Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современные представления об этиологии, патогенезе и принципах лечения возрастной макулярной дегенерации 12
Глава 2. Методы исследования, лечения и клиническая характеристика обследуемых больных 44
2.1. Методы исследования 44
2.2. Методы лечения 57
2.3. Статистическая обработка результатов 59
2.4. Клиническая характеристика больных 60
Глава 3. Разработка классификационных признаков стадий формирования влажной формы возрастной макулярной дегенерации 71
3.1. Структурно-функциональное состояние зрительной системы у пациентов с пре-хориоидальной неоваскуляризацией 72
3.2. Структурно-функциональное состояние зрительной системы у пациентов с отслойкой пигментного эпителия 80
3.3. Структурно-функциональное состояние зрительной системы у пациентов с субретинальной неоваскулярной мембраной 89
3.4. Структурно-функциональное состояние зрительной системы у пациентов с макулярным фиброзом 97
3.5. Разработка концептуальной схемы патогенеза влажной формы возрастной макулярной дегенерации 113
Глава 4. Патогенетически обоснованное лечение влажной формы возрастной макулярной дегенерации в зависимости от стадии процесса 119
4.1. Оценка эффективности ранибизумаба у больных с влажной формой возрастной макулярной дегенерации в стадии пре-хориоидальной неоваскуляризации 120
4.2. Оценка эффективности ранибизумаба у больных с влажной формой возрастной макулярной дегенерации в стадии отслойки пигментного эпителия 124
4.3. Оценка эффективности ранибизумаба у больных с влажной формой возрастной макулярной дегенерации в стадии субретинальной неоваскулярной мембраны 129
4.4. Оценка эффективности ранибизумаба у больных с влажной формой возрастной макулярной дегенерации в стадии макулярного фиброза 133
4.5. Дискриминантный анализ в оценке эффективности ранибизумаба на этапах развития влажной формы возрастной
макулярной дегенерации 137
Заключение 140
Выводы 145
Список литературы 147
- Современные представления об этиологии, патогенезе и принципах лечения возрастной макулярной дегенерации
- Клиническая характеристика больных
- Структурно-функциональное состояние зрительной системы у пациентов с отслойкой пигментного эпителия
- Оценка эффективности ранибизумаба у больных с влажной формой возрастной макулярной дегенерации в стадии отслойки пигментного эпителия
Введение к работе
Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) является ведущей причиной снижения зрения среди пожилых пациентов в развитых странах (Астахов Ю.С., 2006; Будзинская М.В., 2006). Данное заболевание встречается в 10% случаев у лиц старше 50 лет (Измайлов А.С., 2001; Bird А.С., 1995; Klein R., 1997; 2004) и в 58-98% случаев у людей старше 60 лет (Либман Е.С., 2005; 2007; Williams R.A., 1998; Tomany S.C., 2004; Seddon J.M., 2006). Заболевание в 80% случаев проявляется в виде так называемой сухой формы и только у 10-15 % развивается влажная форма ВМД (ВВМД) (Либман Е.С., 2003). Распространенность ВМД в человеческой популяции занимает третье место в структуре глазных болезней у лиц пожилого возраста после глаукомы и диабетической ретинопатии (Либман Е.С., 2006; Mylan R., 1998). Тяжесть заболевания обусловлена центральной локализацией и двусторонностью процесса, приводящего к быстрой потере центрального зрения и утрате трудоспособности (Klaver С.С, 1998). По данным Е.С. Либман (2006) в России у 33,3% больных ВМД была установлена III группа инвалидности по зрению, в неё вошли преимущественно пациенты с сухой формой ВМД; у 66,7% II и I группа инвалидности по зрению - вследствие влажной, экссудативной формы, чаще с фиброваскулярным рубцеванием, с формированием субретинальной неоваскулярной мембраны. С возрастом заболеваемость, частота и темпы прогрессирования нарастают (Klein R., 1992; Miyazaki М., 2003; Augoood С.А., 2006). По данным ВОЗ (2006) в мире прогрессивно увеличивается количество лиц пожилого возраста и, соответственно, происходит увеличение частоты заболеваний, в том числе и ВМД. Так, в США у 75,3% населения имеются те или иные проявления ВМД, причём у 10% из них происходит драматическое снижение центрального зрения. Сходные данные имеются у австралийских авторов - у жителей пятого континента конечная стадия ВМД наблюдается у 1,7 % всех лиц старше 50 лет и у 18% - старше 85 лет (Возрастная макулярная дегенерация, 2009; Friedman D.S, 1999; Weih L.M, 2000).
