Введение к работе
Актуальность проблемы: Одной из самых острых и трудно решаемых медико-социальных проблем современного общества является проблема имму-ноопосредованной патологии, проявлением которой являются аутоиммунные заболевания щитовидной железы и широкий круг аллергических поражений кожи и респираторного тракта [Адо А.Д., 2000; Ройт А., 2000; Крьшановский Г.Н., 2002; Литвицкий П.Ф., 2003; Ильина Н.И., 2005]. Бурный рост распространенности аллергических заболеваний, зарегистрированный во многих странах за последние десятилетия, с полным основанием позволяет говорить об «эпидемии аллергии» [Феденко Е.С., 2002; Горячкина Л.А., Кашкин К.П., 2009; Gibson P.G., 2003; Simpson, C.R., 2008]. Чрезвычайно широкое распространение получили за последнее время и аутоиммунные тиреопатии [Петунина Н.А., 1997; Фадеев В.В., 2000; Laurberg, Р., 2005].
Патологический процесс при иммуноопосредованных заболеваниях возникает вследствие неадекватного (чрезмерного) иммунного ответа, приводящего к повреждению собственных клеток и тканей, что позволяет говорить о ги-перергической реактивности организма [Литвицкий П.Ф., 2003]. При этом общим в патогенезе аутоиммунных и аллергических заболеваний является участие реакций гиперчувствительности [Gell P., Coombs R., 1963; Rajan T.V., 2003; Рабсон А., 2006; Чепель Э., 2008].
Несмотря на значительные успехи, достигнутые в лечении этих заболеваний за последнее десятилетие, благодаря пересмотру концепции их патогенеза, созданию новых классификаций, методов оценки персистирующего аутоиммунного и аллергического воспаления, возможности терапевтических схем все еще остаются ограниченными, по существу патогенетическими, не претендуя на излечение заболеваний и тем более на их предупреждение. Во многом, такая ситуация обусловлена недостаточным пониманием патогенетических механизмов иммуноопосредованных заболеваний, в частности, отсутствием исчерпывающих данных о возможных нарушениях метаболизма лимфоцитов и иммунологической реактивности организма и их взаимосвязи.
К настоящему времени большинство данных об участии клеточных и гуморальных факторов иммунной системы в возникновении, а также формировании аутоиммунных и аллергических состояний противоречивы, неполны. Практически неизученными остаются особенности метаболического статуса лимфоцитов при различных клинических вариантах аутоиммунных и аллергических заболеваний.
В частности, воспалительный процесс может оказывать влияние на метаболические процессы в отдельных субпопуляциях лимфоцитов, и в тоже время - первичные особенности метаболизма, характерные для отдельного индивидуума, могут формировать индивидуальные особенности течения заболевания в каждом конкретном случае. Чрезвычайно актуальным представляется выяснение фундаментальных характеристик взаимодействия эндокринной и иммунных систем на примере различных заболеваний щитовидной железы, имеющих, как выраженный иммунный, так и метаболический, связанный с тиреоидным статусом, компоненты патогенеза. Выявление иммунопатологических механизмов формирования аллергических и псевдоаллергических заболеваний также представляет большой интерес в плане поиска новых мишеней фармакологической патогенетически обоснованной коррекции.
Цель исследования: Выявить механизмы и закономерности регуляции метаболизма лимфоцитов и иммунологической реактивности организма при аутоиммунных и аллергических заболеваниях.
Задачи исследования:
-
Определить изменение иммунологической реактивности больных диффузным токсическим зобом в динамике лечения и аутоиммунным тирео-идитом в зависимости от тиреоидного статуса.
-
Выявить изменения состояния иммунитета больных аллергическими и псевдоаллергическими заболеваниями.
-
Дать сравнительную оценку нарушений метаболизма лимфоцитов больных диффузным токсическим зобом в динамике лечения и аутоиммунным тиреоидитом в зависимости от тиреоидного статуса.
-
Определить нарушения метаболизма лимфоцитов больных аллергическими и псевдоаллергическими заболеваниями.
