Введение к работе
Актуальность исследования. Предложение использовать препараты, обладающие антиоксидантными свойствами в качестве онкопротектров основано на свободнорадикальной теории опухолевого роста. Свободные радикалы, образующиеся в результате различных окислительных реакций в организме, оказывают множественные повреждающие эффекты на макромолекулы (нуклеиновые кислоты и белки), вызывая их деградацию. Это теория объясняет не только механизмы опухолевого роста, но и широкий круг связанных с ним патологических процессов (Harman D., 2004).
То обстоятельство, что продукты взаимодействия активных форм кислорода с макромолекулами постоянно обнаруживается в органах и тканях организма, свидетельствует о том, что системы антиоксидантной защиты не достаточно эффективны и что клетки постоянно подвергаются окислительному стрессу. Противодействие ему может играть существенную роль в механизме онкостатического действия эндогенных и экзогенных антиоксидантов (Анисимов В.Н., 2008).
На основании имеющихся теорий канцерогенеза онкостатические препараты обладают различным механизмом действия и сопоставление данных об их влиянии на развитие неоплазий и на показатели окислительно-антиокислительного статуса позволяет глубже понять патогенез опухолевого роста (Анисимов В.Н., 2008).
Наиболее информативным является определение промежуточного продукта перекисного окисления липидов – малонового диальдегида и показателей антиоксидантной ферментной защиты – активность каталазы и супероксиддисмутазы. Определенный интерес при опухолевом процессе представляет изучение содержания церулоплазмина – белка плазмы крови, обладающего антиоксидантным действием и оксидазной активностью (Ковтунова М.Е. и др., 2003), а также молекул средней массы, как показателей, отражающих процессы эндогенной интоксикации организма.
Мелатонин является одним из сильнейших эндогенных поглотителей свободных радикалов (Комаров Ф.И. и соавт., 2004). В литературе имеются данные об антиокислительном действии антидиабетических бигуанидов (Claustrat В. et al., 2005), их прямом действии на митохондрии (Анисимов В.Н., Арутюнян А.В., 2007).
В связи с этим, проблема коррекции мелатонином и метформином (препаратами, обладающими антиоксидантной активностью), опухолевого роста на бенз(а)пиреновой модели неоплазий приобретает особую актуальность.
Цель исследования. Изучение патофизиологических механизмов онкостатического действия мелатонина и метформина на морфофункциональную характеристику экспериментального опухолевого роста кожи, индуцированного бенз(а)пиреном у мышей.
Основные задачи исследования.
-
Оценить динамику некоторых показателей перекисного окисления липидов в сыворотке крови и опухолевой ткани у мышей в условиях индуцированного опухолевого роста кожи и при коррекции мелатонином и метформином.
-
Исследовать влияние мелатонина и метформина на показатели собственной антиоксидантной защиты в сыворотке крови и опухолевой ткани кожи у экспериментальных животных на фоне воздействия бенз(а)пирена.
-
Определить содержание молекул средней массы в сыворотке крови экспериментальных животных, как показателя выраженности эндогенной интоксикации, при коррекции индуцированного опухолевого роста мелатонином и метформином.
-
Изучить влияние мелатонина и метформина на частоту развития опухолей кожи, индуцированных бенз(а)пиреном у мышей.
-
Выявить динамику морфологических изменений экспериментальных неоплазий в условиях бенз(а)пиренового опухолевого роста при коррекции мелатонином и метформином.
Научная новизна. В работе дана оценка динамики некоторых показателей перекисного окисления липидов в плазме крови и гомогенатах опухолевой ткани при коррекции мелатонином и метформином в условиях экспериментального опухолевого роста кожи мышей, индуцированного бенз(а)пиреном.
Показано и проанализировано влияние мелатонина и метформина при введении в разных сочетаниях на процессы перекисного окисления липидов, состояние собственной антиоксидантной защиты и показатели эндогенной интоксикации на модели экспериментальных новообразований.
