для дифференциальной диагностики острой тромбоэмболии и постэмболической легочной гипертензии.
Полученные в работе данные могут быть использованы в процессе комплексной оценки состояния правого желудочка у пациентов с тромбоэмболией ветвей легочной артерии.
На основе выявленных корреляционных связей между сцинтиграфическими проявлениями дисфункции правого желудочка и биохимическими маркерами нарушения контрактильности миокарда, а также легочными вазоактивными веществами, предложены методические подходы к идентификации поражения правого желудочка у пациентов с тромбоэмболией легочной артерии.
Внедрение результатов работы в практику
Основные положения и результаты диссертационной работы по оценке функционального состояния правого желудочка у пациентов с тромбоэмболией легочной артерии, а также использование радионуклидных методов исследования в дифференциальной диагностике острой эмболии и хронической постэмболической легочной гипертензии используются в клинической практике лаборатории радионуклидных методов исследования УРАМН НИИ кардиологии СО РАМН, УРАМН НИИ онкологии СО РАМН, УРАМН Научном центре реконструктивной и восстановительной хирургии СО РАМН, а также в учебном процессе кафедры лучевой диагностики, лучевой терапии ГОУ ВПО СибГМУ Минздравсоцразвития России.
Апробация диссертации
Основные положения диссертации доложены на IX, X, XI, XII ежегодном семинаре молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной кардиологии» (Томск, 2008, 2009, 2010, 2011); ежегодных конгрессах Европейского общества ядерной медицины в Германии (Мюнхен, 2008), Испании (Барселона, 2009) и Австрии (Вена, 2010); VI, VII интернациональном конгрессе Хорватского общества ядерной медицины в Хорватии (Апатия, 2008, 2011); межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы кардиологии» (Томск, 2008); международной научно-практической конференции «От лучей Рентгена - к инновациям XXI века: 90 лет со дня основания первого в мире рентгенорадиологического института (Российского научного центра радиологии и хирургических технологий)» (Санкт-Петербург, 2008); XIV всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2008); региональной научно-практической конференции «Научные достижения в практику» (Томск, 2008); II Евразийский радиологический форум «Радиология: наука и практика» в Казахстане (Астана, 2009); III Всероссийском национальном конгрессе лучевых терапевтов «Радиология - 2009» (Москва, 2009); V международном конгрессе молодых ученых и специалистов "Науки о человеке" (Томск, 2009); объединенном съезде кардиологов и кардиохирургов Сибирского Федерального округа с международным участием (Томск, 2009); V международной научно-практической конференции «Медицинские и экологические эффекты ионизирующего излучения (MEEIR-V)» (Томск, 2010); международной конференции «Современная кардиология: эра инноваций» (Томск, 2010); всероссийской научно-практической конференции, посвященной 20-летию Кузбасского кардиологического центра «Актуальные проблемы
сердечно-сосудистой патологии» (Кемерово, 2010); III межнациональном Конгрессе «Невский радиологический форум» (Санкт-Петербург, 2009, 2011).
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 28 научных работы, из них 4 статьи в рецензируемых журналах из списка ВАК РФ, рекомендованных для публикации основных результатов кандидатских и докторских диссертаций; 24 - в тезисах и материалах международных (8), всероссийских (3) и регионарных (13) конференций.
Личный вклад автора
Весь материал, представленный в диссертации, обработан, проанализирован и описан лично автором. Автор самостоятельно проводил радионуклидные исследования пациентам. Лично автором проведена статистическая обработка полученного материала с помощью современных статистических методов. Все научные результаты были получены автором или при его личном участии.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 112 страницах машинописного текста, иллюстрирована 7 таблицами, 13 рисунками, состоит из введения; обзора литературы; главы посвященной материалам и методам; главы собственных результатов и их обсуждения; заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель содержит 193 источника; из них 26 отечественных и 167 зарубежных.
Роль лучевых методов исследования в диагностике тромбоэмболии ветвей легочной артерии
Сцинтиграфия легких вошла в клиническую практику в 1964 г., после того как Taplin [176] и Wagner [191] опубликовали свои работы по оценке легочной перфузии у пациентов с ТЭЛА. С тех пор данный метод занял одну из лидирующих позиций в диагностике указанной патологии. На сегодняшний день методика радионуклидного обследования пациентов с подозрением на ТЭЛА предполагает выполнение не только перфузионной (Q), но и вентиляционной (V) сцинтиграфии легких. Наибольшее значение имеет методика перфузионной пульмоносцинтиграфии, поскольку она должна быть проведена у всех пациентов с подозрением на ТЭЛА [106].
