Введение к работе
Актуальность проблемы. Приоритетность и значимость проблем, связанных с ГВИ, определяется высокой частотой (до 50-75%) рецидивов заболевания в период беременности (Кунгуров Н.В. и соавт., 2010; Новикова С.В., 2011; Климова Р.Р. и соавт., 2012), которые приводят к осложнениям гестационного периода в виде ранних токсикозов (Буштырева И.О., и соавт., 2010), органических изменений в плаценте (Луценко М.Т., Андриевская И.А., 2008; 2009; 2010), развитии фетоплацентарной недостаточности (Вареница А.Н. и соавт., 2006), спонтанных абортов, преждевременных родов, внутриутробного инфицирования плода (Адиева А.А., 2010; Мазанкова Л.Н., Горбунов С.Г., 2012), нарушений эмбриогенеза и врожденной патологии новорожденных, вплоть до летального исхода (Бабаченко И.В. и соавт, 2010; Халецкая О.В., 2010; Tourneur E., Chassin C., 2013).
Среди беременных, серопозитивных в отношении ВПГ-1,2, угроза прерывания беременности возникает в 5, а многоводие – в 10 раз чаще, чем у серонегативных беременных. Инфицирование беременных ВПГ-1,2 в I триместре приводит к развитию у плода микро-, гидроцефалии, пороков сердца, желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы, скелета, катаракты, глухоты (Барановская Е.А., 2004; Боковой А.Г., 2010). Инфицирование во II и III триместрах вызывает у плода гепатоспленомегалию, анемию, гипотрофию, пневмонию, менингоэнцефалит, сепсис. Большинство случаев (90%) неонатального герпеса обусловлено асимптомным течением ГВИ у беременных, причем до 85% инфицированных ВПГ новорожденных заражаются интранатально, проходя через инфицированные родовые пути матери (Исаков В.А. и соавт., 2006; Буданов П.В., Стрижанов А.Н., 2010; Дурасова Н.А., 2010).
Значимость проблемы определяется и тем, что активация ГВИ способствует развитию функциональной дезинтеграции целого ряда обменных процессов, в том числе, липидного обмена, осуществляемого между матерью и плодом. Вполне очевидно, что определяющее значение в механизмах нарушений липидного обмена имеет перестройка липидного компонента (холестерол, фосфолипиды, жирные кислоты) в структуре клеточных мембран (Владимиров В.Ю., 2000; Гольдберг В.Е. и соавт., 2003; Еременко Ю.Р. и соавт., 2010), которая вызвана интенсификацией ПОЛ, накоплением свободно-радикальных продуктов, подавлением антиоксидантной защиты (Бутусова В.Н., 2007; Доброхотова Ю.Э. и соавт., 2008; Колесников С.И., Колесникова Л.И., Долгих В.В., 2008; Колесникова Л.И. и соавт., 2012). Следует отметить, что продукты избыточной пероксидации поддерживают гиперпродукцию эйкозаноидов, что приводит к неблагоприятным воздействиям на формирующиеся звенья фетоплацентарной системы (ткани плаценты, пуповина, маточно-плацентарное кровообращение). Нарушение какого-либо из звеньев вызывает существенные отклонения в состоянии плода и обуславливает фетоплацентарную недостаточность, которая угрожает его жизни и сопровождается гипоксией с отставанием развития, вызывает изменение компенсаторно-приспособительных реакций в анте- и интранатальном периоде (Вареница А.Н. и соавт., 2006). В связи с эти, решение вопросов, связанных с изучением механизмов и закономерностей липидного обмена в системе «мать-плацента-плод» актуально, и имеет важное социальное значение.
