Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 11
1.1 .История проблемы 12
1.2.Вопросы эпидемиологии 14
1.3.Классификация и терминология 14
1.4.Диагностические критерии паранеопластических полиневропатий 15
1.5.Патогенетические механизмы формирования паранеопластических полиневропатий у онкологических больных 17
І.6. Клинические характеристики паранеопластических полиневропатий у онкологических больных 23
1.7.Нейрофизиологические характеристики полиневропатических синдромов у онкологических больных 32
1.8.Вопросы нейропротекции 36
1.9. Психоэмоциональные нарушения 41
Глава 2.Пациенты и методы обследования 45
2.1 .Обследованные пациенты 45
2.2.Методы обследования 46
2.3.Методы статистической обработки результатов исследования 55
2.4.Структура исследования 55
Глава 3.Собственные результаты и из обсуждение 59
3.1.Характеристика отобранных для исселдования пациентов с онкологическими заболеваниями до проведения химиотерапии 59
3.2. Проверка гипотезы сопоставимости групп пациентов, рандомизированных в зависимости от назначения церебролизина и дулоксетина, до проведения химиотерапии 78
3.3. Динамика паттернов клинических и нейрофизиологических показателей, отражающих состояние периферической нервной системы и изменение психоэмоционального статуса у лиц с онкологическими заболеваниями на фоне нейропротекции церебролинзином и коррекции психоэмоциональных расстройств дулоксетином 88
Глава 4. Примеры обследованных пациентов 113
Заключение 130
Выводы 136
Практические рекомендации 138
Список литературы 139
- Клинические характеристики паранеопластических полиневропатий у онкологических больных
- Психоэмоциональные нарушения
- Проверка гипотезы сопоставимости групп пациентов, рандомизированных в зависимости от назначения церебролизина и дулоксетина, до проведения химиотерапии
- Примеры обследованных пациентов
Введение к работе
Актуальность проблемы
Злокачественные новообразования играют ведущую роль в структуре заболеваемости населения, являясь, по данным Candler, ответственными за 13% смертей во всем мире – 7,6 миллионов человек в год (Candler P.M. et al., 2004).
Нередко при онкологических заболеваниях наблюдается поражение периферических нервов – полиневропатия (ПНП). По данным Gandhi с соавторами, с учетом результатов электромиографических исследований, частота встречаемости ПНП достигает 35-50% (Gandhi L. et al., 2006).
Вместе с тем, у онкологических больных ПНП нередко не диагностируется ввиду недостаточной осведомленности о данной проблеме, а также в связи с полным переключением внимания врачей на основное заболевание, в то время как полиневропатический синдром может быстро прогрессировать и инвалидизировать больного (Freeman R., 2007).
По данным литературы есть основания полагать, что в механизмах формирования ПНП у онкологических больных лежат процессы эндогенной параканкрозной интоксикации (Rudnicki S.A. et al., 2005). Наряду с этим, большинство препаратов, наиболее активно используемых в настоящее время в качестве химиотерапии, обладают экзогенным нейротоксическим действием, способным вызвать клинико-электромиографическую картину ПНП. В ряде случаев данные побочные эффекты приводят к отказу от патогенетической терапии, что негативно влияет на итоги лечения основного заболевания (Ocean A.J. et al., 2004). Встречается и обратная крайность, когда первым проявлением злокачественного новообразования является именно ПНП. Отсутствие онкологической настороженности приводит к тому, что пациенты безуспешно лечатся по поводу ПНП, в то время как недиагностированная опухоль прогрессирует и дает метастазы (Darnell R.B., 1999). Отдельного внимания заслуживает выраженность поражения вегетативной порции периферических нервов с формированием так называемой вегетативной невропатии (дисавтономии) (Low P.A. et al., 2005). Это особенно важно в связи с тем, что указанные нарушения вносят значительный дистресс в жизнь пациентов с онкопатологией, нарушая их адаптацию и толерантность к проводимому лечению (Malik B. et al., 2008).
Кроме того, наряду с проблемой диагностики неврологических осложнений, чрезвычайно актуальными являются вопросы коррекции и профилактики развития данных поражений у пациентов онкологического профиля. Так, большинством авторитетных мнений лидирующее место по механизмам предотвращения и стабилизации симптомов поражения структур центральной нервной системы закреплено за препаратами нейротрофического ряда, наиболее ярким представителем которых, является церебролизин. Известно, что механизмы интоксикационного поражения центральной и периферической нервной системы имеют много общего. Это дефицит нейротрофинов, снижающих процессы нейропластичности, а также запуск оксидантного стресса, ведущего к спонтанному перекисному окислению мембран нервных волокон, что дает основание использования препаратов нейротрофического ряда у больных с ПНП (Windisch M. et al., 2008).
