Введение к работе
Актуальность проблемы
Проблемы патогенеза рака щитовидной железы (РЩЖ), в связи с тенденцией роста распространенности этого заболевания, чрезвычайно актуальны в последние десятилетия. Так, за период с 1995 по 2008 г. заболеваемость РЩЖ в мире и по России возросла с 2,8 до 6,3 случаев на 100000 населения [Барчук А.С., 2002; Крылов В.В., Дроздовский Б.Я., Тимохина О.В. и соавт., 2007; Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2010].
Основной принцип комплексной терапии РЩЖ в настоящее время - оперативное вмешательство в адекватном объеме, включающем энуклеацию опухоли, гемитиреоидэктомию с истмусэктомией, субтотальную резекцию щитовидной железы, тиреоидэктомию, лимфодиссекцию шейных лимфоузлов с обязательным-применением заместительной или супрессивной гормональной терапии. В ряде случаев используются послеоперационная лучевая терапия и химиотерапия [Любаев В.Л., Бржезовский В.Ж., Волкова Г.Ю., 2007; D'Avanzo A., Ituarte P., Treseler P. et al., 2004; BartschH.,2006].
В настоящее время достигнуты большие успехи в диагностике РЩЖ, включающей УЗИ-диагностику, тонкоигольную аспирационно-пункционную биопсию, компьютерную томографию, позитронно-эмиссионную томографию, радиоизотопную сцинтиграфию, энергетическую доплерографию [Сперанская А.А., Черемисин В.М., 2006; Михнин А.Е., 2007; Sherry S.K., MaherM.M., Hahn P.F. et al., 2006]. В последние годы все шире внедряется онкомаркерная диагностика РЩЖ [Martins L., Matsuo S.E., Ebina K.N. et al., 2002; Gorges R., Maniecki M., Jetntzen W. et al., 2005].
Как известно, наиболее частыми гистологическими формами РЩЖ являются папиллярная и фолликулярная аденокарциномы, составляющие соответственно 50-60% и 10-20% среди всех злокачественных опухолей щитовидной железы. Для дифференцированных форм РЩЖ характерно длительное бессимптомное течение, исчисляемое годами. При этом у достаточно большого числа больных (до 20%) первые симптомы заболевания могут быть связаны с появлением метастазов в шейные лимфатические узлы, легкие, костную ткань. В то же время первичная опухоль может и не определяться рутинными методами обследования, так как размеры первичного очага нередко бывают менее 1 см, а значительное поражение легких или развитие патологических переломов костей в местах метастазирования опухолевых клеток при так называемом «скрытом раке» являются не только неожиданными формами патологии, но и приводят к запоздалому неадекватному лечению [Подвязников CO., 1999; Михнин А.Е., 2007; Агаев Р.А., 2009; Jukkola А., 2004; Sobrinho Simoes М., 2004].
В связи с вышеизложенным становится очевидной целесообразность дальнейшего изучения проблем патогенеза РЩЖ, в частности, сравнительной оценки механизмов развития паранеопластических сдвигов при папиллярной и фолликулярной формах неоплазии на различных стадиях распространения опухолевого процесса. Последнее позволит разработать дополнительные патогенетически обоснованные критерии диагностики прогностически неблагоприятных системных метаболических и функциональных сдвигов на начальных и метастатических стадиях распространения опухолевого процесса.
Цель работы
Изучение характера и механизмов развития системных паранеопластических расстройств метаболического, иммунного, цитокинового статусов, гормонального
баланса в динамике распространения неоплазии при папиллярной и фолликулярной формах РЩЖ; патогенетическое обоснование новых принципов диагностики заболевания на начальных и метастатических стадиях опухолевого процесса. Задачи исследования
-
Установить взаимосвязь изменений клеточного состава периферической крови, ряда общепринятых интегративных показателей метаболического статуса (содержание в крови белков, глюкозы, электролитов, билирубина, мочевины) со степенью распространения неоплазии при папиллярной и фолликулярной формах РЩЖ.