Вместе с тем, несмотря на освещенность проблемы патогенеза дислипидемии у беременных при различного рода осложнений гестационного периода, остаются не выясненными вопросы влияния ГВИ и степени ее выраженности на состояние липидных компонентов (фосфолипиды, жирные кислоты), определяющих микровязкостные и диффузионные свойства мембранного комплекса клеток (эритроциты, фетоплацентарный барьер). Не изучены факторы, вызывающие нарушения липидного обмена у беременных с ГВИ. Не установлены причинно-следственные связи между активностью ВПГ-1 и состоянием жирно-кислотного обмена в периферической крови беременных, плаценте и крови пуповины. Отсутствуют данные о степени выраженности эндогенной неферментативной антиокислительной активности, в частности, олеиновой кислоты, в подавлении свободно-радикальных продуктов и сохранения нативных свойств эритроцитов, что необходимо для выполнения ими газотранспортной функции. Недостаточно изучены вопросы трансплацентарной передачи жирных кислот в кровь плода при ГВИ. Поэтому оценка характера взаимоотношений активности ВПГ-1 в период гестации, состояние жирно-кислотного обмена в периферической крови беременных и особенности трансплацентарной передачи данных веществ в патогенезе формирующегося синдрома задержки роста плода и гипотрофии новорожденного представляет одну из актуальных проблем патологической физиологии.
Цель исследования:
Установить механизмы и закономерности нарушений состава жирных кислот липидов в периферической крови беременных, плаценте и особенности их трансплацентарной передачи в кровь плода при обострении ГВИ.
Задачи исследования:
-
Определить патогенетическую значимость ВПГ-1, серотонина, TNF, IL-1, IFN в нарушении жирно-кислотного обмена, осуществляемого между матерью и плодом.
-
Оценить состояние процессов ПОЛ и антиоксидантной защиты в периферической крови беременных при обострении ГВИ: ТБК-активные продукты, активность неферментативных экзогенных (-токоферол) и эндогенных (олеиновая кислота) биоантиоксидантов.
-
Установить общие закономерности и особенности структурной перестройки мембран эритроцитов периферической крови беременных при обострении герпес-вирусной инфекции: состояние липид-белкового комплекса, вязкостно-эластические свойства мембран, активность ферментов, участвующих в липидном обмене (фосфолипаза А2).
-
Выявить особенности липидного спектра (общие липиды, триглицериды, ОХС, ХС-ЛПВП, ХС-ЛПНП) периферической крови беременных при обострении ГВИ.
-
Раскрыть характер нарушений обмена насыщенных (миристиновая, пентадекановая, маргариновая, пальмитиновая, стеариновая) и ненасыщенных (пальмитолеиновая, линолевая, -линоленовая, арахидоновая, эйкозапентаеновая, докозагексаеновая) жирных кислот в плаценте при обострении ГВИ в период гестации.
-
Установить закономерности трансплацентарной передачи жирных кислот в кровь плода, ее жирно-кислотный состав и влияние выявленных изменений на формирование и развитие синдрома задержки роста плода и гипотрофии новорожденного при обострении ГВИ в период гестации.
Научная новизна исследования
Впервые установлена патогенетическая значимость ВПГ-1, нейрогормональных и иммунных факторов в нарушении жирно-кислотного состава липидов в периферической крови беременных, плаценте и крови пуповины. Разработана концептуальная модель, раскрывающая патогенез нарушений липидного обмена в системе «мать-плацента-плод», обусловленных увеличением антигенной нагрузки ВПГ, усиливающей циркуляцию периферического серотонина, TNF, IL-1, INF, которые выступали индукторами процессов ПОЛ, дисфункции антиокислительной активности периферической крови (снижение концентрации токоферола и олеиновой кислоты) и низкой активности липид-переносящего белка, что приводило к недостаточному поступлению высокоэнергетических продуктов в кровь плода и являлось фактором развития синдрома задержки роста плода и гипотрофии новорожденного.
Доказана роль иммуномодулирующих факторов (антигены ВПГ-1, серотонин) в нарушении иммунного ответа и гиперпродукции макрофагами TNF, вызывающего изменения композиции фосфолипидного слоя мембран за счет деструкции ненасыщенных жирных кислот, что положено в основу способов оценки структурно-функционального состояния мембран эритроцитов периферической крови при обострении ГВИ.