Также известно, что у пациентов с онкологическими заболеваниями рано формируется склонность к развитию эмоциональных нарушений тревожно-депрессивного спектра (Derogatis L.R. et al., 1983; Reddick B.K. et al., 2005), а также хронического болевого синдрома в связи с преимущественным поражением тонких маломиелинизированных волокон периферических нервов (Sommer C. et al., 2006). Указанные расстройства, способствуют нарушению социального функционирования при исследовании качества жизни у данной категории больных. В формировании болевого синдрома и депрессии лежат во многом общие механизмы медиаторного дисбаланса, измененная активность норадренергической и серотонинергической систем (Dy S.M. et al., 2008). Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН), примером которых является дулоксетин, обладают уникальным сочетанием выраженного антидепрессивного, анксиолитического и обезболивающего эффектов с воздействием на невропатическую боль (Biesenbach G. et al., 1997; Bymaster F. et al., 2001; Safarova E.R. et al., 2002). Актуальность указанных данных послужила основанием для исследования эффективности дулоксетина у онкологических пациентов.
Следует подчеркнуть, что в настоящее время препараты нейротрофического ряда и антидепрессанты не включены в медико-экономические стандарты для онкологических больных. Поэтому церебролизин и дулоксетин не используются в клинической онкологической практике ни в качестве лечебных, ни в качестве превентивных средств.
На сегодняшний день недостаточно изучены вопросы времени возникновения ПНП и психоэмоциональных расстройств у онкологических больных, зависимость их развития от локализации и гистологической структуры опухоли, динамики указанных нарушений на фоне проведения патогенетического химиотерапевтического лечения.
Таким образом, детальное изучение механизмов формирования клинико-нейрофизиологических характеристик ранних неврологических осложнений онкологических заболеваний позволит своевременно определить группы риска, критерии ранней диагностики, а также эффективные методы терапии и профилактики указанных нарушений. Это должно способствовать активному использованию современных методик химиотерапии без опасения развития побочных эффектов и обеспечению более дифференцированного подхода к лечению данной категории больных.
Целью настоящего исследования явилось изучение особенностей формирования ранних неврологических осложнений у пациентов со злокачественными новообразованиями различных локализаций, способов их своевременной диагностики и лечения.
Задачи исследования
-
Прицельно изучить частоту формирования полиневропатических синдромов и тревожно-депрессивных расстройств на ранних этапах развития различных онкологических заболеваний.
-
Определить фоновый уровень основного паттерна клинических и нейрофизиологических показателей, отражающих состояние периферической нервной системы и особенности психоэмоционального статуса у лиц с онкологическими заболеваниями до проведения химиотерапии.
-
Проследить изменения основного паттерна клинических и нейрофизиологических показателей, отражающих состояние периферической нервной системы и особенности психоэмоциональной сферы у лиц с онкологическими заболеваниями после проведения химиотерапии.
-
Охарактеризовать динамику паттерна клинических и нейрофизиологических показателей, отражающих состояние периферической нервной системы и изменение психоэмоционального статуса у лиц с онкологическими заболеваниями на фоне нейропротекции церебролизином и психокоррекции дулоксетином.
-
На основании полученных Ex Juvantibus данных определить патогенетические механизмы формирования различных форм паранеопластических полиневропатий и тревожно-депрессивных расстройств.
Научная новизна
При отсутствии аналогов в доступных литературных источниках, в работе представлено исследование клинико-нейрофизиологического паттерна основных показателей состояния периферической нервной системы и расстройств тревожно-депрессивного спектра как ранних проявлений неврологических осложнений при злокачественных новообразованиях.
Впервые проведен скрининг вегетативной недостаточности при солидных опухолях.
Предложен патофизиологический подход к оценке динамики ранних неврологических осложнений злокачественных новообразований под воздействием нейропротекции церербролизином, а также влияния СИОЗСН дулоксетина на уровень социального функционирования онкологических больных при оценке качества жизни и на динамику расстройств тревожно-депрессивного спектра на фоне патогенетического лечения онкологического заболевания.
На основании изученных данных о фармакодинамике и фармакокинетике исследованных препаратов, изменений клинико-нейрофизиологического паттерна состояния периферической нервной системы и психоэмоциональной сферы, выдвинуты предположения о патогенетических механизмах формирования ранних неврологических осложнений злокачественных новообразований.
Теоретическая и практическая значимость
Выявленные в работе закономерности, подтвержденные методологически, в том числе с позиций медицинской статистики, позволяют Ex Juvantibus подойти к пониманию механизмов формирования осложнений онкологических заболеваний: полиневропатии и тревожно-депрессивных расстройств, а также нарушения уровня социального функционирования при оценке качества жизни.
Уточнение патогенеза указанных нарушений значительно расширяет возможности превентивных и ранних терапевтических вмешательств при данных состояниях.
Полученные результаты открывают дорогу для дальнейшего изучения данной проблемы и вносят новые пути решения вопросов своевременной диагностики и лечения ранних неврологических осложнений онкологических заболеваний.
На основании проведенных исследований разработана методика скрининга онкологических больных с целью своевременного выявления ранних неврологических осложнений опухолевых заболеваний и мониторирования отмеченных нарушений, а также методы медикаментозной коррекции.