-
Изучить значение активации процессов липопероксидации и недостаточности антирадикальной защиты клеток крови в механизмах распространения неоплазии и её системного действия на организм при папиллярной и фолликулярной формах РЩЖ в соответствии с динамикой показателей содержания в крови промежуточных продуктов липопероксидации и состоянием активности ферментного и неферментного звеньев антиоксидантной системы крови.
-
Провести сравнительную оценку состояния активности гуморального звена иммунитета при папиллярной и фолликулярной формах РЩЖ с различной степенью распространения неоплазии по уровню содержания в крови С019-В-лимфоцитов, а также иммуноглобулинов классов G, А, М.
-
Провести сравнительную оценку активности клеточного звена иммунитета при папиллярной и фолликулярной формах РЩЖ с различной степенью распространения опухолевого процесса в динамике заболевания по показателям содержания в крови NK-клеток, CD3-, CD4-, CDS-T-лимфоцитов.
-
Изучить характер изменений цитокинового профиля периферической крови при папиллярной и фолликулярной формах РЩЖ в динамике распространения неоплазии по показателям содержания в крови интерлейкина-1, интерлейкина-6, фактора некроза опухоли-а и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора.
-
Изучить закономерности нарушений гормональной регуляции и гормональной активности щитовидной железы при папиллярной и фолликулярной формах РЩЖ в соответствии с мониторингом показателей содержания в крови тиреотропного гормона, трийодтиронина, тироксина, титра аутоантител к тиреопероксидазе в динамике распространения неоплазии.
-
Патогенетически обосновать новые принципы оценки стадий развития опухолевого процесса, в частности, начальной и метастатической, при папиллярной и фолликулярной формах РЩЖ в соответствии с динамическими изменениями показателей клеточного состава периферической крови, белкового спектра, состояния процессов липопероксидации, иммунного и гормонального статусов, цитокинового профиля крови на различных стадиях опухолевого процесса.
Основные положения, выносимые на защиту
1. В динамике распространения неоплазии при папиллярной и фолликулярной формах РЩЖ возникают однотипные изменения клеточного состава периферической крови: при I-II стадиях развития неоплазии имеет место лимфопения, лишь в период метастазирования опухоли (III-IV стадии неоплазии) развиваются моноцитопения, тромбоцитопения, эозинофилия, возрастает содержание палочкоядерных лейкоцитов, отмечается ускорение СОЭ. Показатели содержания в
крови эритроцитов и гемоглобина остаются в пределах нормы при фолликулярной и папиллярной формах РЩЖ на различных стадиях распространения неоплазии.
2. Ранними метаболическими признаками системного действия неоплазии на
организм являются гипогликемия и увеличение содержания в крови молекул средних
масс (МСМ), проявляющимися уже при 1-Й стадиях развития папиллярной и
фолликулярной форм РЩЖ. Сочетание гипоальбуминемии, гиперглобулинемии,
гипогликемии, прогрессирующее увеличение МСМ в крови свойственно развитию
метастатических стадий опухолевого процесса при дифференцированных формах
РЩЖ.
Стабильными метаболическими показателями периферической крови при папиллярной и фолликулярной формах РЩЖ являются содержание в крови общего билирубина, мочевины, электролитов - натрия, кальция, калия, уровень которых остается в пределах нормы на ранних и поздних стадиях неоплазии.
-
Закономерным проявлением системных паранеопластических расстройств при фолликулярной и папиллярной формах РЩЖ является активация процессов липопероксидации, на что указывает увеличение содержания в крови малонового диальдегида (МДА) и диеновых коньюгатов (ДК), обнаруживающее параллелизм со стадиями распространения неоплазии и степенью аутоинтоксикации. На поздних стадиях канцерогенеза активация процессов липопероксидации при фолликулярной форме РЩЖ выражена в большей степени, чем при папиллярной форме.
-
Ведущим патогенетическим фактором прогрессирующего возрастания в крови промежуточных продуктов липопероксидации - МДА и ДК при изучаемых формах неоплазии является недостаточность антиоксидантной системы крови, на что указывает подавление активности супероксиддисмутазы (СОД), снижение уровня витамина Е, перекисной резистентности эритроцитов (ПРЭ), прогрессирующие по мере распространения опухолевого процесса.