На сегодняшний день большинство исследователей считают, что для корректной диагностики ТЭЛА необходимо выполнение вентиляционно-перфузионных исследований лёгких не в планарном, а в томографическом режиме [36, 58, 78]. Преимущество такого методического подхода заключается в том, что однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ) позволяет избавиться от эффектов взаимного проекционного наложения бронхолегочных сегментов и лучше визуализировать субсегментарные дефекты перфузии, особенно в медиально-базальных отделах [106]. При этом общая продолжительность ОФЭКТ легких не превышает таковую при планарном полипозиционном исследовании в 6 или 8 проекциях. Широкому внедрению томосцинтиграфических исследований легких способствовали такие факторы, как появление 2-х и 3-х детекторных гамма-камер, высокоразрешающих коллиматоров [68, 87, 89], новых алгоритмов реконструкции изображений [181], а также разработка обновленных критериев интерпретации данных [64, 187].
Многие авторы проводили сравнение планарного и томографического режимов записи в оценке чувствительности и специфичности V/Q-сцинтиграфии легких для диагностики ТЭЛА [58, 67, 109, 132, 184]. Отмечено, что ОФЭКТ позволяет выявлять субсегментарные V/Q несоответствия [78] с большей чувствительностью, чем планарное исследование [27, 172]. В исследовании M.Bajc с соавт. в 2004 году [67] показано, что чувствительность V/Q ОФЭКТ легких в диагностике ТЭЛА составила 100%, тогда как планарного исследования - 85%. Специфичность ОФЭКТ в данном исследовании составила 93%, а планарной сцинтиграфии 100%. В исследовании Collart с соавт. [109] были получены идентичные показатели чувствительности томографического исследования, однако, специфичность ОФЭКТ (96%) была выше, чем планарного (78%). Научной группой Reinartz с соавт. было проведено два исследования по сопоставлению диагностических показателей ОФЭКТ и планарной сцинтиграфии легких при легочной эмболии [101, 184]. В первом из них [101] чувствительность ОФЭКТ (89-96%) была выше, чем планарного исследования (61-79%), а специфичность обеих методик - приблизительно одинаковой (96-100% для ОФЭКТ и 97-100% для планарного режима записи). Во втором исследовании этого коллектива, выполненном в 2004 г., чувствительность V/Q-сцинтиграфии легких составила, соответственно, 97% и 76% при сопоставлении ОФЭКТ и планарной записи [184]. Специфичность была несколько большей для ОФЭКТ (91%), по сравнению с планарным исследованием (85%). Превосходство томографического режима записи в диагностике ТЭЛА подтверждается также экспериментальными исследованиями, в ходе которых у свиней производилась эмболизация легоч-ных сосудов латексными шариками, меченными ТІ [37]. В данной работе была показана возможность визуализации эмболов диаметром 2,2-3,7 мм, способных вызывать субсегментарные дефекты перфузии. При этом специфичность и чувствительность планарного исследования составили, соответственно, 67% и 80%, а томографического - 93% и 94%.
В зарубежной литературе при обсуждении вопросов, связанных с возможностями сцинтиграфии в диагностике ТЭЛА, часто используется термин «nodiagnostic study», что дословно можно перевести как «недиагностическое исследование». Под этим термином понимают исследования, результаты которых не позволяют однозначно высказаться о наличии или отсутствии ТЭЛА. В ряде работ показано, что частота nodiagnostic study значительно снижается при выполнении исследования в томографическом режиме [36, 109,119,121].
При получении сомнительных результатов пульмоносцинтиграфии и/или планировании эндоваскулярного лечения легочной эмболии, пациентам выполняют прямую рентгеноконтрастную ангиопульмонографию [48, 86], чувствительность и специфичность которой в диагностике ТЭЛА составляют, соответственно, 98 и 95% [80, 84, 93, 98]. Необходимо учитывать, что данный метод является инвазивным, небезопасным и сопряжен с высокой лучевой нагрузкой на пациента [57].