Результаты исследования используются в работе лаборатории нервно-мышечной патологии человека НИИ общей патологии и патофизиологии РАМН, Неврологического центра им. Б.М. Гехта, ЦКБ №2 им. Н.А. Семашко ОАО «РЖД», а также в курсе лекций кафедры нервных болезней с курсом сомнологии факультета послевузовского профессионального образования врачей Первого Московского Государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова.
Положения, выносимые на защиту
-
Для пациентов со злокачественными новообразованиями, независимо от локализации и гистологического строения опухоли, характерно раннее развитие патологии со стороны периферических нервов (в 73% случаев) с формированием клинико-нейрофизиологического паттерна сенсорно-вегетативной полиневропатии (с заинтересованностью поверхностных видов чувствительности), а также изменение психоэмоциональной сферы в виде тревожно-депрессивных расстройств и нарушения социального функционирования при оценке качества жизни (в 75% случаев).
-
Проведение химиотерапии вызывает усугубление клинических (р<0,05) и, в большей степени, параклинических проявлений полиневропатии (р<0,001) с усилением выраженности сенсорно-вегетативных нарушений, но не оказывает существенного влияния на сложные виды чувствительности и психоэмоциональную сферу пациентов. При этом меняется не только количественная, но качественная характеристика паттерна полиневропатии в связи с присоединением изменений со стороны моторной порции периферических нервов.
-
На фоне коррекции церебролизином отмечено отсутствие прогрессирования нарушений поверхностных видов чувствительности и протекция двигательных расстройств, отмеченных в группе контроля, при некотором ухудшении результатов вегетативного тестирования.
-
Полученные результаты дают основание для косвенного суждения о механизмах формирования полиневропатии при онкологических заболеваниях, указывающих на защитную функцию миелиновой оболочки, которая подтверждается стойкостью к интоксикации хорошо миелинизированных волокон периферических нервов. Нейропротективный эффект церебролизина обеспечивает активизацию нейропластичности, борьбу с оксидантным стрессом и перекисным окислением мембран нервных волокон, что способствует процессам защите миелиновых оболочек периферических нервов. Отсутствие положительной динамики показателей вегетативных проб на фоне химиотерапии, указывает на то, что в генезе поражения безмякотных вегетативных порций периферических нервов принимают участие механизмы, не являющиеся мишенью действия церебролизина.
-
На фоне коррекции эмоциональных расстройств дулоксетином у пациентов с онкопатологией отмечается статистически значимое уменьшение выраженности тревоги и депрессии по одноименным госпитальным шкалам и шкале Бека (р<0,05), а также нарушения социального функционирования при оценке качества жизни (р<0,05).
Апробация работы
Диссертационная работа была апробирована и рекомендована к защите на совместном заседании лаборатории нервно-мышечной патологии и лаборатории клинической патологии боли НИИ общей патологии и патофизиологии РАМН, протокол № 1 от 16.06.2011 г.
Публикации
По материалам исследования опубликовано 9 печатных работ, в том числе 3 работы в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.
Структура и объем диссертации
Клинические характеристики паранеопластических полиневропатий у онкологических больных
По данным Candler et al., 2004 для чувствительных нарушений чаще характерно подострое течение, развивается утрата глубокой чувствительности в течение нескольких недель, хотя в некоторых случаях сенсорные нарушения развиваются медленнее. В дебюте заболевания присутствует болевой синдром, к которому присоединяются онемение, парестезии, нарушения чувствительности. Нередка асимметрия поражения -сенсорные нарушения начинаются в дистальных отделах конечностей, а затем распространяются проксимально, в ногах более выражены, чем в руках. Через некоторое время боли сменяются онемением, пногда наблюдаются, пвевдоатетоидные движения в руках, присоединяются нарушение и утрата глубокой чувствительности, сопровождающиеся сенситивной атаксией. Сухожильные рефлексы значительно снижаются или выпадают. Проведенное авторами исследование касалось в основном пациентов с мелкоклеточным раком легкого (84,6% пациентов).
По данным Sommer С et al, 2006, напротив, в клинической картине выступают на первый план признаки поражение тонких, маломиелинизированных нервных волокон, проводящих преимущественно поверхностные виды чувствительности. В клинической картине отмечается стойкий невропатический болевой синдром с аллодинией, гиперпатией. Нарушения болевой и температурной чувствительности. При этом, даже при выраженных нарушениях последних вибрационная чувствительность и суставно-мышечное чувство наряду с тактильной чувствительностью интактны. Сухожильные рефлексы обычно остаются сохранными [105, 153].
