Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Современные аспекты патогенеза травматического остеомиелита (обзор литературы) 14
1.1. Роль микробного фактора в развитии травматического остеомиелита. 14
1.2. Нарушения обмена веществ при травматическом остеомиелите 17
1.3. Роль системы «ПОЛ-антиоксиданты» в развитии травматического остеомиелита 21
1.4. Роль микроциркуляции в развитии травматического остеомиелита 25
1.5. Роль иммунной системы в развитии хронического травматического остеомиелита 29
1.6. Молекулярно-генетические аспекты травматического остеомиелита 36
1.7. Заключение 43
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования... 45
2.1. Общая характеристика клинического материала 45
2.2. Методы исследования
2.2.1. Клинические методы исследования 51
2.2.2. Лабораторные методы исследования 52
2.2.3. Инструментальные методы исследования 54
2.2.4. Способы прогнозирования хронического травматического остеомиелита 56
2.2.5. Методы статистической обработки результатов 57
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований 59
3.1. Динамика некоторых лабораторных, инструментальных и клинических показателей у пациентов с неосложнённым
течением переломов длинных костей конечностей 59
3.2. Динамика некоторых лабораторных, инструментальных и клинических показателей у пациентов с развитием хронического травматического остеомиелита 67
3.3. Исследование полиморфизма генов цитокинов у больных с переломами длинных трубчатых костей в Забайкальском крае 78
3.4. Динамика некоторых лабораторных и инструментальных показателей у пациентов с переломами длинных трубчатых костей в зависимости от генотипа полиморфизма генов 87
3.5. Динамика прогностического коэффициента у больных с неосложнённым течением переломов длинных костей и развитием хронического травматического остеомиелита 126
3.6. Регрессионная многофакторная модель 128
ГЛАВА 4. Обсуждение полученных результатов 131
4.1. Патогенетическая взаимосвязь некоторых лабораторных, инструментальных и клинических показателей у больных с неосложнённым течением переломов длинных костей 132
4.2. Патогенетическая взаимосвязь некоторых лабораторных, инструментальных и клинических показателей у больных с развитием хронического травматического остеомиелита 135
Заключение 145
Выводы 148
Практические рекомендации 150
Список литературы .
- Роль системы «ПОЛ-антиоксиданты» в развитии травматического остеомиелита
- Молекулярно-генетические аспекты травматического остеомиелита
- Динамика некоторых лабораторных, инструментальных и клинических показателей у пациентов с развитием хронического травматического остеомиелита
- Патогенетическая взаимосвязь некоторых лабораторных, инструментальных и клинических показателей у больных с развитием хронического травматического остеомиелита
Роль системы «ПОЛ-антиоксиданты» в развитии травматического остеомиелита
Несмотря на длительную историю изучения хронического травматического остеомиелита, патогенетические механизмы заболевания на сегодняшний день остаются до конца малопонятными. Новый этап в углублении знаний об остеомиелите связан с изучением его патогенеза на разных уровнях организации: субмолекулярном, молекулярном, клеточном и органном. Внимание исследователей привлекает связь развития травматического остеомиелита с особенностями реактивности самого организма [9, 11, 90].
Ведущую роль в развитии хронического травматического остеомиелита отводят инфекции, проникшей тем или иным путем в костную ткань, и вызвавшей очаг острого воспаления, с последующим формированием очага хронического воспаления [1, 25, 66, 136, 175, 178].
Многими авторами доказано, что при хроническом остеомиелите ведущую этиологическую роль играют грамположительные кокки рода Staphylococcus с преобладанием Staphylococcus aureus, частота высевания которого зависит от стадии процесса и колеблется от 60 до 85% [12, 38, 74, 83, 89, 133, 165, 246]. При хроническом воспалительном процессе стафилококки могут быть представлены в монокультурах либо в составе аэробно-анаэробных ассоциаций. На смену стафилококкам приходят грамотрицательные и анаэробные бактерии, которые отличаются более высокой устойчивостью к широко распространенным антибактериальным препаратам [12, 38, 74, 93, 119, 134, 181, 204, 215, 226]. Костная ткань обладает рядом свойств, создающих множество крайне трудных проблем для диагностики и лечения возникающего в ней инфекционного процесса. Кость - единственная ткань, имеющая твердый неорганический матрикс, который фактически является абиогенным материалом в живой ткани, что создает особые условия для развития инфекционного процесса [24, 29, 66, 146, 215].