В последние годы для диагностики ТЭЛА всё чаще используют рентгеноконтрастную компьютерно-томографическую ангиографию (РКТА), которая заменила прямую рентгеноконтрастную ангиопульмонографию не менее, чем в 90% случаев [171]. Метод РКТА основан на получении томографического изображения легочных артерий при прохождении по ним рентгеноконтрастного вещества. Данный подход в клинической практике стал предпочтительным, поскольку дает трехмерное топографическое изображение как сосудов, так и тромбов. Этот факт имеет особое значение в ситуациях, связанных с решением вопроса о возможном хирургическом вмешательстве, когда необходима точная оценка локализации и протяженности тромботиче-ских масс. Чувствительность этого метода более высока при локализации тромбоэмбола в крупных разветвлениях легочной артерии и заметно снижается при поражении субсегментарных и более мелких артерий. Данное утверждение подтверждается результатами проспективного многоцентрового исследования PIOPED II (Prospective Investigation of Pulmonary Embolism Diagnosis II trial) [64], в котором показано, что положительная прогностическая ценность РКТА при эмболии на уровне долевых артерий составляет 97%, сегментарных 68% и субсегментарных артерий - 25%.
Необходимо отметить, что по чувствительности метод сцинтиграфии превосходит РКТА, поскольку позволяет выявить перфузионные нарушения в бассейне дистальных ветвей легочной артерии [36]. Так, в исследовании, проведенном Reinartz Р. и соавт. [132], чувствительность РКТА в диагностике ТЭЛА (при использовании 4-срезового рентгеновского компьютерного томографа) составила 86%, а вентиляционно-перфузионной сцинтиграфии -97%. Данные проспективного рандомизированного исследования, включающего более 3400 пациентов с подозрением на легочную эмболию, свидетельствуют, что количество ложноотрицательных результатов при выполнении V/Q-сцинтиграфии и РКТА оказывается идентичным и составляет 1,0-1,2% [30].
По данным Powell [142] чувствительность и специфичность РКТА в выявлении центральной эмболии легких составляет около 90%. По результатам обширного исследования, выполненного A. Perrier [136], было показано, что РКТА имеет чувствительность 70%, а специфичность - 91%. На основании этого было сделано заключение, что «...КТ-ангиография при подозрении на ТЭЛА не должна в клинических условиях использоваться изолированно, но с успехом может заменить прямую ангиографию в комбинации с данными ультрасонографии и сцинтиграфии» [136]. Сходные результаты были получены и в многоцентровом проспективном исследовании M.J. Van Strijen с соавт. [189], в котором было установлено, что чувствительность РКТА составляет 69%, а специфичность - 84%, и что «общая чувствительность РКТА недостаточна для признания ее единственным методом диагностики при подозрении на ТЭЛА». Кроме того, «этот метод абсолютно оправдан только в том случае, когда имеется эмболия сегментарной или более проксимальной ветви легочной артерии» [189].
Возможности лучевых методов исследования в диагностике дисфункции правого желудочка при тромбоэмболии ветвей легочной артерии
В последнее время важность диагностики дисфункции правого желудочка стала очевидной, поскольку она ассоциирована с широким кругом заболеваний как сердечной, так и несердечной природы.
Общедоступным методом оценки функции сердца является двумерная эхокардиография (ЭхоКГ), но ее применение для корректного определения объемных показателей правого желудочка ограничено по причине сложной геометрии последнего [23]. Как известно, полость ПЖ имеет в поперечной плоскости форму полумесяца, а в сагиттальной - форму пирамиды, и плохо поддается описанию с использованием общепринятых математических подходов [23, 100]. Кроме того, высокая трабекулярность внутренней поверхности правого желудочка усложняет идентификацию эндокарда, что, в свою очередь, затрудняет определение границ камер сердца для расчета объемных показателей [161].
Перегрузка правого желудочка давлением при массивной ТЭЛА происходит по причине повышения систолического и/или среднего давления в легочной артерии (АДла). Эксперты европейского общества кардиологов (ESC) указывают, что повышение давления в легочной артерии обнаруживается практически у 3/4 больных с подобным диагнозом [93]. Научной группой под руководством Ю.Л. Шевченко из Московского Национального медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова [7] были получены практически идентичные результаты - 77%. Однако следует заметить, что в ряде случаев повышение давления в легочной артерии (АДла) даже при массивной ТЭЛА оказывается весьма умеренным [7].