В настоящее время возрастная макулярная дегенерация рассматривается как генетически обусловленное заболевание. При длительном воздействии повреждающих внешних факторов происходит нарушение функционирования генов, что в свою очередь влечёт повреждение белков в системе комплемента. Недостаточное ингибирование альтернативного комплементарного каскада, вследствие мутации гена CFH и других генов, приводит к хронической альтерации интерфейса между пигментным эпителием и мембраной Бруха, а в дальнейшем и к развитию клинических проявлений ВМД (Allikmets R., 1997; 2009; Webster A.R., 2001; Hayashi М., 2004; Augoood С.А., 2006).
Важную роль в запуске механизмов влажной формы ВМД также играют физиологическое уменьшение количества клеток пигментного эпителия и изменение плотности мембраны Бруха. В мембране Бруха увеличивается скопление липидных отложений, а в хориокапиллярном слое уменьшается плотность сосудов (Киселёва Т.Н., 2005; Grossniklaus Н.Е., 1986; Green W.R., 1993; 1999; Tuohy G., 2008). Все это ведет к замедлению поступления кислорода и белков сыворотки крови к пигментному эпителию и сетчатке. На фоне каскада нарушений, в ответ на возникшую гипоксию, повышается выработка проангиогенных факторов и, прежде всего, фактора роста эндотелия сосудов (Vascular Endothelial Grown Factor - VEGF) (Ogata N., 2002; Duh E.J., 2004). VEGF стимулирует размножение и миграцию эндотелиальных клеток в зону гипоксии (Yannuzzi L.A., 2001). В дальнейшем активируются матриксные металлопротеиназы, что приводит к ослаблению межклеточных контактов. Эндотелиальные клетки начинают активно пролиферировать, формируя каналоподобные структуры, которые впоследствии превращаются в зрелые кровеносные сосуды (Dvorak H.F., 1995). Новообразованные сосуды прорастают, перфорируя мембрану Бруха, под пигментный эпителий, а затем и нейроэпителий сетчатки. Стенка новообразованных сосудов не является полноценной по своей структуре, в результате чего появляются микрогеморрагии и отек. В дальнейшем формируется субритинальная неоваскулярная мембрана, которая все больше отслаивает ПЭ и нейроэпителий сетчатки, что приводит к гибели фоторецепторов и, соответственно, к снижению зрения (Marc R.E., 2003).
Существующие классификации ВМД не полностью отражают патогенетические механизмы развития заболевания и, соответственно, не позволяют объективно оценить его тяжесть, разработать патогенетически обоснованные лечебные мероприятия и определить степень их эффективности (Иванишко Ю.А., 2006; Bird А.С.,1995; Age-Related Eye Disease Study Research Group., 2001; Eye Diseases Prevalence Research Group, 2004; Seddon J.M, 2004).
Долгие годы влажная форма ВМД являлась одним из наиболее сложных для лечения глазных заболеваний. Для ее лечения применялись самые различные терапевтические, лазерные и хирургические методики: консервативное медикаментозное лечение, лазеркоагуляция, фото динамическая терапия (ФДТ), субмакулярная хирургия. Однако все эти методы не способствовали улучшению зрительных функций (Иванишко Ю.А., 1992; Нестеров А.П., 2008; Machemer R., 1991; Krzystolic M.G., 2002; BresslerN.M., 2004).
Новые возможности лечения появились с внедрением в клиническую практику ингибиторов ангиогенеза. Они эффективно подавляют пролиферацию эндотелиальных клеток, останавливают неоваскуляризацию сетчатки, а также уменьшают опосредованную VEGF патологическую проницаемость сосудов ( Столяренко Г.Е., 2006; Бирнбург Р., 2 008; Бойко Э.В., 2008; Brown D.M., 2006; Moschos М., 2007; Ferrara D.C., 2008). Очевидно, что эффективность лечения во многом зависит от исходного состояния макулы.
Всё вышеизложенное и определило основную цель работы: раскрытие закономерностей и механизмов формирования влажной формы ВМД, разработка патогенетически обоснованной классификации и оценка эффективности ингибитора фактора роста эндотелия сосудов на различных стадиях заболевания.
Для реализации этой цели решались следующие задачи:
Выявить патогномоничные для влажной формы возрастной макулярной дегенерации изменения в структурно-функциональном состоянии зрительной системы и на этой основе разработать концептуальную схему включения патогенетических механизмов развития заболевания.
Разработать классификационные критерии стадий развития влажной формы возрастной макулярной дегенерации на основе результатов комплексного офтальмологического обследования, включающего оптическую когерентную томографию высокого разрешения (OCT-HD) и флюоресцентную ангиографию.
Оценить эффективность ингибитора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) ранибизумаба при использовании его на разных стадиях развития влажной формы возрастной макулярной дегенерации.