В норме существует биологический барьер, отделяющий костный мат-рикс от окружающих тканей. При любых травмах и оперативных вмешательствах на костно-суставной системе, соединительнотканный барьер неизбежно разрушается, поэтому столь высока опасность возникновения посттравматических осложнений [66, 175].
Здоровая кость не защищена от риска возникновения инфекций. Транзиторная бактериемия является постоянным фактором жизни организма и постоянно возникает даже в физиологических условиях. Большинство попавших в кровь бактерий разрушаются в кровотоке под действием неспецифических систем гуморального иммунитета, большей частью альтернативным путем активации комплемента. Часть же микроорганизмов, преодолевших эндотелиальный барьер капилляров, оказывается в периваскулярной соединительной ткани [24, 202].
Микроорганизмы, колонизирующие абиогенный субстрат, имеют ряд принципиальных отличий от тех же микроорганизмов, не адгезированных к поверхности. Адгезия к субстрату является способом сохранения популяции в данной экологической нише, в том числе и в неблагоприятных условиях. Поэтому адгезированное состояние микроорганизмов является эволюционным приспособлением для выживания в неблагоприятных условиях [164].
Соответственно, адгезированные микроорганизмы обладают рядом характерных черт, обеспечивающих их устойчивость к внешним воздействиям. В результате спектр возможных возбудителей становится чрезвычайно широким и включает все микроорганизмы, способные обитать в организме человека. При этом колонизировать одну и ту же поверхность одновременно могут самые разнообразные бактерии и грибы, формируя смешанные колонии. Поэтому практически все инфекции костной ткани являются смешанными, с возможным участием практически любых микроорганизмов в самых разных сочетаниях [66].
После прикрепления к абиогенному субстрату микроорганизмов происходят значительные изменения их метаболического состояния. Бактерии переходят в покоящееся состояние, которое является эволюционным приспособлением к выживанию в неблагоприятных условиях. Скорость пролиферации и интенсивность всех метаболических процессов значительно снижаются. Нарастает генетическая нестабильность, приводящая к увеличению скорости генетического обмена, активации мобильных элементов, повышению вероятности возникновения мутаций. В результате повышается скорость возникновения и распространения антибиотикорезистентности возбудителей. Все это чрезвычайно затрудняет диагностику и лечение инфекций костной ткани [93].
Адгезированные к поверхности микроорганизмы теряют многие характерные поверхностные белковые маркеры, являющиеся мишенями для специфического иммунного ответа, что препятствует их элиминации иммунной системой и не позволяет произвести их идентификацию с использованием современных иммунологических тест-систем. Эти особенности определяют латентный характер течения инфекции со скудной клинической симптоматикой, а также низкую эффективность биохимических и иммунологических показателей [4, 61, 93, 94, 119, 163].
Изучение на разных уровнях организации основных возбудителей остеомиелита, таких, как золотистый стафилококк, позволило выявить внеклеточные и внутриклеточные микробные механизмы агрессии и инвазии, с помощью которых бактерии вызывают и поддерживают инфекцию, напрямую повреждают клетки костной ткани, нарушают защитный иммунный ответ организма, снижают эффективность антибиотиков [2, 64, 66, 93, 104, 163].
Железо как микроэлемент, имеющий отношение к кроветворению, может в определенной степени являться косвенным показателем степени васкуляризации костной ткани или регенерата, а также служить показателем степени нарушения компенсаторно-адаптационных возможностей организма. Железо постоянно обнаруживается в костной ткани, играя, очевидно, немаловажную роль в обменных процессах, протекающих в местах остеогенеза. Известно, что железо непосредственно влияет на систему цитохромоксидаз, играющих важную роль в метаболизме организма. Железо откладывается в местах энхондрального и периостального костеобразования. Поскольку выявлено, что железо активно отлагалось на развивающихся костных структурах, в литературе высказаны предположения о благотворном влиянии железа на отложение кальций-фосфорного апатита в остеоидной субстанции [14, 122, 132, 142].
Молекулярно-генетические аспекты травматического остеомиелита
Молекулярная медицина представляет собой одну из наиболее интенсивно развивающихся отраслей современной медицины [182]. Она направлена на коррекцию патологического процесса у конкретного человека с учетом уникальных особенностей его генома [54, 126, 183, 185, 187, 209].