По данным большинства авторов [71, 164] двигательная сфера клинически остается относительно сохранной даже при выраженных сенсорных расстройствах. Снижение мышечной силы если присутствует, то минимально, главным образом в дистальных отделах конечностей, в. ногах больше, чем в руках [37,98]. Слабость в дистальных отделах ног касается главным образом перонеальной группы [114]. Мышечные гипотрофии, по данным Amato А.А. et al, 2005 выражены более четко, чем. мышечная слабость. Касаются преимущественно мелких мышц: стоп и кистей, голеней, предплечий: Хотя Sommer С. et al, 2006. описывали пациентов с преимущественно проксимальной слабостью в руках и ногах, при достаточной силе тыльных и подошвенных, сгибателей стоп. Дла. течения моторных нарушений, так, же как и для сенсорных расстройств характерно подострое нарастание. Инвалидизирующие двигательные поражения наблюдаются не столь редко (до 37 % случаев) [30]: Однако часто отмечается частичная обратимость симптоматики при успешном лечении основного заболевания. По международным критериям диагностики, полиневропатического синдрома [179] характерно выпадение или даже снижение сухожильных рефлексов: Также по данным Amato: А.А. et al (2005) при паранеопластических полиневропатиях выпадение ахилловых рефлексов отмечается у 75,5% пациентов. Однако в цитируемых работах отсутствуют указания на давность онкологического процесса.
Вегетативные расстройства, иначе именуемые как дисавтономия, автономная невропатия имеют большое практическое, значение, поскольку значительно влияют на качество жизни [120]:
Вегетативная невропатия характеризуется поражением моторной, сенсорной и рефлекторной функции внутренних органов, особенно кардиоваскулярной, а также гастроэнтеральной и урогенитальной систем, нарушением вазомоторной терморегуляции, трофики, вегетативного контроля эндокринной секреции [89, 90].
Наиболее характерными и тяжелыми клиническими проявлениями висцеральных невропатий являются ортостатическая гипотензия, постоянная тахикардия в покое, фиксированный сердечный ритм [90, 146].
Ортостатическая гипотония проявляется падением систолического АД на 30 мм. рт. ст. и более (положительная ортостатическая проба). Частота этого осложнения- у больных колеблется среди контингента больных с полиневропатиями от 4 до 11%, а среди больных с вегетативными нарушениями достигает 35% [90].
У онкологических больных проблема дизавтономии изучена мало, детальной оценки ее степени выраженности и объективизации не проводилось. По отдельным данным синдром ортостатической гипотензии наблюдается у 23% онкологических больных [93].
,;У больных кардиальными вегетативными невропатиями в состоянии покоя наблюдается»тахикардия до 90-100, а иногда и до 130 ударов/в минуту [97, 98].
По данным Low РА 2008, ухудшение вагусной иннервации сердца обусловлено большей подверженностью парасимпатического трофотропного аппарата патологическим влияниям. Дисфункция вагуса является причиной нарушения нормальной вариабельности сердечного ритма. Как правило, она предшествует расстройству симпатической иннервации, которая возникает значительно позже [99]. Тотальная денервация сердца является достаточно редкой и характеризуется фиксированным частым сердечным ритмом [100].
Привлекает интерес феномен постуральной ортостатической тахикардии (POTS-postural orthostatic tachycardia syndrome). Этим термином обозначается состояние, когда отсутствует снижение АД в отропробе, однако имеет место увеличение частоты сердечных сокращений на 30 в минуту по сравнению с исходным. Данный феномен указывает на повышенную предрасположенность к внезапной сердечной смерти (cardiorespiratory arrest) [89, 92, 98].
Нарушения вегетативной функции со стороны желудочно-кишечного тракта проявляется синдромами гастропареза (нарушение эвакуаторной функции желудка), упорными запорами, диареей [89]. Нередки нарушения вкуса вплоть до его полного исчезновения, потеря слюноотделения [122].
Со стороны урогенитальной сферы — атония мочевого пузыря, эректильная дисфункция, ретроградная эякуляция [99, 107, 123,126].
Достаточно часто при дисавтономии наблюдаются снижение потоотделения, зрачковые нарушения, обуславливающие гемералопию [16, 90,99, 182].
Локальные симптомы вегетативно-трофических нарушений при паранеопластических полиневропатиях были хорошо описаны [177]. По данным Robertson D., 2008, наиболее часто наблюдаеются выраженная сухость кожных покровов, часто с гиперкератозом. Сухость кожных покровов бывает выражена очень значительно, прямо коррелируя с длительностью процесса и тяжестью заболевания [89]. Нередко наблюдается отечный синдром. Гипергидроз мало характерен для указанной группы пациентов [88]. Нередко (до 36% случаев) наблюдается акроцианоз [118].
Изучение полиневропатий, индуцированных цитостатиками ведется в настоящее время в 2-х направлениях: клинические испытания новых высокоселективных препаратов и исследование основных клинико-параклинических характеристик полиневропатий, развившихся у леченых пациентов. Наиболее частой шкалой, используемой онкологами для наблюдения за проявлением нейротоксического действия цитостатиков является шкала, предложенная Национальным Институтом рака, версия 3 (2006). Она оценивает моторную и сенсорную функции по 5-бальной шкале от 0 до 4-х баллов [179].