Научная новизна
Впервые на основании оптической когерентной томографии высокого разрешения и флюоресцентной ангиографии, а также результатов других офтальмологических методов исследования выявлены структурно-функциональные изменения, характерные для влажной формы ВМД и отражающие нарушения структурных и метаболических процессов в сетчатке в виде неоваскуляризации сетчатки, экссудации из новообразованных сосудов, дегенерации сетчатки, образования фиброзного рубца.
Приоритетными являются данные о том, что с учетом структурных и функциональных изменений в зрительной системе разработаны классификационные признаки стадий развития влажной формы ВМД: пре- хориоидальная неоваскуляризация, отслойка пигментного эпителия, субретинальная неоваскулярная мембрана, макулярный фиброз.
Впервые выделена стадия пре-хориоидальной неоваскуляризации -начальная стадия влажной формы возрастной макулярной дегенерации.
Доказано, что воздействие на ключевое звено патогенеза влажной формы ВМД - неоваскуляризацию с помощью ингибитора ангиогенеза ранибизумаба является патогенетически обоснованным.
Установлено, что применение ранибизумаба на стадии пре-хориоидальной неоваскуляризации позволяет остановить развитие заболевания на раннем этапе, сохранить структуру и функции сетчатки близкими к возрастной норме. На стадии отслойки пигментного эпителия лечение способствует восстановлению анатомических структур макулы, уменьшению интраретинального отека, улучшению зрительных функций. На стадии субретинальной неоваскулярной мембраны ранибизумаб позволяет уменьшить высоту и протяженность очагов неоваскуляризации, устранить кистовидный отек, повысить остроту зрения. У пациентов с макулярным фиброзом существенных изменений функциональных показателей зрительной системы не происходило даже при стабилизации процесса.
Теоретическая и практическая значимость работы заключается в том, что на основании выявленных закономерностей структурно-функциональных изменений зрительной системы в процессе формирования влажной формы ВМД раскрыты важные звенья патогенеза заболевания, разработана более совершенная и патогенетически обоснованная классификация влажной формы ВМД, выяснена эффективность ингибитора ангиогенеза ранибизумаба в различных стадиях патологического процесса.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Важными звеньями патогенеза влажной формы ВМД являются: неоваскуляризация, прорастание сосудов из хориоидеи в слои сетчатки; экссудация из новообразованных сосудов; дегенерация сетчатки; образование фиброзного рубца.
На основании выявленных закономерностей и механизмов развития влажной формы возрастной макулярной дегенерации разработаны классификационные признаки стадий развития заболевания, учитывающие степень неоваскуляризации и выраженности дегенеративных изменений: пре-хориоидальная неоваскуляризация, отслойка пигментного эпителия, субретинальная неоваскулярная мембрана, макулярный фиброз.
Использование ранибизумаба в стадиях пре-хориоидальной неоваскуляризации, отслойки пигментного эпителия и субретинальной неоваскулярной мембраны препятствует дальнейшему развитию заболевания и способствует стабилизации процесса. На стадии макулярного фиброза лечение не эффективно.
Апробация работы
Научно-практическая конференция с международным участием «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии» (Москва,
2009 г.).
Областная научно-практическая конференция «Возрастная макулярная дегенерация» (Иркутск, май 2009 г.).
Областная научно-практическая конференция «Лечение возрастной макулярной дегенерации» (Иркутск, октябрь 2009 г.).
Научно-практическая конференция с международным участием «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии» (Москва,
2010 г.).
IX Съезд офтальмологов России ( Москва, 2010 г.)
Расширенное заседание научно-медицинского совета Иркутского филиала ФГУ МНТК «Микрохирургия глаза» им. С.Н. Фёдорова и кафедры глазных болезней ИГИУВа (Иркутск, 2010 г.).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, в том числе 3 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК Минобразования и науки РФ, 1 монография.
Структура диссертации
Диссертация изложена на 174 страницах машинописного текста, содержит введение, обзор литературы, описание методов исследования и клиническую характеристику больных, две главы результатов собственных исследований и их обсуждение, заключение, выводы, список литературы (61 отечественный и 201 иностранный источник). Текст диссертации иллюстрирован 51 рисунком и 13 таблицами.
Современные представления об этиологии, патогенезе и принципах лечения возрастной макулярной дегенерации
Возрастная макулярная дегенерация - хроническое прогрессирующее заболевание, характеризующееся дегенеративным процессом в пигментном эпителии, мембране Бруха и хориокапиллярном слое макулярной сетчатки.
Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) является ведущей причиной снижения зрения среди пожилых пациентов в развитых странах. В России заболеваемость ВМД составляет 15 человек на 1000 населения (Астахов Ю.С., 2006; Ермакова Н.А., 2007). ВМД - ведущая причина слабовидения и слепоты у людей старше 60 лет как в развитых европейских странах и США, так и в странах Юго-Восточной Азии и Австралии (Pattern Committee, 2003; Holz F.G., 2004). По данным ВОЗ, увеличивается количество лиц старше 60 лет и, соответственно, происходит увеличение частоты заболеваний пожилого возраста, в том числе и ВМД (Пасечникова Н.В., 2001; Возрастная макулярная дегенерация, 2009). Соответственно, лечение ВМД, а также расходы на реабилитацию слабовидящих пациентов представляют все большую социальную и экономическую проблему (Либман Е.С., 2003; Киселёва Т.Н., 2005; Cruickshanks К., 2001).
Впервые возрастные изменения макулы описаны С. Weld в 1854 г., который показал гистологическую картину друз, а в 1855 г. F.C. Donders представил их клиническое описание. В 1875 году Н. Pagenstercher и С. Genth обнаружили субретинальную хориоидальную неоваскуляризацию (СНМ) (Селицкая Т.И., 1985). Первым использовал термин «сенильная макулярная дегенерация» для обозначения заболеваний этой группы О. Haab в 1885 г. В литературе чаще всего макулодистрофия описывалась как помутнение сетчатки и оценивалась как воспалительное заболевание (Ходина А.В., 1887). J. Oeller (1903) и P. Junius (1926) ввели понятие «дисциформный процесс» при изучении экссудативной отслойки сетчатки. На протяжении многих лет друзы и дисциформную отслойку макулы не связывали между собой, рассматривая их как отдельные нозологические формы. С. Behr (1921) и H.F. Falls (1949) отнесли данную патологию к наследственным семейным заболеваниям, но при последующих обследованиях ряд авторов стали придерживаться другой точки зрения, утверждая, что процесс развивается на фоне физиологического старения (Селицкая Т.И., 1977, 1985; Пучковская Н.А., 1987). S.H. Sarks (1976) соотносил изменения в макулярной области (скопление продуктов обмена в клетках пигментного эпителия, утолщение мембраны Бруха, изменение сосудистой стенки хориокапилляров) к процессам физиологического старения. Он установил, что при ВМД поражается, прежде всего, пигментный эпителий, мембрана Бруха и слой хориокапилляров (Sarks J.P., 1994). Гистологические обследования F.H. Verhoeff и Н.Р. Grossman (1937) показали, что в основе формирования СНМ лежат новообразованные сосуды хориоидеи. В 1967 г. D.M. Gass выделил два типа формирования СНМ: первый тип СНМ, который располагался над слоем ПЭ и второй тип СНМ, который локализуется под ним (Gass D.M., 1972, 1973). L.G. Hyman (2000) доказал, что в последующем серозное и геморрагическое пропотевание сквозь неполноценную сосудистую стенку новообразованных сосудов хориоидеи приводит к формированию под сетчаткой фиброваскулярного комплекса с обширными зонами рубцевания.
Причина развития ВМД остается до конца не понятой. На сегодняшний день принято считать, что возрастная макулярная дегенерация - это полиэтиологическое заболевание, развитие которого зависит от многих факторов.
На основании целого ряда исследований были выделены факторы риска, которые могут увеличить риск развития ВМД (The Eye Disease Case-Control Study Group., 1992).
Одним из таких факторов является пол. Многочисленными исследованиями доказано, что женщины имеют больший риск развития ВМД (Klein В.Е., 1994, 1997; Smith W., 1997). Данные К.К. Snow (1999) показывают, что женщины старше 75 лет в два раза чаще страдают ранними формами ВМД и в семь раз чаще поздними формами, чем мужчины. Доказано, что повышенный уровень эстрогенов является фактором развития хориоидальной неоваскуляризации. Так, при исследовании женщин, получающих заместительную терапию по поводу климактерических изменений, было выявлено, что у них риск развития неоваскуляризации выше по сравнению с женщинами, не получающими эстроген (Smith W., 2001).
Большое количество исследований связывает курение с возникновением и распространенностью возрастной макулярной дегенерации и прогрессией заболевания из ранних форм в поздние (Tomany S.C., 2004). Было высказано предположение, что курение способствует развитию ВМД ввиду нарушения антиоксидантной защиты, угнетения хориоидального кровотока, что в свою очередь ведёт к токсическому поражению пигментного эпителия сетчатки. Исследование, проведённое в Роттердаме (Голландия) выявило, что среди курящих лиц в возрасте моложе 85 лет риск поражения неоваскулярной формой ВМД в 6,6 раза больше по сравнению с теми людьми, которые никогда не курили. Среди лиц, бросивших курить в этой возрастной группе, риск развития неоваскулярной формы ВМД в 3,2 раза выше по сравнению с некурящими (Khan J.C., 2006). Доказана прямая зависимость частоты развития неоваскуляризации от количества выкуриваемых сигарет (Seddon J.M., 2006). При проведении The Beaver Dam Eye Study также было обнаружено, что среди людей, которые выкуривают большое количество сигарет, чаще развиваются крупные мягкие друзы и пигментация, чем у людей, которые курят меньше.