Одним из наиболее частых признаков тромбоэмболии легочной арете-рии И.Н. Бокарев с соавт. [1] считают появление дисфункции ПЖ, признаки которой обнаруживались авторами более чем в 80% наблюдений. Интересно, что нарушения сократимости ПЖ у пациентов с ТЭЛА в 60% случаев выявлялись на фоне нормального уровня системного АД. Эхокардиографическим проявлением правожелудочковой дисфункции принято считать гипокинезию свободной стенки и нарушение диастолы ПЖ, а также парадоксальное движение межжелудочковой перегородки [155]. По данным S.Z. Golghaber [91] такие изменения выявляются при ЭхоКГ только в том случае, если из кровотока выключается не менее 30% объема сосудистого русла легких. В уже упомянутом исследовании Шевченко Ю.Л. с соавт. [7] признаки дисфункции ПЖ выявлялись еще реже. Вместе с тем, от 18% до 26% случаев массивной ТЭЛА протекают без каких-либо эхокардиографических изменений функции ПЖ [7, 93].
Еще одним косвенным признаком легочной гипертензии следует считать трикуспидальную регургитацию (не ниже II-IV степени), которая определяется в 90% случаев массивной ТЭЛА [7]. Степень регургитации может быть различной - от первой (которая в большинстве случаев не вызывает каких-либо опасений и, зачастую, может определяться даже у здоровых людей) до четвертой.
В многочисленных работах была показана возможность оценки размеров правого желудочка у пациентов с ТЭЛА при помощи мультиспираль-ной компьютерной томографии (МСКТ) [66, 156, 158]. Первоначально, исследования ограничивались простым измерением индекса поперечных размеров правого и левого желудочков на поперечных срезах. При этом, оказалось, что увеличение данного индекса у пациентов с острой ТЭЛА имеет неблагоприятное прогностическое значение [156]. Позднее были получены данные о том, что реконструкция изображения ПЖ из срезов, ориентированных для визуализации всех его четырёх камер, позволяет более точно охарактеризовать дисфункцию ПЖ у пациентов высокого риска [158]. При необходимости определения сократительной функции желудочков в динамике сердечного цикла прибегают к мультиспиральной компьютерной томографии с ЭКГ-синхронизацией [32, 33], что позволяет без математических допущений определить объемы камер сердца в конце систолы и диастолы. Подтверждением этого являются результаты исследования Halil Dogan с соавт. [125], в котором указано, что отношение поперечных размеров желудочков сердца к соответствующим значениям их КДО и КСО, полученные у больных с ТЭЛА при выполнении ЭКГ-синхронизированной МСКТ, достоверно превышают аналогичные показатели у пациентов без легочной эмболии. При этом, указанные индексы, полученные из 4-х камерной проекции без ЭКГ-синхронизации, достоверно между группами не различались. Более того, авторами было показано, что только использование ЭКГ-синхронизированного режима позволило выявить различие в значениях объёмных показателей правого и левого желудочков у пациентов с центрально или периферически расположенными тромбами.
Этот же авторский коллектив [33] в 2010 году опубликовал результаты исследования, целью которого было определение независимых предикторов правожелудочковой дисфункции у пациентов с острой ТЭЛА, а также оценка зависимости между выраженностью дисфункции ПЖ и тяжестью ТЭЛА. Результаты ЭКГ-синхронизированной контрастной рентгеновской компьютерной томографии (РКТ) сердца, выполненной ими у 64 пациентов с острой ТЭЛА, показали, что дисфункция ПЖ, выявленная авторами по снижению его фракции выброса, является высокочувствительным показателем тяжести легочной эмболии. На основании полученных результатов, авторы делают вывод, что метод ЭКГ-синхронизированной РКТ сердца можно использовать для оценки эффективности лечения ТЭЛА. Однако, необходимо учитывать, что данный метод требует введения контрастных веществ, оказывающих неблагоприятное воздействие на эндотелий сосудов и функцию почек, а также вызывающих аллергические реакции [45, 102, 128]. Кроме того, проведение данного исследования сопряжено с весьма высокой лучевой нагрузкой на пациента.