Для констатации взаимосвязи полиневропатического синдрома и химиотерапевтического лечения важна временная взаимосвязь между проводимой терапией и развитием симптомов [68, 181]. Прогрессирование симптоматики наблюдается в случае превышения кумулятивной дозы препарата. Симптоматика обычно развивается через несколько недель после начала цитостатической терапии и прогрессируют при ее продолжении [75]. Как правило симптомы достигают плато вскоре после окончания химиотерапевтического лечения, а затем при условии отказа от нейротоксических препаратов наступает постепенное улучшение [68, 74, 112]. Исключение составляют препараты платины. Симптомы нередко продолжают нарастать и спустя месяцы после окончания лечения [137].
Ниже приводятся наиболее частые нейротоксические эффекты цитостатиков.
Психоэмоциональные нарушения
По данным литературы, у пациентов с онкологическими заболеваниями имеется склонность к развитию эмоциональных нарушений тревожно-депрессивного спектра [83; 147],. обусловленных, целым; рядом причин. Это- и паранеопластическая интоксикация, нарушения- обмена веществ, но наиболее часто причиной является реакция человека на установленный диагноз злокачественного новообразования [147]. Проводимое лечение опухолевого процесса, в том- числе и химиотерапевтическое, с большим числом побочных эффектов усугубляет имеющиеся психоэмоциональные нарушения [180].
В соответствии с Международной Классификацией болезней X пересмотра различают следующие рубрики депрессивных и тревожных расстройств.
F32. Депрессивный эпизод
F33. Рекуррентное депрессивное расстройство
F34. Хронические аффективные расстройства
F38. Другие аффективные расстройства Среди тревожных расстройств в отдельную рубрику выделяются паническое расстройство (F41.0), генерализованное тревожное расстройство (F41.1), обсессивно-компульсивные расстройства (F42). Отдельно выделяется смешанное тревожное и депрессивное расстройство (F41.2).
Характеристики тревоги и депрессии у онкологических больных.
По данным изученной литературы нет прямой корреляции между выраженностью эмоциональных нарушений и стадией онкологического npowtccf [181]. Отмечена высокая частота депрессивных расстройств даже на бессимптомной стадии злокачественного процесса [145]. В большинстве случаев эмоциональные проблемы ассоциируются с реакцией человека на болезнь, на установление диагноза [127]. Во многом степень выраженности тревоги и депрессии напрямую определяются с преморбидными свойствами личности, а также с ее социальным статусом [181]. Важное значение определяют и выбор метода лечения. Сокращение числа калечащих операций при опухолях, совершенстование техники хирургического лечения, методик лучевой и химиотерапии, привели и к снижению частоты эмоциональных расстройств у онкологических больных [160, 161].
При некоторых опухолях имеет место высокая частота депрессии даже до установки диагноза основного заболевания. Чаще это опухоли желудочно-кишечного тракта, особенно часто — аденокарцинома желудка и поджелудочной железы. При этих новообразованиях признаки депрессии появляются нередко задолго до появления специфических жалоб, указывающих на опухолевое поражение пищеварительного тракта [135].
Клинически, тревога и депрессия нередко сопровождаются алекситимией, т.е. затруднениями в определении и описании (вербализации) собственных эмоций, затруднений в различении эмоций и телесных ощущений [128].
Доказано, что наличие депрессии у онкологических больных негативно сказывается на прогнозе основного заболевания. Зачастую это связано с нежеланием пациента продолжать лечение, не соблюдений рекомендаций врача о необходимости регулярного наблюдения и контроля [74].
По механизму действия дулоксетин (симбалта) является сбалансированным ингибитором обратного захвата норадреналина и серотонина с низким аффинитетом к другим нейротрансмиттерным системам, включая рецепторы гистамина HI, норадреналина al, серотонина 5-НТ1А, 5-НТ1В, 5-HT1D, дофамина D2, а также опиоидов [140]. В соответствии с полученными на сегодня данными в условиях in vitro и in vivo дулоксетин оказывает мощное подавляющее действие на обратный захват серотонина и норэпинефрина в головном мозге [68]. Однако в одном исследовании с участием здоровых добровольцев обнаружен дисбаланс действия препарата: выраженный серотонинергический эффект при минимальном норадренергическом эффекте [172]. В этом исследовании было подтверждено мощное подавляющее действие на обратный захват б-НТ, но не было обнаружено отчетливых признаков ингибирования обратного захвата норэпинефрина.
Также получены данные, что серотонинергические и норадренергические нейроны спинного мозга подавляют патологические телесные ощущения. Поэтому предполагается, что нарушение функций именно этих систем спинного мозга у пациентов с депрессией, вероятно, объясняет множественные ощущения боли и телесного дискомфорта, сопутствующие депрессии [165].
Предполагается, что антидепрессанты двойного действия обладают более выраженным аналгезирующим эффектом, чем обычные селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, приближаясь по этому показателю к трициклическим производным [123]. По результатам одного метаанализа, традиционные селективные ингибиторы обратного захвата серотонина не отличаются от плацебо в купировании болевых синдромов при диабетической нейропатии и постгерпетической невралгии [56].