Установлена ключевая роль олеиновой кислоты как эндогенного биологического антиоксиданта у беременных при обострении ГВИ.
Впервые по основным показателям состава жирных кислот, активности процессов ПОЛ и антиоксидантной защиты в периферической крови у беременных с ГВИ установлено, что группа «риска» по развитию синдрома задержки роста плода и гипотрофии новорожденного ребенка формируется при титре антител IgG к ВПГ-1 1:12800 и является основанием для проведения патогенетически обоснованной терапии.
Теоретическая и практическая значимость работы
Получены теоретические и практические знания о закономерностях развития нарушений жирно-кислотного обмена в морфофункциональной системе «мать-плацента-плод», структурно-функционального состояния эритроцитов периферической крови беременных и крови пуповины при обострении ГВИ, позволяющие прогнозировать развитие синдрома задержки роста плода и гипотрофии новорожденного.
Полученные данные о закономерностях жирно-кислотного состава плаценты позволяют спрогнозировать не только течение беременности, рост и развитие плода, но и сформировать представление о первых годах жизни ребенка.
Разработаны оригинальные способы оценки структурно-функционального состояния мембран эритроцитов периферической крови у беременных (патент РФ № 2389021, 10.05.2010; патент РФ № 2458348, 10.08.2012; патент РФ № 2455647, 10.07.2012; патент РФ № 2467334, 20.11.2012); способ оценки повреждающего действия избыточного количества арахидоновой кислоты на эндотелий кровеносных сосудов пуповины при ГВИ (патент РФ № 2405155, 27.11.2010; патент РФ № 2485521, 20.06.2013); способ оценки подавляющего действия ГВИ на перенос липидов через фетоплацентарный барьер к развивающемуся плоду (патент РФ № 2485520, 20.06.2013).
Разработаны практические рекомендации диагностики и коррекции нарушений липидного обмена у беременных с ГВИ с целью профилактики развития синдрома задержки роста плода и гипотрофии новорожденного.
Внедрение в практику
Разработанные способы оценки нарушений структурно-функциональных свойств эритроцитов периферической крови беременных (патент РФ № 2389021, 10.05.2010, патент РФ № 2458348, 10.08.2012, патент РФ № 2455647, 10.07.2012, патент РФ № 2467334, 20.11.2012); способ оценки повреждающего действия избыточного количества арахидоновой кислоты на эндотелий кровеносных сосудов пуповины при ГВИ (патент РФ № 2405155, 27.11.2010; патент РФ № 2485521, 20.06.2013); способ оценки подавляющего действия ГВИ на перенос липидов через фетоплацентарный барьер к развивающемуся плоду (патент РФ № 2485520, 20.06.2013) внедрены в научно-исследовательскую и клиническую практику отделения акушерской патологии беременности ФГБУ «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания» СО РАМН (г. Благовещенск) и Хабаровского филиала ФГБУ «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания» СО РАМН – НИИ охраны материнства и детства (г. Хабаровск); способ диагностики и коррекции нарушений липидного обмена у беременных с ГВИ с целью профилактики развития синдрома задержки роста плода и гипотрофии новорожденного внедрен в практическую работу Амурского областного перинатального центра г. Благовещенска и педагогический процесс лечебного факультета кафедры акушерства и гинекологии ГБОУ ВПО «Амурская государственная медицинская академия» Минздрава России.
Материалы исследований рекомендуется внедрять в практическую работу научно-исследовательских лабораторий, использовать в учебно-методических материалах для обучения студентов медицинских ВУЗов и профильных кафедр.
Положения, выносимые на защиту
-
При высокой антигенной нагрузке ВПГ-1 в период беременности развивается нейрогормональная и иммунная дисфункция, заключающаяся в увеличении в периферической крови концентрации серотонина, TNF, IL-1, INF, нарушающая жирно-кислотный обмен между матерью и плодом.
