Введение к работе
Актуальность работы. В настоящее время заболеваемость злокачественными новообразованиями во всём мире неуклонно возрастает (Parkin D.M. et al., 2001). Именно поэтому поиск препаратов, препятствующих развитию опухолей, исследование закономерностей канцерогенеза и возможной фармакологической коррекции неоплазий является одной из основных задач противоопухолевой борьбы (Анисимов В.Н. 2010).
Важная особенность опухолевого роста - изменение уровня свободно радикальных реакций, которое проявляется в повышенной антиоксидантной активности опухолевой ткани, с одной стороны, и истощении антиоксидантной системы защиты организма-опухоленосителя, с другой. Величина антиоксидантной активности существенна для процессов клеточной пролиферации, так как антиоксиданты участвуют в регуляции размножения клеток.
В настоящее время достаточно интересной и научно обоснованной является свободнорадикальная теория опухолевого роста, согласно которой при физиологических условиях синтез свободных радикалов отвечает требованиям клеточного метаболизма, обеспечивающим нормальную жизнедеятельность клеток. При избыточном образовании в организме свободных радикалов, не соответствующим физиологическим потребностям, реализуется их альтеративное воздействие (Бобырев В.Н.,1994). Внедряясь в билипидный слой цитолеммы, свободные радикалы инициируют реакции перекисного окисления липидов, что приводит к повреждению мембран, нарушению их функций и к возможной неопластической трансформации.
В последние годы большое внимание уделяется изучению биологических эффектов мелатонина - гормона, синтезируемого в эпифизе (шишковидной железе) животных, преимущественно в ночные часы (Claustrat В. et al., 2005). Мелатонин обладает широким спектром физиологических влияний на эндокринную и репродуктивную функцию (Анисимов В.Н., 1998; Комаров Ф.И. и соавт., 2004; Claustrat В.et al., 2005), поведение (Арушанян Э.Б., 2005; Anisimov V.N. et al., 2006) и экспрессию генов (Анисимов С.В. и соавт., 2002; Anisimov S.V., Popovic N., 2004).
Многочисленные экспериментальные исследования позволили установить, что наиболее важными физиологическими эффектами мелатонина являются: контроль циркадных и сезонных ритмов, стимуляция многих метаболических процессов, ингибирующее действие на пигментный метаболизм, антигонадотропное действие, седативное и галлюциногенное действие на центральную нервную систему, подавление клеточной пролиферации и противоопухолевое действие в условиях экспериментального опухолевого роста. Кроме того, мелатонин является одним из сильнейших эндогенных антиоксидантов (Арушанян Э.Б., 2004; Берштейн Л.М., 2004; Комаров Ф.И. и соавт., 2004; Пальцев М.А., Кветной И.М., 2007; Bartsch С. et al., 2001; Reiter R.J. et al., 2002).
В организме существует многокомпонентная система, предотвращающая свободнорадикальные процессы и защищающая его от продуктов метаболизма в подобных реакциях (Гавриленко Г.А., 1991). Естественные антиоксиданты инактивируют перекисное окисление липидов и не дают свободным радикалам накапливаться в организме. Однако, естественная антиоксидантная система организма часто оказывается перегруженной и бывает не в состоянии инактивировать огромное количество свободных радикалов, что влечет за собой повышенный риск опухолевого роста.
Решить данную проблему помогает использование антиоксидантов экзогенного происхождения. Большое внимание в последнее время отводится производным 3-оксипиридина (мексидол, эмоксипин, проксипин). В основе их антиоксидантного действия лежит способность ингибировать стадию инициации свободной радикальной реакции, тем самым, снижая возможность неоплазии (Деремедведь Л.В., 1998).
В доступной литературе данные об онкостатическом действии антиоксидантов в условиях использования препаратов с выраженным опухолевым эффектом представлены не в полном объеме.
Несмотря на то, что противоопухолевая активность мелатонина известна довольно давно, в течение длительного периода времени действие мелатонина изучалось главным образом in vitro на культурах опухолевых клеток различного гистогенеза (Cos S., Sanchez-Barcelo E.J., 2000). В опытах, выполненных in vitro, показано, что эффект мелатонина зависит от его дозы (Bartsch С. Et. al., 2001).
В связи с этим, проблема коррекции антиоксидантами опухолевого роста и изучение патофизиологических механизмов действия исследуемых препаратов на уретановой модели неоплазии приобретает особую актуальность.