-
Установить механизмы гормональной регуляции и их взаимосвязи с метаболизмом лимфоцитов и нарушением иммунореактивности больных аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы.
-
Оценить особенности цитокиновой регуляции иммунного ответа у больных бронхиальной астмой в зависимости от патогенетической формы.
Научная новизна.
Впервые установлены закономерности изменений в иммунной системе и метаболизма лимфоцитов у больных аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы (АИЗЩЖ) при различном тиреоидном фоне (гипертиреоз, эутиреоз, гипотиреоз) и в зависимости от активности аутоиммунного процесса. В частности, показано, что в иммунной системе больных диффузным токсическим зобом (ДТЗ) в процессе лечения устанавливаются новые функциональные взаимоотношения, направленные на компенсацию иммунопатологических изменений. При аутоиммунном тиреоидите (АИТ) состояние иммунитета в основном определяется аутоагрессией, а не тиреоидным статусом. Установлено, что состояние метаболизма лимфоцитов отражает особенности тиреоидного фона у больных ДТЗ и АИТ.
При истинных аллергических и псевдоаллергических заболеваниях (ИАЗ и ПАЗ, соответственно) изменения установлены как в гуморальном звене иммунитета (нарушение баланса иммуноглобулинов классов М, G, Е и цитокинов ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИФН-у в крови и назальных смывах), так и в клеточном звене (нарушение содержания лимфоцитов, несущих рецепторы CD8, CD 19 и HLA-DR). Выявленные изменения показателей иммунного статуса характеризуют приоритетную направленность иммунного ответа для каждой патогенетической формы: при ИАЗ - Тх2-тип, при ПАЗ - Тхі-тип. Установлено, что ИАЗ (атопическая бронхиальная астма - АБА и истинная аллергическая крапивница -ИАК) более разнородны по иммунологическому состоянию, чем ПАЗ (астматическая триада - AT и псевдоаллергическая крапивница - ПАК), что характери-
зует различия иммунопатогенетических механизмов (различные реакции гиперчувствительности) при АБА и ИАК.
Впервые установлено, что общей закономерностью нарушения метаболизма лимфоцитов является активация окислительно-восстановительных реакций цикла Кребса и аминокислотного обмена как при ИАЗ, так и ПАЗ. При этом активация аминокислотного обмена в лимфоцитах крови более выражена при псевдоаллергии, относительно истинной аллергии.
Установлены характерные механизмы нарушения иммунореактивности и метаболизма лимфоцитов при аутоиммунных и аллергических заболеваниях, в основе которых лежат реакции гиперчувствительности разных типов. Показано, что состояние иммунитета и метаболизма лимфоцитов крови больных аутоиммунными и аллергическими заболеваниями отражают состояние функциональных систем со специфическими взаимосвязями, необходимыми для компенсации иммунопатологических изменений.
Теоретическая и практическая значимость работы.
Теоретическая значимость работы состоит в более глубоком уточнении знаний о состоянии иммунной системы и метаболическом статусе лимфоцитов крови при АИЗЩЖ и аллергических заболеваниях (A3) различного генеза.
Результаты, полученные при комплексном исследовании, дополняют представления об общих (типовых) и характерных изменениях иммунореактивности организма при иммунопатологических состояниях, таких как, АИЗЩЖ, A3 иммунного генеза.
Результаты тиреостатической терапии позволяют патогенетически обосновать направленность действия лекарственного препарата группы тионамидов - тиамазола. Применение данного препарата может рассматриваться как патогенетическая терапия ДТЗ, что указывает на необходимость дальнейшего изучения его действия на активность аутоиммунного процесса.
Практическая значимость работы состоит в том, что полученные результаты свидетельствуют о необходимости иммунологического исследования больных АИТ и ДТЗ на различных стадиях заболевания. В частности, при ДТЗ
анализ параметров клеточного звена иммунитета позволит оценить активность патологического процесса.