В то же время, к факторам, заметно снижающим риск развития ВМД, относят: повышенное потребление полиненасыщенных жирных кислот (Chumbley L.C., 1977; Seddon J.M., 2001), усиленное потребление рыбы, орехов, темно-зеленых лиственных овощей и высокий уровень сывороточных каротиноидов (Seddon J.M., 1994, 2003; Smith W., 2000, 2007). Значительную роль в прогрессировании ВМД многие ученые отводят возрастным изменениям пигментного эпителия (ПЭ) (Gass D.M., 1967; GaoY., 1992).
ПЭ - это один слой кубических эпителиальных клеток, разделяющих фоторецепторы от хориоидального кровотока. ПЭ включает около 3,5 млн. эпителиальных клеток, организованных в гексагональной структуре. Расположенный между сосудистой оболочкой и сетчаткой, ПЭ участвует в поглощении света, проходящего через сетчатку, регенерации зрительных пигментов, фагоцитозе наружных сегментов фоторецепторов, формировании внешнего гематоофтальмического барьера. ПЭ принимает участие в транспорте метаболитов, солей, кислорода, питательных веществ из сосудистой оболочки к фоторецепторам и обратно, обеспечивая метаболизм в фоторецепторах, а также регуляцию жидкостного и электролитного баланса (Simonelli F., 2004).
Клиническая характеристика больных
Исследования, проводимые с 2007 по 2010 год в рамках данной работы, включали 4 этапа обследования пациентов. 1 этап: проведено обследование здоровых пациентов. На сегодняшний день вопросы анатомии глаз и функционального состояния зрительной системы в отдельных возрастных группах и различных регионах освещены не полностью. Исследования возрастных особенностей анатомо-функционального состояния зрительной системы помогут правильно понять их изменения при патологии и будут способствовать улучшению методов диагностики и выбору рациональных методов лечения.
Контрольную группу составили 30 пациентов (60 глаз) в возрасте от 50 до 73 лет (56,18 ± 2,03), не предъявляющих жалоб на зрение (кроме как затруднения при зрительной работе вблизи), не имевших в анамнезе травм и заболеваний органа зрения, которые были подвергнуты углубленному обследованию. В группе исследуемых преобладали женщины. Мужчины составили 33% (10 человек), женщины 77% (20 человек). При сборе анамнеза выявлены нарушения со стороны других органов и систем (таблица. 1).
Не выявлено отклонений от стандартных возрастных изменений в морфофункциональных показателях зрительной системы: длине глазного яблока, глубине передней камеры, толщине хрусталика, толщине роговицы, показателях внутриглазного давления. Острота зрения была равна 1,0. У пациентов этой группы отмечалось умеренное уплотнение хрусталика, соответствующее возрастной норме. При исследовании глазного дна с помощью биомикроскопии на глазном дне выраженных изменений не было. Структуры макулы были сохранны. Во всех случаях имелись равномерное желтое окрашивание фовеа, более или менее выраженный фовеолярный рефлекс, что свидетельствовало о сохранении центральной ямки жёлтого пятна. У 11 (36%) пациентов были выявлены умеренно выраженные атеросклеротические изменения ретинальных сосудов в виде феномена Салюса - Гунна 1 или 2 степени, увеличение артериовенозного соотношения калибра сосудов, повышенная извитость вен в макулярной области (рис. 12).
На ОСТ можно было увидеть правильный профиль макулы. Дифференциация слоев сетчатки была выражена. На томограмме видно, что слои сетчатки равномерные по толщине, без видимых очаговых поражений, дифференцировались согласно своей светоотражающей способности. В области центральной ямки жёлтого пятна толщина сетчатки составила в среднем около 197 ± 2,0 мкм (от 158 до 234), в области фовеа 324 ± 2,9 мкм (от 233 до 372). У лиц контрольной группы на 55 глазах (91,6%) ПЭ был не нарушен. Минимальные изменения в виде истончения ПЭ были диагностированы в 3 глазах (5%), единичные дефекты пигментного эпителия в 2 (3,3%)- Определяя нарушения светоотражения на внутренней поверхности комплекса ПЭ-хориокапилляры, мы пользовались схемой, предложенной ранее авторами (Аверьянов Д.А., Алпатов С.А., 2005), которые предложили разделять все дефекты ПЭ на 2 группы: мелкие и крупные. К мелким дефектам мы относили прерывистость внутреннего слоя комплекса «ПЭ - хориокапилляры» размером не более 50 мкм. К крупным дефектам - нарушения более 50 мкм.