В проведенных клинических исследованиях доля пациентов с преждевременной отменой дулоксетина из-за побочных эффектов препарата достигала 16,6% [176]. В сравнении с плацебо терапия дулоксетином достоверно чаще сопровождалась такими явлениями, как тошнота, сухость во рту, слабость, сонливость, инсомния и астения [133]. Другие типичные нежелательные явления включали диарею, головокружение, анорексию, снижение аппетита, тремор, запоры, рвоту, ажитацию, повышенное потоотделение, лихорадку. [92, 117].
Нежелательные явления со стороны половой функции оценивали с помощью Аризонской шкалы сексуального опыта (Arizona Sexual Experience Scale). Достоверных различий между дулоксетином и плацебо по показателям этой шкалы не обнаружено [103]. В ходе длительного открытого исследования отмена терапии из-за побочных эффектов со стороны половой функции потребовалась у 0,4% (п=6) пациентов [147]. Однако следует указать, что оценка половой функции не входила в число основных задач этих исследований.
По данным опубликованных исследований (до 9 нед терапии), дулоксетин вызывает небольшое, но статистически достоверное уменьшение массы тела (примерно на 1 кг) в сравнении с плацебо [147]. Однако через 1 год приема дулоксетина отмечено увеличение массы тела на 1,1 кг, т.е. в начале лечения дулоксетином наблюдали уменьшение, а при продолжении приема этого препарата — небольшое увеличение массы тела [146].
У пациентов, принимавших дулоксетин, также наблюдали повышение уровней аланин- и аспартатаминотрансферазы, но не более чем в 3 раза по отношению к верхней границе нормы. Указанные изменения редуцировались спонтанно или после отмены препарата [146].
Проверка гипотезы сопоставимости групп пациентов, рандомизированных в зависимости от назначения церебролизина и дулоксетина, до проведения химиотерапии
Нами в случайном порядке из всех 82 исследованных пациентов были рандомизированы больные, которые будут получать церебролизин с целью дальнейшего выяснения влияния данного вида нейропротекции на развитие и течение полиневропатического синдрома на фоне проводящейся химиотерапии.
Традиционно, с учетом нейротрофических и антиоксидантных свойств церебролизина [12], сферой его применения с положительным эффектом являются сосудистые и нейродегенеравтивные заболевания центральной нервной системы [125;153;154;15б]. Зная о том, что в возникновении ранних форм изменений периферических нервов у онкологических больных важную роль играет дефицит нейротрофических факторов, процессы активации перекисного окисления липидов мембран нервных волокон вследствие паранеопластической интоксикации [135], мы применили церебролизин в качестве нейротрофического препарата при паранеопластических полиневропатиях. Церебролизин усиливает активность нейротрофических факторов (фактор роста нервов (NGF), нейротрофический фактор мозга (BDNF), глиальный нейротрофический фактор (GDNF), нсйротрофины - 3 и 5/5), блокирует процессы перекисного окисления липидов [11]. Для того, чтобы убедиться в правомерности такого случайного разделения больных, мы выдвинули гипотезу о том, что указанные группы не различались, т.е. были сопоставимы.
Для доказательства данной гипотезы, нами было проведено сопоставление этих двух независимых групп — 48 человек, которым в последующем планировалось проведение неиропротективнои терапии церебролизином и 34 человека, без добавления церебролизина к базисной терапии. Исходное сопоставление двух независимых, рандомизированных в случайном порядке групп больных [48;34] проводилось по клиническим показателям, данным электромиографического исследования, вегетативных проб.
Из указанной выше таблицы 8 следует, что при сравнении выраженности нарушений моторной функции статистически значимых различий не получено. Степень проксимальной слабости достоверно не различалась, значение р=0,23. Сравнение выраженности дистальной слабости в руках также показывало отсутствие статистически значимых различий, р=0,3б. Сопоставление степени выраженности проксимальной слабости в ногах выявило р=0,23, говоривший об отсутствии статистически значимых различий. Анализ степени выраженности дистальной слабости в ногах определял р=0,38, говорившее об отсутствии статистически значимых различий. При сравнении проксимальных гипотрофии в руках значение р=0,23, что указывало на отсутствие статистически значимых различий.
Степень выраженности дистальных гипотрофии в руках не имела статистически значимых различий, р=0,91. Сопоставление степени проксимальных гипотрофии в ногах говорило об отсутствии статистически значимых различий, р=0,91. Анализ степени выраженности дистальных гипотрофии в ногах выявлял р=0,95, что указывало на отсутствие статистически значимых различий.
Со стороны рефлекторной сферы, достоверной разницы не было получено. Сопоставление снижения сухожильных рефлексов в руках показывало отсутствие статистически значимых различий по исследованному признаку р=0,25. Анализ степени снижения сухожильных рефлексов в ногах указывал на отсутствие различий, р=0,1.
Различий в отношении сенсорных нарушений между исследуемыми группами нами не было получено. При сравнении выраженности невропатического болевого синдрома, равно как и парестезии разницы не отмечено, р=0,55 и р=0,25 соответственно. Глубина жалоб на онемение не различалась, р=0,37.