Радионуклидные методы исследования
Сцинтиграфические исследования были выполнены на базе лаборатории радионуклидных методов исследования (руководитель член-корр. РАМН, профессор Ю.Б. Лишманов, заведующая врач-радиолог высшей категории, к.м.н. Ж.В. Веснина) на томографической двудетекторной гамма-камере «Forte» производства фирмы «Philips» с использованием параллельных высокоразрешающих коллиматоров (RembrandtTM) и настройкой окна дифференциального дискриминатора на энергетический пик 140±10% КэВ.
При выполнении перфузионной сцинтиграфии легких в качестве радиоактивного индикатора использовали макроагрегаты альбумина (МАА) человеческой сыворотки, меченные 99тТс («Макротех» Диамед Россия). В условиях процедурного кабинета, в кубитальную вену руки вводили свежеприготовленный раствор РФП в дозе от 55,5 до 148 МБк в объеме 0,5-3 мл. Взвесь 99шТс-МАА после инъекции с током крови попадает в правое предсердие, правый желудочек и затем в сосуды легочной артерии. Диаметр этих частиц не превышает 10-40 мкм, поэтому они хорошо распределяются в кровотоке и скапливаются в легочных артериолах. При этом эмболизации повергается не более 0,1% капиллярного русла легких, что, с одной стороны, не оказывает влияния на оксигенацию венозной крови, а с другой - вполне достаточно для получения качественных пульмоносцинтиграмм. В легочной ткани 99тТс-МАА постепенно разрушаются и удаляются из организма при помощи ретикулоэндотелиальной системы печени и селезенки [14, 19]. Запись сцинтиграфического исследования проводили через 5-10 мин после инъекции радиофармпрепарата. Планарное исследование выполняли в 6 стандартных проекциях: передней и задней прямой (ANT и POST), правой и левой латеральной (RL и LL), правой и левой передне-косой (RAO и LAO). Исследование в томографическом режиме выполняли при положении детекторов по отношению друг к другу на 180; оборот гентри составлял 360; всего производилась запись 128 проекций в матрицу 64x64 пикселя. Время на одну проекцию составляло 15 секунд. После окончания исследования на-тивные данные подвергались обработке (AutoSPECT+ ver: 3.5; алгоритм реконструкции 3D-OSEM), в результате которой получали серию поперечных, фронтальных и сагиттальных пульмонотомосцинтиграмм.
Сцинтиграфическое исследование вентиляции легких проводили с целью повышения специфичности выявленных нарушений перфузии [73]. Вентиляционную сцинтиграфию легких проводили непосредственно после ингаляции аэрозоля, используя аналог диэтилентриаминпентаацетата, меченного 99т-Технецием - 99шТс- «Пентатех» («Диамед», Россия). Для приготовления радиоактивного аэрозоля в специальную емкость ингалятора помещали указанный радиофармпрепарат (в объеме 3 мл с удельной активностью 74-111 МБк/мл (555-740 МБк в 3 мл). Продолжительность ингаляции составляла не более 5-7 мин при обычном для пациента ритме и глубине дыхания и подаче ингалируемой смеси под давлением 0,5-0,7 МРа. В среднем в легкие из небулайзера поступает не более 3-10% РФП [174]. Удаление 99тТс-ДТПА из альвеол происходит с помощью трансэпителиальной диффузии. Биологический период полувыведения РФП у некурящих лиц составляет 80±20 мин, у пассивно курящих - 45±8 мин и 24±9 мин у курильщиков. Выводится 99шТс-ДТПА из организма почками за счет клубочковой фильтрации. Запись томографического исследования проводили непосредственно после окончания ингаляции аэрозоля по протоколу записи перфузионной томопульмоносцин-тиграфии.
Интерпретация полученных данных была основана на сопоставлении результатов вентиляционной и перфузионной сцинтиграфии легких. Пациенты с выявленными совпадающими вентиляционно-перфузионными нарушениями были исключены из исследования. Патогномоничной для ТЭЛА картиной являлось наличие областей с нормальной вентиляцией и сниженной перфузией. При этом, для ТЭЛА были характерны дефекты перфузии треугольной формы, с четкими контурами, соответствующие по расположению бассейну тромбированного сосуда. Отсутствие перфузионных дефектов, независимо от состояния вентиляции, а также наличие совпадающих вентиля-циионно-перфузионных дефектов позволяли с высокой вероятностью исключить ТЭЛА [36, 64, 73].