Сосудистая оболочка и, особенно, слой хориокапилляров играют немаловажную роль в функционировании всей сетчатки и в частности, макулярной области, которая обладает самой высокой перфузией среди тканей. Хориоидея снабжает питательными веществами и кислородом ПЭ, фоторецепторы и наружный плексиформный слой. Слой хориокапилляров представляет собой плотно упакованную систему капилляров. Именно в макуле хориокапилляры имеют максимальную толщину (Кацнельсон Л.А., 1990). Возрастные изменения сосудов хориоидеи в виде фиброза, гиалинизации и окклюзии наблюдаются, прежде всего, в слое хориокапилляров. Уже после 40 лет в хориокапиллярах отмечаются возрастные изменения, вследствие чего их просвет уменьшается. У обследуемых в группе контроля патологических изменений в слое хориокапилляров выявлено не было (рис. 13).
При проведении флюоресцентной ангиографии (ФАГ) у лиц контрольной группы макула определялась как темное пятно в окружении светящихся капилляров, такое отсутствие окрашивания вполне объяснимо, так как в макулярной области отсутствуют сосуды, и при полноценной сосудистой стенке и сохранном ПЭ зоны ликеджа не определяются (рис. 14).
Данные, полученные в результате обследования здоровых людей, подверглись статистическому анализ (Спрейс И.Ф., 2001). Результаты анализа у лиц контрольной группы представлены в таблице 2.
Из таблицы 2 видно, что показатели структурных и функциональных параметров зрительной системы у здоровых лиц старше 50 лет не отличаются от физиологических данных, приводимых другими исследователями (Шамшинова A.M., 1999, 2009). В то же время, приведены параметры ОСТ, характеризующие состояние сетчатки у людей старше 50 лет. Полученные результаты несколько отличаются от данных других авторов, что объясняется использованием в нашем исследовании более современного томографа, имеющего более высокую разрешающую способность (OCT-HD Cirrus фирмы «Zeiss Meditec Inc»). Учитывая, что обследованию были подвергнуты здоровые лица, эти данные можно считать вариантом нормы.
Исследования абсолютной световой чувствительности, выполненные с помощью электронного периметра «Торсоп» с использованием одиночных стимулов, также не отличались от возрастной нормы.
На следующем этапе было проведено исследование функционального состояния сетчатки с помощью электроретинограммы (ЭРГ). Все нейроны сетчатки принимают участие в генерации ЭРГ: фоторецепторы, пигментный эпителий, клетки биполяры, клетки Мюллера, горизонтальные, амакриновые, интерплексиформные и ганглиозные клетки сетчатки. Каждый из компонентов ЭРГ генерируется различными структурами сетчатки, что позволяет с большей или меньшей степенью достоверности судить о локализации патологического процесса.
Показатели ЭРГ, выполненные на различных приборах и в различных клиниках, имеют определенные отличия. Стандарты Международного общества клинической электрофизиологии зрения (ISCEV) рекомендуют каждой лаборатории определить свои границы нормы данных ЭРГ (Шамшинова A.M., 2009). При проведении исследования у пациентов контрольной группы не выявлено явных изменений в показателях ЭРГ.
Безусловно, показатели состояния функциональной системы зрительного восприятия, изложенные выше, относятся к практически здоровым людям. Другая картина наблюдается при развитии патологических процессов.
Структурно-функциональное состояние зрительной системы у пациентов с отслойкой пигментного эпителия
У больных второй группы (40 пациентов - 40 глаз) основным диагностическим признаком явилась отслойка пигментного эпителия. Кроме того, в 12 глазах (30%) отслойка ПЭ сочеталась с отслойкой нейроэпителия сетчатки (НЭС). Важно подчеркнуть, что у 25 (44%) пациентов ни офтальмоскопически, ни с помощью ФАГ явной хориоидальной неоваскуляризации не определялось. Данные изменения обусловлены увеличением количества и величины новообразованных сосудов, прорастающих из хориокапиллярного слоя под ПЭ. Новообразованные сосуды имеют неполноценную сосудистую стенку, через которую происходит экссудация богатой белком жидкости под ПЭ и сетчатку, что провоцирует дальнейшее прогрессирование процесса (Spaide R., 2006).
При проведении биомикроскопии (рис. 23) можно было увидеть участок приподнятой сетчатки в виде темного ограниченного пузыря в области фовеа. В 7 глазах (17,5%) площадь поражения была минимальна и составляла до х/г ДД. У 27 пациентов (67,5%) площадь повреждения была несколько больше и составила около 1 ДД. В 3 глазах (7,5%) выявленные поражения достигали 1,5 ДД. В 3 случаях (7,5%) участок отслойки ПЭ достигал особенно больших размеров, выходя за пределы главных темпоральных сосудистых аркад. Явных офтальмоскопических признаков отслойки НЭС не определялось. Следует отметить, что у большинства пациентов отслойка ПЭ располагалась несколько ниже горизонтального меридиана и ближе к ДЗН.