Данная работа является разделом комплексного исследования и выполнена в рамках Всероссийской программы «Изучение антиканцерогенного действия антиоксидантов. Использование антиоксидантов с целью лечения онкологических заболеваний и профилактики побочных эффектов химиотерапии злокачественных опухолей».
Цель исследования: изучение патофизиологических механизмов влияния мексидола, эмоксипина и мелатонина на некоторые показатели перекисного окисления липидов и морфологические особенности новообразований легочной ткани на модели уретанового экспериментального опухолевого роста.
Задачи исследования:
-
-
-
Оценить динамику некоторых показателей перекисного окисления липидов в периферической крови: эритроцитах и плазме при использовании производных 3 – оксипиридина – мексидола и эмоксипина при экспериментальных неоплазиях.
Исследовать динамику некоторых биохимических показателей перекисного окисления липидов в плазме и эритроцитах крови мышей в условиях индуцированного опухолевого роста и на фоне коррекции мелатонином.
Изучить влияние исследуемых препаратов (мексидола, эмоксипина и мелатонина) на частоту, множественность и размеры опухолей легких, индуцируемых уретаном у мышей.
Выявить патофизиологические механизмы онкостатического действия изучаемых препаратов в условиях экспериментального опухолевого роста.
Научная новизна.
Показано, что подкожное введение уретана экспериментальным животным сопровождается развитием доброкачественных новообразований в ткани легких - аденом.
Выявлено, что введение производных 3–оксипиридина и мелатонина активирует естественную антиоксидантную систему организма, подавляющую процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ) в условиях индуцированного опухолевого роста.
Подтверждено, что производные 3 – оксипиридина и мелатонин достоверно ингибируют пролиферативную активность в опухолевой ткани экспериментальных животных.
Показано, что онкостатический эффект мексидола и эмоксипина более выражен, чем подобное действие мелатонина.
Теоретическое и практическое значение. Полученные результаты могут служить патофизиологическим обоснованием для дальнейшего изучения онкостатического потенциала синтетических антиоксидантов и мелатонина для разработки научно-обоснованных рекомендаций по их применению с целью профилактики и лечения доброкачественных новообразований.
Результаты исследования внедрены в научно-исследовательскую работу и учебный процесс кафедры патологии и кафедры онкологии ФГБОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева».
Основные положения, выносимые на защиту.
-
Мексидол, эмоксипин и эндогенный гормон мелатонин обладают достоверным онкостатическим действием в условиях экспериментального опухолевого роста, индуцированного уретаном, выражающемся в снижении исследуемых показателей ПОЛ.
-
Введение производных 3-оксипиридина и мелатонина экспериментальным животным уменьшает множественность индуцируемых уретаном опухолей, их размеры, пролиферативную активность, повышает степень дифференцировки опухолевой ткани.
-
В условиях экспериментального опухолевого роста онкостатический эффект более выражен у производных 3-оксипиридина по сравнению с подобным эффектом у мелатонина.
Апробация диссертации. Результаты работы были доложены и обсуждены на III съезде Российского общества патологоанатомов. «Актуальные вопросы патологической анатомии» (Самара, 2009), XIV межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации больных» (Пенза 2009), X международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке». «Инновационные технологии в биологии и медицине» (Москва, 2009, 2010), IХ и Х научно-практической конференции с международным участием «Отечественные противоопухолевые препараты» (Москва 2010, 2011г)
Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 работ, в том числе 4 – в журналах, рекомендованных ВАК.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 115 страницах компьютерного текста, документирована 7 таблицами и иллюстрирована 29 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы (глава I), описания материала и методов исследования (глава II), изложения собственных результатов (главы III, главы IV), обсуждения полученных результатов (глава V), выводов и библиографического указателя, включающего 245 источников.
Работа выполнялась в соответствии с научной тематикой кафедры патологии ФГБОУ ВПО «Мордовский государственный университет имени Н.П. Огарева» «Изучение антиканцерогенного действия антиоксидантов. Использование антиоксидантов с целью лечения онкологических заболеваний и профилактики побочных эффектов химиотерапии злокачественных опухолей». Номер государственной регистрации 01200004102.
Похожие диссертации на Патофизиологическое обоснование применения мелатонина и производных 3-оксипиридина при доброкачественном опухолевом росте, индуцированном уретаном.
-
-