Кроме того, на основании изучения концентрации цитокинов в сыворотке периферической крови и назальных смывах, а также других показателей иммунитета, отражающих приоритетность направленности формирования иммунного ответа для каждой патогенетической формы бронхиальной астмы (БА), определены дополнительные дифференциально-диагностические критерии, характеризующие клинико-патогенетические варианты БА.
Результаты проведенных исследований внедрены в учебный процесс кафедр клинической иммунологии и внутренних болезней № 2 ГОУ ВПО «Красноярского государственного медицинского университета им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения и социального развития РФ», а также в лечебную практику Краевого эндокринологического центра при КГБУЗ «Краевой клинической больнице», клиники НИИМПС СО РАМН.
Положения, выносимые на защиту:
-
Состояние иммунной системы у больных аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы характеризуется гиперпродукцией аутоантитсл и другими нарушениями в Т- и В-звеньях иммунитета, что свидетельствуют о наличии активного воспалительного процесса.
-
Гормональный фон (гипо- и гипертиреоз) при аутоиммунной патологии щитовидной железы определяет особенности метаболического статуса лимфоцитов крови, проявляющиеся различной активностью окислительно-восстановительных ферментов: у больных аутоиммунным тиреоидитом - снижение активности и при диффузном токсическом зобе - активирование дегид-рогеназ.
-
Особенности формирования воспалительных реакций при аллергических заболеваниях обусловлены патогенетической формой (истинная аллергическая и псевдоаллергическая) и клиническим вариантом (респираторная аллергия -бронхиальная астма и аллергическая реакция кожи - крапивница).
-
Нарушение цитокинового баланса указывает на различие механизмов иммунного ответа в зависимости от патогенетической формы аллергии (преобладание Тх2-типа у больных атопической бронхиальной астмой и Txl - при астматической триаде).
-
Иммуноопосредованные заболевания, развивающиеся по механизмам разных типов гиперчувствительности, имеют характерные изменения иммуно-реактивности и метаболизма лимфоцитов, заключающиеся в различном содержании лимфоцитов (несущих маркеры CD8, CD 19, HLA-DR), концентрации IgG, циркулирующих иммунных комплексов и активности ряда дегидрогеназ лимфоцитов.
Апробация материалов диссертации.
Основные положения работы доложены и обсуждены на итоговых научно-практических конференциях Научно-исследовательского института медицинских проблем Севера СО РАМН (Красноярск, 1999 - 2010), на Всероссийской научной конференции с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2009), на Сибирских съездах эндокринологов «Эндокринология Сибири» (Красноярск, 2003, 2009), на Всероссийском научном симпозиуме «Цитокины. Стволовая клетка. Иммунитет» (Новосибирск, 2005), на European Congress of Endocrinology (Goteborg, Sweden, 2005), на ERS Annual Congresses (Copenhagen, Denmark, 2005; Stockholm, Sweden, 2007; Berlin, Germany, 2008), на Всероссийских Научно-практических конференциях «Дни иммунологии в Сибири» (Красноярск, 2004 - 2006, 2010; Омск, 2007; Томск, 2008), на научно-практических конференциях молодых ученых «Актуальные вопросы охраны здоровья населения регионов Сибири» (Красноярск, 2006 - 2010), на Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов «Актуальные проблемы современной эндокринологии» (Москва, 2008), на 2nd European Congress of Immunology (Berlin, Germany, 2009), на 14,h International Congress of Immunology (Kobe, Japan, 2010).
Публикации: По теме диссертации опубликовано 70 работ, в том числе 15 статей в журналах, рекомендованных ВАК РФ для опубликования основных
результатов кандидатских и докторских диссертаций, изданы монография, методические рекомендации, учебно-методическое пособие, получен патент на изобретение.
Объем и структура диссертации: Диссертация изложена на 278 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, 6 глав собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы. Работа иллюстрирована 28 таблицами и 59 рисунками, указатель литературы включает 455 библиографических изданий (194 отечественных и 261 иностранных)