В типичном случае на ОСТ была видна серозная отслойка пигментного эпителия в виде проминирующего в стекловидное тело купола с пологими склонами (рис. 24). При наличии отслойки НЭС видны полости треугольной формы по краю купола (рис. 25). Пигментный эпителий в основном был сохранен и прослеживался в виде ярко-красной линии. Протяженность поражения тканей составила в среднем 2489±210 мкм (от 130 до 5500 мкм). Высота отслойки ПЭ достигала 432 ± 53 мкм (от 52 до 1440 мкм). Нарушения дифференциации слоев сетчатки на данном этапе были более выраженными, чем у пациентов с преХНВ. Явных изменений в слое хориокапилляров при проведении ОСТ не выявлено.
Таким образом, с помощью ОСТ выявлены следующие характерные изменения хориоретинального комплекса: наличие отслойки ПЭ со скоплением оптически прозрачной жидкости между ПЭ и хориокапиллярами; в ряде случаев - сочетание отслойки ПЭ и НЭС; истончение ретинальной ткани в области фовеолы, которое достигало в отдельных случаях 39 мкм; утолщение сетчатки в области фовеа до 570 мкм за счет интраретинального отека; снижение прозрачности слоя фоторецепторов; снижение дифференциации слоев сетчатки; истончение ПЭ, его единичные дефекты.
При выполнении ФАГ определяется поздняя гипофлюоресценция с постепенным накоплением красителя и распределением его по всему объему отслойки ПЭ. Чаще всего зона округлой формы с четкими границами. При наличии отслойки НЭС можно увидеть яркие зоны гиперфлюоресценции, соответствующие разрыву ПЭ (рис. 26).
При проведении дескриптивного анализа видны статистически значимые различия между группами пациентов с преХНВ и пациентов с отслойкой ПЭ (табл. 5, стр. 104).
Из приведенных в таблице 5 данных видно, что по мере прогрессирования патологического процесса происходит дальнейшее угнетение функций органа зрения. Острота зрения, световая чувствительность сетчатки, показатели сумеречного зрения у больных этой группы были снижены, что, на наш взгляд, можно объяснить нарушением функций ПЭ вследствие резкого нарушения транспорта метаболитов, гипоксии сетчатки.
Определяются статистически значимые изменения толщины сетчатки. Это проявляется истончением сетчатки в области фовеолы, что объясняется разрушением всех функциональных слоев, а также ПЭ и мембраны Бруха. В парафовеальной области сетчатка утолщена за счет интраретинального отёка.
При сравнительном анализе показателей ЭРГ удалось выявить существенные различия в состоянии сетчатки по сравнению с пациентами с преХНВ. В большей степени снизились показатели смешанной ЭРГ (волны «а»: латентность, амплитуда), фотопической ЭРГ (волны «а»: латентности и амплитуды, волны «Ь»: латентность), ритмической ЭРГ. Это может свидетельствовать о повреждении колбочкового и палочкового аппарата.
Уравнение канонической величины (К2) для сравнения пациентов с пре-хориоидальной неоваскуляризацией и пациентов с отслойкой пигментного эпителия имеет следующий вид:
Видно, что наиболее информативными явились показатели: протяженность и высота патологических изменений, палочковый и колбочковый ответ на световое раздражение, наличие отслойки нейроэпителия, световая чувствительность сетчатки, толщина сетчатки (в центре, в 1-ом участке верхнего сектора, во 2-ом участке темпорального сектора), контрастная чувствительность сетчатки, острота зрения с коррекцией. Совокупность этих признаков позволяет достоверно разграничить пациентов с преХНВ и пациентов с отслойкой ПЭ.
Также был рассчитан вклад каждого показателя в данном дискриминантном уравнении: протяженность изменений (18,7%), фотопическая ЭРГ, волна «Ь», латентность (11,07%), периметрия (15%), толщина сетчатки в 1-ом участке верхнего сектора (8,2%), толщина сетчатки во 2-ом участке темпорального сектора (8,5%), высота изменений (8%), никтометрия (4,6%), скотопическая ЭРГ, волна «Ь», латентность (3,6%), наличие отслойки нейроэпителия (3,6%), острота зрения с коррекцией (5,5%), толщина сетчатки в центре (4,1%).
Канонические величины пациентов с преХНВ и пациентов с отслойкой ПЭ отличаются друг от друга. Среднее значение канонической величины в группе пациентов с преХНВ равно (+2,7), а в группе пациентов с отслойкой ПЭ - (-2,3). Мера Mahalanobisa (D2) для данной группы пациентов составила 27,02 (р 0,0001). Суммарный показатель распределения пациентов по классификационным матрицам составил 97,1%, что является высоким значением дифференциации групп.