Лучевая нагрузка на все тело при проведении вентиляционно-перфузионной сцинтиграфии легких составляла от 0,28-0,9 мЗв [87], что не превышало предельно допустимую дозу для данной категории пациентов. Такая низкая лучевая нагрузка на пациента позволяла неоднократно выполнять повторное исследование для оценки эффективности проводимой терапии [74].
Перед проведением радионуклидной равновесной томовентрикулогра-фии (РТВГ) осуществляли метку эритроцитов в условиях «in vivo». Для этого, в левую кубитальную вену руки выполняли введение 2-2,5 мл стерильного раствора пирофосфата (препарат «Пирфотех» фирмы «Диамед», Россия). После инъекции стерильного раствора 99шТс-натрия пертехнетата на переднюю грудную стенку пациента накладывали электроды для ЭКГ-синхронизирующего устройства {Cardie Trigger Monitor, Model 3000 Series, IVY Biomedical Systems, Inc; USA). Положение электродов было следующим: отрицательный электрод фиксировали непосредственно под правой ключицей по среднеключичной линии; положительный электрод - выше реберного края, на 2-4 см ниже позиций V4, V5 или V6; заземляющий электрод - в той же позиции, только с правой стороны. Перед фиксацией электродов кожу обрабатывали спиртом или другим средством для обеспечения наилучшего контакта и получения сигнала, лишенного артефактов. После наложения электродов проводили визуальный анализ наличия комплексов QRS на экране синхронизирующего устройства. Детекторы гамма-камеры устанавливали в положение 90 по отношению друг к другу. Томографический стол гамма-камеры устанавливали так, чтобы центр детекторов соответствовал области сердца. Запись информации выполняли в матрицу 64x64 пикселя в 64-х проекциях (время экспозиции одной проекции 45 сек, оборот гентри 180). Представительный сердечный цикл (RR-интервал) был разделен на 16 кадров. Синхронизацию записи сокращения сердца с ЭКГ осуществляли в фиксированном режиме, синхронно с учетом коррекции аритмии и без него.
Изменение уровня вазоактивных веществ и маркеров миокардиальной дисфункции в крови при тромбоэмболии легочной артерии
Общеизвестно, что при ТЭЛА развивается артериальная гипоксемия, причиной которой являются недостаточное перераспределение альвеолярного кровотока, несоответствие вентиляции и перфузии, а также рефлекторная одышка [65, 70]. Физиологической мишенью для NO является растворимая гуанилатциклаза, базальная активность которой невелика, но после связывания NO с гемовым кольцом гуанилатциклазы, ее активность возрастает в сотни раз, что приводит к увеличению пула внутриклеточного цГМФ [126]. Последний, в свою очередь, способствует реализации вазодилатации и торможению агрегации тромбоцитов на эндотели-альной поверхности [2, 6, 149].
. Пути образования эндогенного оксида азота NO-синтазный (NOS) и нитритредуктазный (N02—R). Компоненты цикла азота: (1) - NO-синтазный (NOS) в присутствии кислорода; (2) - окисление оксида азота в нитриты (N02) и нитраты (N03); (3) - нитритредуктазный(М)2—R) [16].
Другим гуморальным вазодилататором, имеющим значение в патогенезе легочной гипертензии при ТЭЛА, является простациклин (простагландин 12). Уровень простациклина в крови мы оценивали по содержанию его стабильного метаболита б-keto-PGF-la в плазме крови. Существуют исследования, в которых показано, что уровень простациклина в плазме крови повышается в ответ на эмболию легочной артерии, и достигает своего пика через некоторое время после максимального подъема уровня тромбоксана А2 и серотонина [179]. В нашем исследовании были выявлены достоверно более высокие значения данного показателя в группе пациентов с ТЭЛА, по отношению к группе сравнения. Известно, что синтезируемый эндотелием простациклин ослабляет констрикцию легочных сосудов, вызываемую эмболией легочных артерий [135] и/или гипоксией [167], а также является антиагрегантом для тромбоцитов [186]. В связи с вышесказанным, увеличение простациклина в крови при тромбоэмболии легочной артерии мы склонны объяснять ответной компенсаторной реакцией на действие эндотелиальных вазоконстрикторов. Последние, как известно, увеличивают легочное сосудистое сопротивление [175], что приводит к перегрузке давлением правого желудочка и развитию его дисфункции.