Анализ нарушений болевой чувствительности выявлял р=0,15, тактильной чувствительности р=0,09, вибрационной чувствительности значение р=0,12, суставно-мышечного чувства р=0,14, что подтверждало отсутствие достоверных различий между обследованными группами.
Сопоставление клинических проявлений вегетативно-трофических нарушений не выявило статистически значимых различий. Степень акроцианоза и отеков не различались, р=0,05 и р=0,12 соответственно. Сухость кожи и гиперкератоз были достоверно выражены в одинаковой степени, значение р=0,3 8 и р=0,26 соответственно. При сравнении степени гипергидроза, статистически значимых различий таюке получено не было, р=0,98.
Их таблицы 9 видно, что статистически достоверных различий по результатами параклинических методов исследования не получено.
При сравнении изменений М-ответа при исследовании срединного нерва получили значение р=0,55. Анализ снижения М-ответа при исследовании локтевого нерва указывал на отсутствие статистически значимых различий по данному признаку, р=0,75. Сопоставление степени снижения скорости распространения возбуждения (СРВ) по моторным волокнам срединного нерва выявило показатель р=0,43. Степень увеличения резидуальнои латентности при исследовании моторных волокон срединного статистически значимо не различалась, р=0,41. При сравнении изменений S-ответа при исследовании срединного нерва получили р=0,69, что указывало на отсутствие различий. Сопоставление снижения скорости распространения возбуждения (СРВ) по сенсорным волокнам срединного нерва выявило отсутствие разницы, р=0,71. Анализ степени изменений М-ответа при исследовании малоберцового нерва в двух исследуемых независимых группах выявил р=0,59. Сопоставление степени увеличения резидуальной латентности при исследовании малоберцового нерва выявило р=0,84, что говорило об отсутствии статистически значимых различий.
Сопоставление степени снижения скорости распространения возбуждения (СРВ) при исследовании малоберцового нерва давало показатель р=0,34. При сравнении изменений S-ответа при исследовании икроножного нерва получили отсутствие различий, р=0,9. Сопоставление степени снижения скорости распространения возбуждения (СРВ) по икроножному нерву выявило показатель р=0,51.
Анализ степени изменений среднего квадратического отклонения вариабельности ритма сердца в фоновой записи (SD фон) давал значение р=0,13, что указывало на отсутствие статистически значимых различий по данному признаку.
Примеры обследованных пациентов
I.B ходе нашего исследования был определен наиболее типичный для ранних проявлений неврологических осложнений со стороны периферической нервной системы - сенсорно-вегетативная полиневропатия. При этом клиника поражения моторной и рефлекторной сферы отсутствуют. Традиционные клинические методы определения поверхностной и глубокой чувствительности таюке оказываются неинформативными. Электромиографическое исследование коррелирует с отсутствием клиники двигательных нарушений. Но со стороны сенсорных ответов определяются изменения несмотря на отсутствие клиники чувствительных нарушений. Присутствуют ранние негрубые изменения вегетативной иннервации, выявляемые на параклиническом уровне. Указанные нарушения касаются парасимпатического звена и проявляются в уменьшении фоновой вариабельности сердечного ритма, низких показателях дыхательного коэффициента, коэффициента 30/15.
Проведенная химиотерапия вызывает ухудшение сенсорной сферы при клиническом осмотре, при сохраняющемся благополучии моторной сферы и минимальных отклонениях рефлекторной. Электромиографически наблюдается тенденция к снижению показателей моторных ответов, остающихся однаков пределах норма. Имеется значимое ухудшение сенсорных ответов. При вегетативном тестировании - нарастание недостаточности парасимпатической иннервации.
Пациентка М., 54 года. Поступила 16.10.2009 года в отделение химиотерапии НУЗ ЦКБ №2 имени Н.А. Семашко ОАО «РЖД» для прохождения химиотерапии по поводу аденокарциномы левой молочной железы стадии T2N1M0.
При первом визите (17.10.2009) больная жалоб, указывающих на поражение периферической нервной системы не предъявляла. Отсутствовали боли, парестезии, онемение в конечностях, не было мышечной слабости. При выяснении анамнестических данных новообразование левой молочной железы было выявлено в сентябре 2009 года при маммографическом исследовании. Была проведена радикальная мастэктомия по Пейти. В связи с наличием метастазов в гистологических препаратах удаленных подмышечных лимфатических узлов, онкологами было принято решение о проведении неоадъювантной химиотерапии с включением в схему препаратов таксанового ряда (паклитаксел).
При клиническом осмотре - мышечной слабости не отмечалось ни в проксимальных, ни в дистальных отделах рук и ног. Мышечных гипотрофии также не было отмечено. Все сухожильные рефлексы, включая ахилловы были средней живости. Нарушений глубокой и поверхностной чувствительности выявлено не было. Вегетативно-трофических нарушений в конечностях не отмечались - цвет кожи кистей рук и стоп обычный, нормальной влажности, отеков не отмечено.
