Введение к работе
Актуальность исследования. Изучение особенностей влияния на человека ионов тяжелых цветных металлов, поступающих из объектов производственной и окружающей среды, на сегодняшний день в нашем регионе является актуальной проблемой. Город Владикавказ располагает богатой инфраструктурой промышленного производства тяжелых цветных металлов, а также многочисленными видами автотранспорта и др. источниками, загрязняющими экосистему. К таким загрязнителям относится и никель, входящий в VIII группу периодической системы Д.И. Менделеева вместе с железом и кобальтом. Никель является эубиотиком, участвует в метаболических процессах, влияет на активность ряда ферментов: ацил-КоА-синтетазу, карбоксилазу, фосфоглюкомутазу и др. В процессе эмбриогенеза никель концентрируется в органах с интенсивным обменом веществ. Вместе с тем, избыточное поступление никеля в организм вызывает патологические состояния органов дыхания, сердечно-сосудистой, аутоиммунной систем и почек. По данным ВОЗ (2005) и международной классификации канцерогенных веществ никель является одним из опасных загрязнителей окружающей среды. (Шудин В.В., 2008; Aberer W, 1992); обладает канцерогенными, мутагенными и аллергическими свойствами. (Сидоренко Г.И., Ицкова А.И., 1980, Борисенкова Р.В., 2001; Шудин В.В., 2008; Aitio A, 1990; Costa M, 1991; Aberer W, 1992). Соли никеля из атмосферы оказывают воздействие на человека в виде аэрозолей, образующихся при их окислении на воздухе, оседают на волосяном и кожном покровах и всасываются в кровь. Благодаря липофильности легко проникают через клеточные мембраны, обладают стойкостью и способностью к накоплению в клетках органов, взаимодействуют с SH-группами биологических мембран и субклеточных органелл. Поражают практически все органы, особенно почки – основной экскреторный орган. Оказывают прямое воздействие на эндотелиальные и мезангиальные клетки, тубулярный эндотелий, базолатеральные мембраны гломерул и канальцев. На молекулярном уровне никель способен инициировать процессы СРО, повышая уровень активных метаболитов кислорода (АМК), угнетая антиокислительную защиту (АОЗ) клеток (Ушакова В.Н., 1993; Васильева О.В., 1998; Павловская Н.А., 2002; Казимирко В.К. и др., 2004). Легко подвергаются перекисному окислению липидов (ПОЛ) клетки мозга, печени и почек (Ушакова В.Н., 1993, Меньшикова Е.Б. и др., 2006). Процессы пероксидации сопровождаются деформацией мембранного липопротеинового комплекса, повышением проницаемости для протонов и воды, ингибированием мембраносвязанных ферментов, в частности Na,K-АТФ-азы.
Однако, в доступной литературе отсутствуют комплексные исследования, посвященные изучению функциональной способности почек, микроциркуляторных нарушений в нефроне и периферических сосудах, свободно радикального окисления (СРО) и антиоксидантной защите (АОЗ) клетки в динамике на фоне хронической интоксикации солями никеля в эксперименте.
Цель работы: изучение водо- и электролито-выделительной функции почек, гемодинамики, активности перекисного окисления липидов и ферментов антиоксидантной защиты клеток на фоне интоксикации солями никеля в эксперименте.
Для достижения цели исследования решали следующие задачи:
-
Воспроизвести модель нефропатии при введении различных дозировок хлорида никеля в течение 2 недель и месяца.
-
Изучить изменения показателей водо- и электролито-выделительной функции почек на фоне спонтанного и водного диуреза, вызванные интоксикацией хлоридом никеля в динамике.
-
Исследовать активность Na,K-АТФ-азы коркового и мозгового вещества почечной ткани на фоне экспозиции солями никеля в хроническом эксперименте.
-
Исследовать состояние микроциркуляции в нефроне и периферических сосудах методом допплерографии на фоне экспозиции хлоридом никеля.
-
Изучить показатели интенсивности перекисного окисления липидов по концентрации малонового диальдегида (МДА) в мембранах эритроцитов и клетках коркового и мозгового вещества почечной ткани и активность антиоксидантной системы (АОС) клетки по данным каталазы и супероксиддисмутазы (СОД).