В многочисленных исследованиях было показано, что увеличение выработки натрийуретических пептидов в миокарде желудочков происходит при хроническом перерастяжении миоцитов в ответ на повышение давления наполнения [41, 69, 151]. Впервые, данные о повышенном уровне мозгового натрийуретического пептида (BNP) в плазме крови у пациентов с эмболией легочной артерии были опубликованы в 1997 году [117]. В дальнейшем Kucher и соав. [116], измерив концентрацию BNP у 73 больных с ТЭЛА, показали, что большинство пациентов, которые умерли, имели повышенный уровень BNP в плазме крови. В 2008 под руководством Klok F.A. с соавт. [113] был проведен мета-анализ 13 исследований, в результате которого было установлено, что увеличенный уровень BNP и его концевого фрагмента у пациентов с ТЭЛА связан с повышенным риском ранней смерти и возникновения осложнений в стационаре.
На сегодняшний день мозговой натрийуретический пептид (BNP) и его концевой фрагмент (NT-pro-BNP), признаны маркерами дисфункции ПЖ при тромбоэмболии легочной артерии [80]. В 2011 г. экспериментальными исследованиями, проведенными группой ученых Gutte Н. и соавт. [95], было выявлено повышение экспрессии генов как BNP, так и пред-сердного натрийуретического пептида (ANP) при увеличении объема эмболии легочных сосудов, в большей степени, в миокарде правого желудочка и правого предсердия (соответственно) у крыс с моделированной эмболией. При этом, отмечалось снижение экспрессии генов BNP и ANP в левом желудочке и левом предсердии в зависимости от степени обструкции легочного русла [95].
Результаты вышеизложенных исследований подтверждают факт увеличения секреции обсуждаемых сердечных гормонов в результате повышения легочного сосудистого сопротивления и постнагрузки на ПЖ при тромбоэмболии легочной артерии. Таким образом, на сегодняшний день появляется все больше доказательств того, что при ТЭЛА концентрация натрийуретических пептидов отражает тяжесть дисфункции ПЖ и угнетения гемодинамики.
В исследуемой нами выборке, как следует из таблицы 4, у пациентов с ТЭЛА имело место достоверное увеличение уровня pro-ANP и NT-pro-BNP в крови по отношению к пациентам группы сравнения. Полученные данные согласуются с результатами других исследований, в которых было показано, что концентрация указанных биомаркеров в крови повышается в ответ на перегрузку давлением и растяжение миоцитов, отражая правоже-лудочковую дисфункцию у пациентов с ТЭЛА [95, 111].
В процессе анализа корреляционной взаимосвязи концентрации маркеров дисфункции правого желудочка (pro-ANP и NT-pro-BNP) и величины его фракции выброса у пациентов с ТЭЛА нами была выявлена статистически достоверная отрицательная зависимость (табл. 6). Полученные данные согласуются с результатами других исследований, в которых было показано, что повышенный уровень мозгового и предсердного натрийуретических пептидов отрицательно взаимосвязан с сократимостью правого желудочка у пациентов с артериальной легочной гипертензией [104, 140]. При анализе взаимосвязи концентрации сердечных пептидов и скоростных параметров радионуклидной томоветрикулографии нами была выявлена положительная корреляционная связь между показателем максимальной скорости изгнания из правого желудочка и концентрацией мозгового на-трийуретического пептида. Указанные сведения подтверждают факт увеличенной выработки концевого фрагмента pro-BNP при систолической дисфункции ПЖ. По данным множества других работ было показано, что уровень натрийуретических пептидов в крови увеличивался при увеличении степени тяжести дисфункции ПЖ, определяемой методом эхокардио-графии[42, 113,131, 157, 185].
Кроме того, в проведенном нами исследовании была выявлена положительная корреляционная связь между объемными показателями (КДО и КСО) правого желудочка и концентрацией натрийуретических пептидов. Данный факт мы склонны объяснять механизмом выработки натрийуретических пептидов в миокарде желудочков, стимулами которого являются перегрузка давлением и растяжение миоцитов [41, 69].