Так как цитокины являются медиаторами воспаления, важно изучение и генов, контролирующих их активность. Данный факт является существенным не только при исследовании механизмов развития и течения различных заболеваний, но и выявлении предрасположенности к ним. Доказано, что гены интерлейкинов обладают чрезмерно высокой степенью полиморфизма [131, 181, 187, 191, 194].
В настоящее время установлен не только полиморфизм генов многих цитокинов, но и отмечено влияние различных вариантов генов на свойства и функционирование белковых продуктов их экспрессии [7].
IL1 - цитокин с широким диапазоном биологических и физиологических эффектов. Генное семейство IL1 состоит из трех гомологичных генов IL1, IL1 и IL1RN, локализовано на хромосоме 2q13-21 и кодирует цитокины IL1, IL1 и антагонист их рецепторов IL1RN. При исследовании полиморфных маркеров генов семейства обнаружена ассоциация определенных генотипов с риском развития заболеваний, для которых характерно хроническое воспаление [30, 168, 212, 213, 225]. Равновесие между продукцией и угнетением синтеза белков семейства IL-1 играет одну из ключевых ролей в развитии, регуляции и исходе воспалительного процесса [30].
В настоящее время установлено, что в промоторе гена IL1 обнаружен полиморфизм -511Т/C, влияющий на уровень экспрессии цитокина. Аллель -511С- генетический маркер риска развития гепатоклеточной карциномы у пациентов с хронической инфекцией HBV и HCV у жителей Ирана. Уровень IL1 повышен в печеночной ткани вокруг опухоли и действует как опухолевый ростовой фактор. Частота аллеля -511С- гена IL1 повышена у больных HCV-ассоциированной гепатиклеточной карциномой по сравнению с больными хроническим гепатитом С [224].
Проведенные исследования у жителей США показали, что аллель -511Т-гена ILlfi в сочетании с аллелем - ILRN1 является фактором риска развития хронической обструктивной болезни легких [168]. При исследовании распределения аллелей этих полиморфных маркеров у некурящих больных с астмой обнаружена ассоциация аллелей -511Т- гена IL1/3 и -ILRN2 в гене IL1RN с быстрым падением показателей функции внешнего дыхания [213].
IL6 - один из ключевых участников цитокиновой сети. Полиморфизм гена IL6-174G C понижает генную транскрипцию и ассоциирован с хроническим воспалением и тяжелым сепсисом. Аллель -174С- гена IL6 является маркером повышенного риска острого респираторного дистресс-синдрома, синдрома генерализованного воспаления и тяжелого сепсиса [207]. В то же время высокопродуцирующий аллель - 174G- гена IL6 ассоциирован с риском развития саркомы Капоши, обусловленной ВИЧ-инфекцией [174]. Гетерозиготность по IL6-42720Т ассоциирована с низким уровнем продукции антител против возбудителя кори и в ответ на вакцинацию трехвалентной вакциной против парамиксовирусов [173].
В некоторых работах обнаружена взаимосвязь аллели -174С- гена IL6 с некоторыми многофакторными заболеваниями, например, с хроническим артритом, остеопорозом, некоторыми онкологическими заболеваниями [164, 206, 235].
Ген IL8 картирован на хромосоме 4 (4ql2-13), кодирует нейтрофилотропный хемоаттрактантм IL8 (СХСL8), который является главным медиатором хемотаксиса и активации нейтрофилов и фагоцитов в ответ на бактериальные антигены. Полиморфизм гена IL8-251A T ассоциирован с повышенным уровнем нейтрофильной инфильтрации слизистой желудка и продукции IL8, высоким риском атрофического гастрита и рака желудка у лиц с инфекцией Н. pylori [167], особенно у гомозиготных генотипов -251A/А гена IL8 и -1082G/G гена IL10 [197].
Одним из признаков RSV-ассоциированного бронхиолита является нейтрофильная инфильтрация дыхательных путей, так как эпителиальные клетки инфицированных RSV дыхательных путей секретируют высокий уровень IL8 и других провоспалительных цитокинов. SNP аллель -251А- гена IL8 ассоциирован с усиленной экспрессией гена и RSV-ассоциированным бронхиолитом [241].
