Введение к работе
Актуальность проблемы: В настоящее время ведущей причиной смертности во всем мире являются заболевания сердечно-сосудистой системы, несмотря на жесткие стандарты доказательной медицины, предусматривающей назначение препаратов, снижающих риск смертности и инвалидизации не менее чем на 50% (Чазов Е.И., 2008, Оганов Р.Г. и соавт., 2011).
Повреждение эндотелия над покрышкой атеромы сопровождается активацией тромбоцитов, повышением их адгезивно-агрегационных свойств, что является одним из пусковых механизмов тромбообразования, приводящего к развитию острого коронарного синдрома (Баркаган З.С., 2005; Кузник Б. И., 2010).
Тромбоциты называют «воспалительными» клетками, так как они активно синтезируют гуморальные факторы, способствующие как образованию сгустков, так и развитию воспаления, взаимодействуют с лейкоцитами и эндотелием (Витковский Ю.А. и соавт., 2006; Бурячковская Л.И. и соавт., 2009; Beaulieu L.M. et al., 2010). При ишемической болезни сердца (ИБС) отмечается активация плазменного и тромбоцитарного звеньев гемостаза, повышение в крови маркеров воспаления, что может индуцировать тромбогенную ситуацию (Суслина З.А. с соавт., 2006; Hellstrom H.R., 2007).
Применение искусственного кровообращения при операциях на коронарных артериях также увеличивает тромбогенный потенциал крови и требует назначения антитромбоцитарных препаратов. Поэтому использование ацетилсалициловой кислоты (АСК), обладающей противовоспалительным и антиагрегантным действием, позволяет нивелировать риск атеротромбоза и реально снизить сердечно-сосудистую смертность у больных ИБС (Чарная М.А. с соавт., 2008; Patrono C., et al., 2011).
Роль нарушений метаболизма тромбоцитов и влияние таковых на агрегацию, в том числе на фоне применения АСК, остается недостаточно изученной. В то же время, функция тромбоцитов во многом зависит от интенсивности внутриклеточных метаболических процессов. Именно от активности внутриклеточных процессов зависит синтез поверхностных рецепторов, биологически активных веществ, которые выделяются тромбоцитами, состояние мембран тромбоцитов, что напрямую определяет реактивность системы гемостаза в целом, в том числе и при патофизиологических процессах (Cattaneo M., 2007; Massa T.M., 2007).
Поэтому, весьма актуальным и перспективным с научной и прикладной точки зрения представляется изучение особенностей гемостаза и метаболического статуса тромбоцитов у больных с разными функциональными классами стенокардии, установление влияния внутриклеточного метаболического дисбаланса на функциональную активность рецепторов тромбоцитов, в том числе после аортокоронарного шунтирования (АКШ).
Цель исследования: установить закономерности изменений состояния гемостаза и активности НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ тромбоцитов у больных с разными функциональными классами стенокардии в динамике после АКШ и на фоне лечения АСК.
Задачи исследования:
-
Изучить особенности состояния тромбоцитарно-сосудистого и коагуляционного гемостаза в зависимости от функционального класса стенокардии, а также после коронарного шунтирования.
-
Исследовать особенности изменений активности НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ тромбоцитов в зависимости от функционального класса стенокардии.
-
Изучить закономерности изменения состояния гемостаза и активности НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ тромбоцитов у больных разными ФК стенокардии в динамике после АКШ.
-
Оценить информативность уровней активности НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ в модели нейросетевой предикции спонтанной и АДФ-зависимой агрегации тромбоцитов у больных разными ФК стенокардии.
-
Исследовать прогностическую значимость уровней активности НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ тромбоцитов у больных ИБС и разработать метод прогноза кардиологических осложнений в послеоперационном периоде.
Научная новизна. Впервые у больных с разными функциональными классами (ФК) стабильной стенокардии изучена внутриклеточная метаболическая активность тромбоцитов, а именно активность НАД- и НАДФ-зависимых дегидрогеназ в кровяных пластинках.
Установлено, что у больных II-IV ФК стенокардии наиболее значимыми параметрами являются уровни активности ферментов, характеризующие состояние энергетического обмена. У больных III и IV ФК повышается активность Г6ФДГ, что определяет значимость реакций пластического обмена. После операции АКШ и на фоне приема АСК наименьшие изменения активности ферментов в тромбоцитах выявлены у больных II ФК стенокардии. У больных ИБС III ФК снижается активность наиболее широкого спектра ферментов, тогда как у больных IV ФК стенокардии выявляются минимальные уровни активности НАДФГДГ, Г3ФДГ и аэробной реакции ЛДГ. Через 6 месяцев после операции АКШ, на фоне приема АСК у больных со II ФК стенокардии выявляется тенденция к восстановлению метаболического статуса тромбоцитов. У больных ИБС III ФК не происходит полного восстановления к контрольным показателям. У больных IV ФК стенокардии изменения активности ферментов в тромбоцитах в динамике характеризуют отсутствие изменений со стороны дегидрогеназ, определяющих энергетические процессы, и направлены на ингибирование интенсивности субстратного потока по циклу Кребса и снижение уровня глутатион-зависимой антиоксидантной системы.