Оценка эффективности ранибизумаба у больных с влажной формой возрастной макулярной дегенерации в стадии отслойки пигментного эпителия
Был проведён анализ лечения пациентов с отслойкой ПЭ (22 пациента - 22 глаза). Средний возраст составил 71 год (от 60 до 83 лет), 18 (81,81%), женщин, 3 мужчин (13,6%). Давность процесса составила в среднем 15,2±4,6 мес. (от 9 до 24 мес). Пациенты этой группы отмечали снижение остроты зрения и наличие полупрозрачного пятна перед глазом, не меняющем положение. Кроме того, при исследовании выявлено: снижение центральной остроты зрения, абсолютная центральная скотома, участок экссудативной отслойки ПЭ в макуле, видимый на ОСТ и ФАГ. У 7 человек (31,8%) в 7 глазах на парном глазу были выявлены проявления преХНВ. Зрение на этом глазу у этих пациентов было высоким. У 6 пациентов на парном глазу визуализировалась отслойка ПЭ меньшей степени выраженности. Морфофункциональные показатели зрительной системы пациентов с отслойкой ПЭ до и после лечения представлены в таблице 11.
Оценивая состояние зрительной системы, мы отметили, что прибавка остроты зрения с коррекцией составила 38% (р 0,05). Сравнивая данные аналогичных исследований у пациентов с преХНВ, можно отметить, что прибавка остроты зрения у пациентов группы с отслойкой ПЭ была выше. Показатели световой и контрастной чувствительности сетчатки также достоверно улучшились.
Из таблицы видно, что толщина сетчатки в фовеоле уменьшилась за счет уменьшения интраретинального отека на 13% (р 0,05) и приблизилась к нормальным значениям. Парафовеолярный отек сетчатки уменьшился на 7,8% (р 0,001). При анализе показателей ОСТ пациентов с преХНВ в сравнении с отслойкой ПЭ, видно, что в первой группе регрессия отека более выраженная, чем во второй. Это объясняется тем, что у пациентов второй группы более обширные изменения, и площадь неоваскуляризации значительно больше. Особенностью больных этой группы является то, что за счет повышенной проницаемости сосудов происходит достаточно большое накопление жидкости между сетчаткой и хориоидеей, что может затруднять воздействие введенного в стекловидное тело препарата на рецепторы новообразованных сосудов, растущих из хориоидеи.
Сравнивая эффективность луцентиса у пациентов с преХНВ и с отслойкой ПЭ, следует отметить, что у пациентов второй группы после проведения инъекций был более выраженный положительный эффект, который заключался в большей динамике регресса отека в сетчатке. В то же время, конечные зрительные функции этих больных были несколько хуже, что можно объяснить более серьезными дегенеративными изменениями в сетчатке у больных этой группы.
По данным ФАГ после 1-ой инъекции определялись зоны гипофлюоресценции, которые соответствовали зонам повышенной экссудации у 16 (72%) из 22 пациентов. После 3-ей инъекции участки гипофлюоресценции были выявлены только у 8 человек.
По данным М. Moschos (2007) до и после лечения ингибиторами ангиогенеза, возрастание мультифокальной ЭРГ не соответствовало динамике толщины центральной зоны сетчатки и степени атрофии фоторецепторов. R.K Maturi (2006) у пациентов, получивших инъекцию ранибизумаба после проведенного ранее безуспешного лечения - лазерной фотокоагуляции, интравитреального введения триамциналона или ФТД, не выявил изменений амплитуды ЭРГ, а лишь отметил небольшие отклонения усредненного ответа мФ-ЭРГ-ответа.
Проведенные нами исследования также не выявили значимых изменений показателей электроретинографических исследований после проведенного лечения. Вместе с тем не появилось и ухудшения показателей ЭРГ, что может свидетельствовать об отсутствии негативного влияния препарата на ретинальные структуры. Клинический пример
Пациентка П., 65 лет, обратилась с жалобами на ухудшение зрения левого глаза, искажение предметов. На ОСТ диагностированы куполообразная отслойка ПЭ, разрушение пигментного эпителия, утолщение сетчатки в области фовеа и фовеолы (рис. 49 А). После 3-ей инъекции ранибизумаба острота зрения улучшилась на 0,15 ед. (с 0,25 до 0,4 ед.). Уменьшение толщины сетчатки в области фовеолы составило 87 мкм. (с 198 до 111 мкм.), в области фовеа 48 мкм. (с 346 до 298 мкм.) (рис. 49 Б, В).
После инъекции ранибизумаба отмечается уменьшение отслойки пигментного эпителия по высоте и протяженности, а также и улучшение зрительных функций пациентов с ВВМД.