В своих работах исследователи из Великобритании, показали, что носительство аллеля -251А- ассоциировано с повышенным уровнем выработки IL8, что является фактором риска развития тяжелых осложнений при воздействии вирусных инфекций [241].
Цитокин IL12 участвует в регуляции секреции IFN Th1 -клетками и естественными киллерами. Некоторые моногенные дефекты в оси IFN/IL12, придают предрасположенность к скоротечным, тяжелым и фатальным формам инфекционных болезней, вызываемых распространенными патогенами [183]. Например, среди HBV-инфицированных индивидов особенно высокий риск развития гепатоклеточной карциномы у лиц с низкой активностью IFN. IL12 продуцируется гепатоцитами инфицированных HBV лиц и про-мотирует продукцию Th1-клетками IFN, ингибирует дифференцировку Тh2-клеток и репликацию HBV. Гомозиготность по -1188А- аллелю полиморфизма гена IL12 -1188А С ассоциирована с повышенной экспрессией IL12 лимфоцитами и спонтанным клиренсом HBV [190].
Один из основных цитокинов, секретируемых Th2-клетками, является IL4, который супрессирует иммунный ответ Th1-типа и является антагонистом влияния IFN на дифференцировку Th1-клеток. Полиморфизм промотора гена IL4-598С Т, усиливающий продукцию IL4 и сдвигающий иммунный баланс в сторону Тh2, ассоциирован с подавлением иммунного ответа на вирусные антигены и тяжелой респираторной инфекцией [190], а -589Т- аллель полиморфизма промотора гена IL4 -589Т С - с RSV (respiratory syncytial virus)-ассоциированными заболеваниями [218] и рецидивирующей трахомой, вызванной хламидиями [203].
Динамика некоторых лабораторных, инструментальных и клинических показателей у пациентов с развитием хронического травматического остеомиелита
Исследование проводилось с соблюдением стандартных условий для методики ЛДФ. Так как для переломов длинных костей конечностей характерна выраженность изменений в месте повреждения, вследствие чего данные зоны непригодны в качестве тестируемых областей. При регистрации сигнала в месте воспаления устанавливаются показатели, характерные для данных процессов, а не для изменения микроциркуляторного русла в конечности после механического воздействия. Поэтому оценивались осцилляции кровотока в сегментах конечностей дистальнее границы поражения [60].
У больных с переломами нижних конечностей колебания кровотока регистрировали в I межплюсневом промежутке. Выбор данной области обусловлен тем, что она бедна артериоло-венулярными анастомозами, поэтому в большей степени отражает кровоток в нутритивном русле.
Исследования проводились в одно и то же время суток. Перед исследованиями пациенты и здоровые люди не принимали пищу или напитки, изменяющие состояние микроциркуляции, не курили. При тестировании все обследуемые находились в положении лёжа на спине. Исследования проводились при одинаковой температуре в помещении: +22-+24С. В течение 15 минут до начала диагностики испытуемые находились в спокойном состоянии. Диагностика в динамике проводилась в одинаковое время. ЛДФ-граммы регистрировались в течение 7-10 минут. Оценивались: показатель микроциркуляции (ПМ), характеризующий поток эритроцитов в единицу времени через единицу объема ткани. С помощью вейвлет-анализа устанавливались показатели шунтирования (ПШ), нейрогенного (НТ) и миогенного (МТ) тонуса сосудов, а также максимальных амплитуд: эндогенного (Аэ), нейрогенного (Ан), миогенного (Ам) и дыхательного (Ад) диапазонов. 2.2.4. Способы прогнозирования хронического травматического остеомиелита Способ №1. Для прогнозирования развития хронического травматического остеомиелита нами предложено определять содержание показателя лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии. На основании этого оформлено изобретение и получен патент РФ № 2412441 от 20.02.2011 года -«Способ прогнозирования развития остеомиелита в послеоперационном периоде при переломах длинных трубчатых костей» [103].
Ход определения: На 9-10 сутки послеоперационного периода у больного берут из локтевой вены 5,0 мл крови в пробирку с цитратом Nа+. Выделение лимфоцитов производили на градиенте плотности урографин-фикол (плотность 1,077). Исследование показателя ЛТА выполняли по методу Ю.А. Витковского и др. (1999) [20]. При значении данного показателя менее 7,5% прогнозируют риск развития травматического остеомиелита.