-
Обострение ГВИ у беременных нарушает состояние липид-белкового комплекса, вязкостно-эластические свойства мембран, изменяет активность ферментов, определяющих метаболизм жирных кислот (фосфолипаза А2), способствует структурно-функциональной перестройке эритроцитов периферической крови и развитию микроциркуляционных расстройств.
-
Высокая антигенная нагрузка ВПГ-1 в период гестации вызывает деструкцию фетоплацентарного барьера за счет усиления процессов ПОЛ в наружной мембране синцитиотрофобласта, способствует индукции фосфолипазы А2, нарушает состав насыщенных (миристиновой, пентадекановой, пальмитиновой, маргариновой, стеариновой) и ненасыщенных (пальмолеиновой, олеиновой, линолевой, -линоленовой, арахидоновой, эйкозапентаеновой, докозагексаеновой) жирных кислот.
-
При обострении ГВИ в период беременности нарушаются механизмы трансплацентарной передачи жирных кислот в кровь плода в результате низкой концентрации липид-переносящего белка, что приводит к увеличению поступления в кровь плода насыщенных жирных кислот и предшественников провоспалительных эйкозаноидов: линолевой, арахидоновой кислот семейства -6, снижению эссенциальных -линоленовой, эйкозапентаеновой и докозагексаеновой -3 кислот и является критерием формирования и развития синдрома задержки роста плода и гипотрофии новорожденного ребенка.
Апробация работы
Основные положения диссертации и результаты исследований доложены и обсуждены на заседании Ученого Совета Федерального государственного бюджетного учреждения «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания» Сибирского отделения РАМН (2012 г.); II съезде врачей-пульманологов Сибири и Дальнего Востока, сателлитном симпозиуме «Фундаментальные аспекты оценки фетоплацентарной недостаточности при вирусных заболеваниях во время беременности» (Благовещенск, 25 октября 2007 г.); III Всероссийской научно-практической конференции «Здоровье девочки, девушки, женщины» (Томск, 11-12 ноября 2008 г.); Межрегиональной научно-практической конференции «Морфофункциональная характеристика фетоплацентарного барьера ворсинок плаценты беременных при вирусных повреждениях» (Благовещенск, 2-3 октября 2008 г.); VI Сибирском физиологическом съезде (Барнаул, 25-27 июня 2008 г.); Межведомственной научно-практической конференции с международным участием «Современные проблемы исследований в биологии» (Благовещенск, 16 апреля 2009 г.); IV международной конференции «Системный анализ в медицине» (Благовещенск, 25-26 мая 2010 г.); VIII международной научно-практической конференции «Новейшие научные достижения» (София, Болгария, 17-25 марта 2012 г.); Дальневосточной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии» (Благовещенск – Хэй-Хэ, 29 мая 2012 г.); научно-практической конференции «Вопросы сохранения и развития здоровья населения севера и Сибири» (Красноярск, 5-6 июня, 2012 г.); II съезде педиатров Дальнего Востока «Актуальные вопросы охраны материнства и детства на современном этапе» (Хабаровск, 21-22 июня 2012 г.); VIII международной научно-практической конференции «Динамика современной науки» (София, Болгария, 17-25 июля 2012 г.); VIII международной научно-практической конференции «Прикладные научные разработки» (Чехия, 27 июля – 5 августа 2012 г.).
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 57 научных работ, из них 31 статья в журналах, рекомендованных ВАК Минобразования и науки РФ,1 коллективная монография, 1 методическое пособие, 8 патентов РФ на изобретения.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 249 страницах машинописного текста и имеет 28 таблиц и 5 рисунков. Собственно текст – 200 страниц. Работа состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и списка литературы, содержащего 325 отечественных и 118 зарубежных источников.
Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан и проанализирован лично автором.