5. Развитие В- и Т-зависимого иммунодефицитного состояния является
закономерным паранеопластическим процессом при фолликулярной и папиллярной
формах РЩЖ. Формирование недостаточности клеточного звена иммунитета в виде
дефицита СВ4-Т-лимфоцитов, NK-клеток возникает уже на I-II стадиях
распространения неоплазии при фолликулярной и папиллярной формах РЩЖ,
опережая развитие В-зависимого иммунодефицитного состояния. При фолликулярной
форме РЩЖ обнаруживается параллелизм между стадиями распространения
неоплазии и прогрессирующим снижением содержания в крови CD3-, CD4-T-
лимфоцитов, выраженным на поздних стадиях опухолевого процесса в большей
степени, чем при папиллярной форме РЩЖ. Иммунодефицит по В-системе
лимфоцитов имеет место лишь на III-IV стадиях опухолевого процесса при
папиллярной и фолликулярной формах РЩЖ.
6. В динамике распространения неоплазии при фолликулярной и
папиллярной формах РЩЖ выявлены однотипные закономерные сдвиги цитокинового
статуса, характеризующиеся увеличением содержания в крови интерлейкина-1 (ИЛ-1),
фактора некроза опухоли-а (ЬНО -а) и гранулоцитарного колониестимулирующего
фактора (ГКСФ) уже на 1-Й стадиях развития неоплазии и стабильно превышающие
показатели контроля на метастатических стадиях распространения опухолевого
процесса. При обеих формах РЩЖ уровень ИЛ-6 возрастает лишь на III-IV стадиях
неоплазии.
7. Одним из ведущих патогенетических факторов развития неоплазии при
папиллярной и фолликулярной формах РЩЖ является усиление стимулирующих
центрогенных влияний со стороны аденогипофиза на гормонопродуцирующие клетки
щитовидной железы за счет гиперпродукции тиреотропного гормона в динамике
распространения неоплазии, независимо от гистологической формы РЩЖ. Уровень
тироксина остается стабильно низким в крови в динамике развития патологии в связи с
аутоиммунным подавлением активности тиреопероксидазы. Содержание в крови
трийодтиронина не изменяется по отношению к показателям контроля.
8. Установление характера и роли системных паранеопластических
расстройств в динамике распространения неоплазии позволило сформулировать
алгоритм дополнительных способов и принципов диагностики, оценки характера
паранеопластических расстройств и степени распространения опухолевого процесса
при папиллярной и фолликулярной формах РЩЖ.
Научная новизна исследования
Впервые проведено комплексное изучение закономерностей развития системных паранеопластических расстройств в динамике распространения опухолевого процесса при папиллярной и фолликулярной формах РЩЖ, позволившее систематизировать характер изменений клеточного состава периферической крови, ряда интегративных показателей расстройств метаболического, иммунного, цитокинового статусов, гормонального баланса на ранних и поздних стадиях развития неоплазии.
К числу ранних изменений со стороны показателей периферической крови, определяемых рутинными методами обследования у больных с 1-И стадиями распространения неоплазии при папиллярной и фолликулярной формах РЩЖ, относятся лимфопения, гипогликемия, увеличение содержания МСМ в крови. По мере развития III-IV стадий неоплазии при указанных формах РЩЖ лимфопения прогрессирует, возникают сдвиг лейкоцитарной формулы влево, тромбоцитопения, моноцитопения, эозинофилия, ускорение СОЭ, а также гипоальбуминемия, гиперглобулинемия. Стабильными показателями периферической крови при обеих гистологических формах РЩЖ, не меняющимися даже на III-IV стадиях распространения неоплазии, являются общее содержание в крови эритроцитов, общего билирубина, мочевины, а также электролитов - кальция, калия, натрия.
Впервые показано, что ведущими молекулярно-клеточными механизмами опухолевой прогрессии при папиллярной и фолликулярной формах РЩЖ являются системная активация процессов липопероксидации на фоне недостаточности антирадикальной защиты клеток, на что указывает снижение активности СОД и уровня витамина Е, ПРЭ, возрастание уровня промежуточных продуктов липопероксидации в крови, коррелирующее со стадиями распространения неоплазии.