Способ № 2. Для повышения точности прогноза развития хронического травматического остеомиелита нами предложено определять содержание показателя ЛТА и ПМ. На основании этого оформлено изобретение и получен патент РФ № 2453267 от 20.06.2012 года - «Способ прогнозирования развития хронического посттравматического остеомиелита длинных костей конечностей» [102].
Ход определения: На 10 сутки послеоперационного периода у больного берут из локтевой вены 5,0 мл крови в пробирку с цитратом Nа+. Выделяют лимфоциты на градиенте плотности урографин-фикол (плотность 1,077) и рассчитывают показатель ЛТА по методу Ю.А. Витковского и др. (1999) [20]. Затем проводят лазерное допплеровское флоуметрическое исследование кровотока (определяют ПМ). После чего рассчитывают показатели ЛТА и ПМ, рассчитывают относительное значение показателя ЛТА – Р1 по формуле: , где ЛТАр – показатель ЛТА больного; ЛТАn – среднее значение ЛТА здоровых лиц и относительное значение ПМ – Р2 по формуле: ПМn , где ПМр – значение ПМ поврежденной конечности; ПМn – значение ПМ здоровой конечности. Для расчёта показателя ЛТА используют среднее значение регионального содержания показателя ЛТА здоровых людей: ЛТА=14,4%. После чего производят расчёт коэффициента (К) путем сложения значений относительного содержания показателя ЛТА и ПМ, по формуле: К=Р1+Р2. При значении коэффициента менее 1,0, прогнозируют развитие хронического травматического остеомиелита длинных костей конечностей.
Изучаемые нами показатели исследовались у больных при поступлении в стационар, в последующем на 2, 5, 10 сутки наблюдения и через 3 месяца после операции.
Для описания характера распределения количественных признаков определялись средние величины (М), стандартные отклонения (SD). Анализ данных между группами пациентов в разные сроки посттравматического периода проводили с помощью критерия Ньюмена-Кейлса. Для сравнения показателей пациентов с осложнённым и неосложнённым течением переломов длинных костей конечностей использовали критерий Манна-Уитни. Различия считались статистически значимыми при p 0,05. Для анализа групп по качественному бинарному признаку применялся критерий 2 (Пирсона). Для оценки ассоциаций аллелей генотипов с развитием остеомиелита рассчитывали относительный риск (ОР) и отношение шансов (ОШ) [120]. Предсказания значений ряда зависимых переменных по известным значениям других переменных осуществлялось с помощью множественного регрессионного анализа [92].
Патогенетическая взаимосвязь некоторых лабораторных, инструментальных и клинических показателей у больных с развитием хронического травматического остеомиелита
Широко известно, что повреждения костной и мягких тканей в результате травмы или оперативного вмешательства способствуют возникновению нарушений в системе гомеостаза [57, 143].
При различных повреждениях значение системы гемостаза выходит далеко за рамки борьбы с кровотечением [64, 177]. Основными ее задачами являются сохранение жидкого состояния циркулирующей и депонированной крови, регуляция транскапиллярного обмена, резистентности сосудистой стенки, влияние на интенсивность пролиферативных и репаративных процессов, участие во врождённом и адаптивном иммунитете, а также регуляция некоторых физиологических функций [64, 65, 90, 100].
Доказано, что для целого ряда активированных факторов свёртывания крови обнаружены рецепторы на поверхности многих клеток, раздражение которых приводит к изменению течения различных физиологических и биохимических процессов [8, 64].
Известно, что кровяные пластинки усиливают свой контакт с лимфоцитами, главным образом Т-хелперами, и стимулируют их посредством высвобождающихся из тромбоцитов молекул IL1 [37, 140]. Активированные лимфоциты усиленно адгезируют тромбоциты и, благодаря ретракции последних, продвигаются далее через сосудистую стенку вглубь травмированного участка. При этом кровяные пластинки осуществляют трофическую и репаративную функции, секретируя в окружающую среду ряд ростовых факторов. Миграция клеток и продукция цитокинов в месте повреждения кости меняет её структуру. Так, известно, что IL8 повышает активность остеокластов и остеокластоподобных клеток. Это действие усиливается одними цитокинами (IL1, IL6, TNF) и тормозится другими (TGF, IFy) [202].