Продемонстрировано онкостатическое действие изучаемых препаратов на развитие опухолей кожи (показано достоверное снижение абсолютного числа новообразований; уменьшение процессов эндогенной интоксикации и перекисного окисления липидов). Показано, что мелатонин и метформин, как препараты, обладающие антиоксидантной активностью, способствуют протекции и восстановлению собственной антиоксидантной защиты.
Научно-практическая значимость. Полученные результаты могут служить экспериментальным обоснованием для дальнейшего изучения онкостатического потенциала мелатонина и метформина, разработки научно обоснованных рекомендаций по применению данных препаратов с целью профилактики злокачественных новообразований.
Результаты выполненной работы подтверждают целесообразность дальнейших клинических исследований в этой области с целью возможного использования препаратов с антиоксидантной активностью в профилактике и комплексном лечении неоплазий.
Основные положения, выносимые на защиту.
-
Введение животным канцерогена (бенз(а)пирена) сопровождается активацией процессов перекисного окисления липидов как в сыворотке крови, так и в ткани опухолей; использование мелатонина и метформина уменьшает, а в ряде случаев полностью нивелирует эти изменения.
-
В условиях злокачественного опухолевого роста на фоне угнетения антиоксидантной защиты происходит активация прооксидантных систем организма, баланс которых в ходе проводимой коррекции мелатонином и метформином и воздействия компенсаторных механизмов постепенно начинает восстанавливаться.
-
Коррекция мелатонином и метформином индуцированного опухолевого роста приводит к существенному снижению содержания молекул средней массы в плазме крови как маркера эндогенной интоксикации, что свидетельствует о снижении проявлений интоксикационного синдрома.
-
Применение данных препаратов, обладающих антиоксидантной активностью, в качестве онкостатиков сопровождается положительной динамикой морфологических критериев канцерогенного эффекта бенз(а)пирена
Внедрение результатов исследования в практическую деятельность. Работа выполнялась в соответствии с научной тематикой кафедры патологии с курсом патологической физиологии Мордовского государственного университета им. Н.П. Огарева «Изучение антиканцерогенного действия антиоксидантов. Использование антиоксидантов с целью лечения онкологических заболеваний и профилактики побочных эффектов химиотерапии злокачественных опухолей». Номер государственной регистрации 01200004102.
Результаты исследования внедрены в научно-исследовательскую работу и учебный процесс кафедры патологии с курсом патологической физиологии Мордовского государственного университета им. Н.П. Огарева.
Апробация работы. Результаты работы были доложены и обсуждены на VIII, IX, X, XI Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2007, 2008, 2009, 2010); VII, VIII, IX, X Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Отечественные противоопухолевые препараты» (Москва, 2008, 2009, 2010, 2011); XII, XIII, XIV, XV, XVI научной конференции молодых ученых, аспирантов и студентов Мордовского государственного университета им. Н.П.Огарева (Саранск, 2007, 2008, 2009, 2010, 2011); XXXV, XXXVI, XXXVII, XXXVIII, XXXIX Огаревских чтениях (научно-практической конференции Мордовского государственного университета им. Н.П.Огарева, Саранск, 2007, 2008, 2009, 2010, 2011); 4-й, 5-й и 6-ой Российской конференции по фундаментальной онкологии «Петровские чтения» (Санкт-Петербург, ФГУНИИ онкологии Росмедтехнологий им. Н.Н. Петрова, 2008, 2009, 2010); XVI межрегиональной научной конференции памяти академика Н.И. Бурденко «Актуальные вопросы современного практического здравоохранения» (Пенза, 2008).
Публикации. По теме диссертационного исследования имеется 28 публикаций в отечественных и зарубежных изданиях, в том числе, 3 из них – в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.
Структура и объем диссертационной работы. Диссертация изложена на 132 страницах компьютерного текста, документирована 25 таблицами и иллюстрирована 23 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания материалов и методов исследования (глава 2), изложения собственных результатов (глава 3), обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего в себя 259 источников, в том числе 80 отечественных и 179 иностранных.