В динамике распространения опухолевого процесса при папиллярной и фолликулярной формах РЩЖ впервые отмечено, что недостаточность клеточного звена иммунитета в виде снижения содержания в крови субпопуляции CD4-T-лимфоцитов, С016-лимфоцитов опережает развитие В-зависимого иммунодефицита и формируется уже на Г-Н стадиях опухолевого процесса. Лишь на поздних метастатических стадиях заболевания возникает В-зависимый иммунодефицит в виде снижения содержания в крови IgG, IgA, IgM и уровня СВ19-В-лимфоцитов.
Установлены общие закономерности расстройств гормонального баланса при обеих морфологических формах РЩЖ в виде усиления центрогенной стимуляции тироксин-синтезирующей функции щитовидной железы за счет стабильной
гиперпродукции тиреотропного гормона, сочетающейся с выраженным снижением содержания в крови тироксина, обусловленного усилением продукции аутоантител к тиреопероксидазе и подавлением начальных этапов синтеза тироксина.
К общим закономерностям расстройств цитокинового статуса при папиллярной и фолликулярной формах РЩЖ, впервые установленным в работе, относится и увеличение содержания в крови ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-а, ГКСФ, обеспечивающих изменение межклеточного взаимодействия в лимфо-моноцитарно-макрофагальной системе, а также формирование ряда системных паранеопластических расстройств.
Практическая значимость
Изучение закономерностей системных паранеопластических расстройств при папиллярной и фолликулярной формах РЩЖ позволило дополнить традиционные диагностические критерии оценки начальных стадий патологии (I-II стадии неоплазии), для которых характерно развитие лимфопении, гипогликемии, увеличение содержания в крови промежуточных продуктов липопероксидации (МДА и ДК), подавление активности антиоксидантной системы крови и клеточного звена иммунитета, увеличение содержания в крови тиреотропного гормона, ИЛ-1, ФНО-а.
На метастатических стадиях опухолевого процесса при обеих формах РЩЖ к перечисленным паранеопластическим расстройствам присоединяются моноцитопения, эозинофилия, ускорение СОЭ, тромбоцитопения, диспротеинемия, недостаточность гуморального звена иммунитета, увеличение содержания в крови ИЛ-6 и ГКСФ.
Последовательность развития паранеопластических расстройств при фолликулярной и папиллярной формах РЩЖ сформулирована в виде алгоритма дополнительных диагностических критериев и их анализа, которые позволят своевременно оценить эффективность комплексной терапии, диагностировать развитие метастатических стадий неоплазии.
Результаты исследований могут быть внедрены в практическую работу поликлиник и стационаров онкологического профиля, а также могут использоваться в учебном процессе медицинских вузов.
Апробация работы и внедрение в практику ее результатов
Материалы и положения диссертации доложены или представлены на IV Международном форуме молодых ученых и студентов (Самара, 2008); межрегионарной научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Молодежь и наука: итоги и перспективы» (Саратов, 2009); международной научно-практической конференции «Современные представления теоретических и прикладных исследований 2010» (Одесса, 2010); II Всероссийской научно-практической конференции с международным участием (Новосибирск, 2010).
Работа доложена и обсуждена на совместных заседаниях кафедр патологической физиологии и факультетской хирургии и онкологии ГОУ ВПО Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского Минздравсоцразвития России в 2009-2011 гг.
Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедрах патологической физиологии, факультетской хирургии и онкологии ГОУ ВПО Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского Минздравсоцразвития России.
Алгоритм диагностических приемов по оценке характера паранеопластических расстройств при фолликулярной и папиллярной формах РЩЖ, разработанный на основе диссертационного исследования, используется в клинической практике.
Публикации
Всего по теме диссертации опубликовано 15 печатных работ, 4 из них - в центральных научно-медицинских журналах, включенных в «Перечень периодических изданий, рекомендуемых ВАК Министерства образования и науки России». Результаты исследований включены в монографию «Канцерогенез: патологические и клинические аспекты».
Объем и структура диссертации