Следует отметить, что при патологическом процессе резко усиливается способность тромбоцитов к спонтанной агрегации, и в кровотоке значительно возрастает содержание лимфоцитарно-тромбоцитарных агрегатов [18, 62, 64, 69, 76, 88]. Данный факт согласуется с нашими данными, так как в первые сутки травмы и вторые сутки послеоперационного периода показатель ЛТА увеличивается в 2,1 раза. Значительное повышение ЛТА при переломах длинных костей можно также объяснить тем, что при повреждении тканей и сосудистой стенки нарушается целостность эндотелия, тем самым затрудняется экспрессия большинства молекул адгезии; в результате в зоне травмы страдает кооперация и миграция клеток, вследствие чего расширяются функции тромбоцитов [18, 88]. Увеличение ЛТА в первые дни травмы и послеоперационного периода, также может быть связано и с ответом организма на стрессорное воздействие, характерное для первой стадии адаптационного синдрома [143].
Что касается резкого снижения ЛТА на пятые сутки после операции, то вероятно это связано с уходом коагрегатов в зону повреждения [18].
Показатель ЛТА на 10 сутки не отличался от группы контроля, что говорит о нормализации интенсивности миграции клеток и затухании воспалительного процесса [18, 35, 79, 86, 88].
Исследуя показатели микроциркуляции в первый день травмы установлено значительное их отличие от контрольных значений, что связано с тотальным спазмом сосудов [60], вследствие стрессовой реакции в ответ на травму [125, 143]. Этим объясняется и снижение показателей микрокровотока ко вторым суткам после оперативного вмешательства, так как практически любое оперативное вмешательство является дополнительным стрессовым фактором для организма [36, 39, 68, 143, 90], при котором возникает очаг афферентной импульсации, появляются в общем кровотоке продукты тканевого распада и медиаторы воспаления, что приводит к выделению катехоламинов и других гуморальных факторов с вазопрессорными свойствами [49, 143]. В результате снижается циркуляция крови в нутритивном звене сосудистого русла [37]. Это в свою очередь усугубляет нарушения тканевого обмена и, как следствие, тормозится реакция организма на очаг альтерации и воспаления, повышается миогенный и нейрогенный тонус, соответственно уменьшаются максимальные амплитуды колебаний в указанных диапазонах [60].
При адекватной защите макроорганизма на пятые сутки послеоперационного периода увеличивается общий приток крови к конечности, возрастает нутритивная циркуляция, модулируются стресс-протекторные и адаптогенные реакции. Подобные условия необходимы для эффективной работы механизмов саногенеза и репарации [143], что приводит к повышению эффективности реализации защитных механизмов, активации процессов ангиогенеза, а в конечном итоге - благоприятному течению раневого процесса [157].
Применение консервативного лечения купирует сосудистый спазм, вследствие чего возрастает приток крови к данному сегменту и модулирует системный ответ организма. Усиление нутритивного кровообращения ускоряет элиминацию продуктов тканевого распада [60], повышает эффективность иммунных реакций [37, 60]. К десятым суткам послеоперационного периода отмечалась нормализация микроциркуляторных показателей. Такая гемодинамическая картина свидетельствовала об уменьшении застоя крови, улучшении местного кровообращения, что подтверждает нормализацию процессов ангиогенеза и репарации у больных с травматической болезнью [157].
В результате нормализации исследуемых значений к десятым суткам после операции, осложнений в данной группе не зарегистрировано. Клиническая картина характеризовалась заживлением ран и снятием швов на 10 сутки после оперативного вмешательства.
Таким, образом, регуляция воспалительных и иммунных реакций при травме осуществляется с помощью иммунокомпетентных клеток и различных цитокинов (провоспалительных - TNF, IL12, IL2 и др., противовоспалительных - IL4, IL10), а также посредством экспрессии или супрессии регулирующих рецепторов и адгезивных молекул. При этом цитокины и адгезивные молекулы оказывают регулирующее влияние друг на друга [64].
Выше изложенное еще раз подтверждает важную роль взаимодействия различных систем организма в компенсаторно-приспособительной реакции в ответ на травму, о чём свидетельствуют выявленные нами в процессе исследования сильные и средней силы корреляционные взаимосвязи, между изучаемыми показателями и проведенный многофакторный регрессионный анализ.
Похожие диссертации на Некоторые патогенетические механизмы развития хронического травматического остеомиелита при переломах длинных трубчатых костей