Научная новизна данной работы заключается в выяснении новых звеньев патогенеза никелевой нефропатии, установлении роли перекисного окисления липидов, как фактора, изменяющего физико-химические свойства липидного матрикса клеток, в частности, эритроцитов и клеток почечной ткани. Впервые показано, что в генезе нарушения канальцевого транспорта натрия при хронической никелевой интоксикации, важную роль играет снижение активности Na+,К+-АТФ-азы почечных канальцев вследствие изменения липидного микроокружения фермента. Выявлена впервые взаимосвязь между накоплением малонового диальдегида и активностью Na+,К+-АТФ-азы в клетках почечной ткани. Показано, что в ответ на развитие оксидативного стресса изменяется активность супероксиддисмутазы и каталазы в сыворотке крови.
Научно-практическая значимость. Результаты настоящего исследования имеют научно-практическое значение, так как по состоянию перекисного окисления липидов в мембранах эритроцитов – аналогах тканевых клеток и в почечной ткани можно косвенно судить о состоянии этого процесса в структурах нефрона, что может быть использовано с целью ранней диагностики никелевой нефропатии у лиц, подвергающихся хроническому воздействию. Новизна работы подтверждена получением патента на изобретение: «Способ моделирования хронической токсической нефропатии» получено положительное решение №2009117254/14(023652) от 26.02.2010. На заявку: «Способ диагностики никелевой нефропатии у экспериментальных животных при хроническом отравлении» - приоритетная справка: № 2009117230/13(023616) от 05.05.2009.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
На фоне хронической никелевой интоксикации угнетается спонтанный диурез, повышается экскреция Na и К, вследствие снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и реабсорбции Na в почечных канальцах, тогда как канальцевая реабсорбция воды обнаруживает лишь тенденцию к снижению.
-
При формировании хронической никелевой интоксикации нарушается способность почек экскретировать водную нагрузку, что проявляется снижением процента ее выведения за 3 часа и падением суммарного трехчасового диуреза на фоне 5 % водной нагрузки.
-
Снижение уровня канальцевой реабсорбции Na обусловлено падением активности Na,K-АТФ-азы почечной ткани – основного компонента Na – насоса, активность которой зависит от липидного микроокружения. На фоне хронической никелевой интоксикации повышается интенсивность ПОЛ в гомогенатах коркового и мозгового слоев почечной ткани, изменяющая состояние липидного матрикса мембран клеток. В ответ на оксидативный стресс снижается активность супероксиддисмутазы и компенсаторно повышается активность каталазы.
-
При хронической интоксикации хлоридом никеля формируются токсические ангиопатии, приводящие к нарушению гемодинамики в сосудах микроциркуляторного звена и, соответственно, снижению перфузии - жидкостного обмена, тогда как гемодинамика в артериальных сосудах (БА, ППА, ЛПА) характеризуется компенсаторным повышением средней скорости кровотока.
-
На фоне интоксикации хлоридом никеля увеличивается концентрация никеля в плазме крови, моче, почечной ткани. Между вводимой дозой хлоридом никеля и содержанием никеля в плазме крови, моче и почечных тканях существует прямая корреляционная связь.
Апробация диссертации. Материалы диссертации докладывались на: IV региональной конференции «Новые технологии в рекреации здоровья населения», посвященная 10-летнему юбилею ИБМИ (октябрь 2007г.); научных конференциях молодых ученых СОГМА (Владикавказ, 2007, 2008, 2009гг); региональной междисциплинарной конференции молодых ученных посвященной 10-летнему юбилею ВНЦ (Владикавказ, 2010).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 11 работ, из них 2 в журналах, рекомендованных ВАК РФ.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 173 страницах, включая библиографию и приложение. Работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, четырех глав собственных данных, заключения, общих выводов, списка использованной литературы и приложения. Библиографический указатель включает 215 источников литературы, из них 156 отечественных и 59 иностранных авторов. Работа иллюстрирована 83 рисунками и 21 таблицей.
Похожие диссертации на Патогенитические механизмы развития микроциркуляторных нарушений в нефроне и периферических сосудах на фоне интоксикации солями никеля