Впервые определена информативность уровней активности НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ в модели нейросетевой предикции спонтанной и АДФ-зависимой агрегации тромбоцитов у больных ИБС.
Изучены особенности тромбоцитарно-сосудистого и коагуляционного гемостаза при разных функциональных классах стабильной стенокардии. Отмечается гиперфибриногенемия, тромбинемия, активация плазменного звена гемостаза, угнетение системы фибринолиза, повышение уровня плазминогена, увеличение в крови уровня фактора Виллебранда (ФВ), в большей степени выраженные у больных III и IV ФК.
Выявлено влияние аортокоронарного шунтирования и ацетилсалициловой кислоты на гемостаз: РФМК повышается в зависимости от ФК стенокардии, резко угнетен фибринолиз, отмечается снижение плазминогена, снижен уровень антитромбина. У больных IV ФК класса стенокардии признаки активации внутрисосудистого свертывания более выражены.
Исследованы показатели гемостаза на фоне АСК через 6 месяцев после операции АКШ: индуцированная агрегация тромбоцитов с АДФ остается сниженной по сравнению с контролем, причем у больных II ФК стенокардии в большей степени, чем при III и IV ФК стенокардии, ФВ нормализуется.
Теоретическая и практическая значимость работы. Полученные данные расширяют представление о метаболических изменениях тромбоцитов при ИБС. Дают представление о влиянии операции АКШ, терапии ацетилсалициловой кислотой на показатели гемостаза и НАД- и НАДФ-зависимые ферменты кровяных пластинок. Выявленные закономерности метаболических изменений в тромбоцитах легли в основу разработки способа, улучшающего ведение больных ИБС, а также послужили материалом для практических рекомендаций. Предложен «Способ прогнозирования кардиологических осложнений у больных ишемической болезнью сердца после аортокоронарного шунтирования» (принято положительное решение от 30 мая 2012; заявка на патент РФ № 2011114160 от 11.04.2011), позволяющий своевременно определить риск развития кардиологических осложнений в послеоперационном периоде у больных ИБС до проведения АКШ.
Материалы исследования внедрены в практику кардиохирургического отделения Краевой больницы г. Красноярска, а также используются в лекционном курсе последипломного обучения врачей кардиологов и терапевтов на кафедре терапии ИПО Красноярского государственного медицинского университета им профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого.
Апробация материалов диссертации:
Основные положения диссертации представлены и обсуждены на национальных конгрессах кардиологов РФ (Москва, 2005, 2006, 2007, 2008, 2011); на I съезде кардиологов Сибирского федерального округа (Томск, 2005); на I съезде терапевтов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 2005); на XII международном симпозиуме Российско-Японского медицинского обмена (Красноярск, 2005); на 5-ых научных чтениях, посвященных памяти академика РАМН Е.Н. Мешалкина, с международным участием (Новосибирск, 2006); на международном конгрессе кардиологов стран СНГ “Кардиология без границ” (Москва, 2007); на Европейском конгрессе по сердечной недостаточности Европейской ассоциации кардиологов (Гамбург, Германия, 2007); на XI межрегиональной научно-практической конференции “Актуальные проблемы медицины” (Хакасия, Абакан, 2008); на 14 Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2008); на научно-практической конференции “Вопросы сохранения и развития здоровья населения республики Хакасия” (Хакасия, Абакан, 2009); на итоговой научно-практической конференции НИИМПС СО РАМН “Вопросы сохранения и развития здоровья населения Севера и Сибири” (Красноярск, 2010); на юбилейной научно-практической конференции, посвященной 80-летию ГУЗ «Республиканская больница № 1» Министерства здравоохранения Республики Тыва 2010 (Тыва, Кызыл, 2010); на проблемной комиссии по фундаментальным проблемам медицины (Красноярск, 2012).
Публикации. По теме диссертации опубликованы 21 научная работа, из них 4 статьи в журналах, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.
Объем и структура диссертации: Диссертация изложена на 173 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, двух глав описания собственных результатов, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций. Список литературы включает 198 источников, из них 61 отечественных и 137 иностранных авторов. Диссертация иллюстрирована 10 таблицами и 28 рисунками.