При проведении стимуляционной электромиографии были получены следующие величины. Все показатели со стороны моторных порций периферических нервов были в пределах нормы. Амплитуда моторного ответа при исследовании срединного нерва — 4,7 мВ, при исследовании локтевого нерва 7,15 мВ, с малоберцового нерва 4,23 мВ. Резидуальная латентность при исследовании срединного нерва составила 2,35 мс, малоберцового нерва 1,96 мс. Скорость распространения возбуждения по моторным волокнам срединного нерва равнялась 54 м/с, малоберцового нерва-43,7 м/с. (нормы см. главу 2). При исследовании чувствительных порций срединного нерва амплитуда сенсорного ответа была снижена и равнялась 6,25 мкВ, также как и с икроножного нерва— 1,85 мкВ. Скорости распространения возбуждения по сенсорным волокнам указанных нервов также:были снижены до 34 м/с и 28 м/с соответственно. При проведении вегетативного тестирования были признаки недостаточности парасимпатического звена при сохранности симпатического. Имело место снижение.фоновой вариабельности сердечного ритма, показатель SDNN равнялся 28. Низкий коэффициент дыхательной пробы- 1,18, коэффициент 30/15 - 1,01.
Оценка по шкале депрессии Бэка равнялась 12 баллам, что соответствовало мягкой степенидепрессии. Оценка по госпитальной шкале депрессии равнялась2 баллам; что соответствовал о минимальной степени; депрессии: Оценка по госпитальной шкале тревоги равнялась.3 баллам;.Оценка:по шкале качества жизниравнялась 2,4 баллам, что означало практически нормальный уровень жизнедеятельности.
В октябре - ноябре 2009 года пациентка прошла курс лечения по схеме паклитакселом. Дополнительной корригирующей терапии не получала. В феврале 2010 года больная вновь.была обследована.. Отмечались жалобы на парестезии в дистальных отделах ног. " :.
При клиническом осмотре- мышечной.слабости не отмечалось,ни в: , проксимальных, ни в дистальных отделах рук и ног. Мышечных гипотрофии также не было отмечено. Сухожильные рефлексы с рук были:средней живости, с ног-коленные и в большей степени ахилловы были снижены. Отмечалась болевая типестезияпо типу «носков», при сохранности суставно-мышечного чувства. Имело место нарушение вибрационной чувствительности с повышением ее порога до 21 мА (умеренная степень нарушений). Отмечена пастозность стоп, сухость кожи дистальных отделов ног.
При проведении стимуляционной электромиографии были получены следующие величины. Все показатели со стороны моторных порций периферических нервов оставались в пределах нормы, но имели тенденцию к снижению. Амплитуда моторного ответа при исследовании срединного нерва - 3,8 мВ, при исследовании локтевого нерва 6,65 мВ, с малоберцового нерва 3,75мВ. Резидуальная латентность при исследовании срединного нерва составила 2,5 мс, малоберцового нерва 2,34 мс. Скорость распространения возбуждения по моторным волокнам срединного нерва стала равняться 52,4 м/с, малоберцового нерва — 40,5 м/с. (нормы см. главу 2). При исследовании чувствительных порций срединного нерва амплитуда сенсорного ответа снизилась до 2,15 мкВ, а с икроножного нерва сенсорный ответ не вызывался. Скорости распространения возбуждения по сенсорным волокнам срединного нерва уменьшилась до 30,3 м/с.
При проведении вегетативного тестирования были признаки увеличения выраженности недостаточности парасимпатического звена при по-прежнему сохранном симпатическом. Имело место еще большее снижение фоновой вариабельности сердечного ритма, показатель SDNN стал равняться 24. Немного уменьшился коэффициент дыхательной пробы — 1,16, коэффициент 30/15-0,98.
Оценка по шкале депрессии Бэка стала равняться 21 баллу, что соответствовало умеренной-сильной степени депресии. Оценка по госпитальной шкале депрессии стала равняться 5 баллам, что соответствовало умеренной степени депрессии. Оценка по госпитальной шкале тревоги осталась прежней и равнлась 3 баллам. Оценка по шкале качества жизни изменилась в сторону ухудшения и стала равняться 4,8 баллам.
Таким образом, мы видим на данном примере, что клиника полиневропатии, как раннего осложнения онкологического процесса носит стертый субклинический характер. Наиболее чувствительны параклинические данные, в первую очередь данные исследования сенсорных ответов. Ранима вегетативная сфера, особенно парасимпатическое звено. На фоне химиотерапии проявления становятся грубее, возникают сенсорные симптомы на клиническом уровне.
П.Зная, что основным механизмом действия препарата нейротрофического ряда церебролизина является восполнение дефицита нейротрофинов и блокирование оксидантного стресса, мы назначали данный препарат на фоне проводившейся пациентам химиотерапии. На этом фоне мы наблюдали, что статистически значимого ухудшения функций периферических нервов не было. Продесонстрировать отсутствие отрицательной динамики сенсорно-вегетативной полиневропатии на фоне химиотерапии можно на нижеизложенном примере.
