Введение к работе
Актуальность исследования. Шизофрения является тяжелым хроническим заболеванием с высоким уровнем инвалидизации (Inta D., Meyer-Lindenberg A., Gass P., 2010). Современные подходы в оказании квалифицированной помощи психиатрическим больным основываются сегодня на достижениях доказательной медицины, в связи с чем возрастает интерес к поиску биологических предикторов болезни и формализованных оценочных средств для оценки качества ремиссии и эффективности проводимой психофармакотерапии.
Давно установлено, что в развитии шизофрении лежат процессы нейродеструкции, связанные с активацией аутоиммунных механизмов болезни и повышением проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), что ведет к появлению в кровь мозгоспецифических белков (МСБ) -маркеров повреждения нервной ткани (S-100, альфа-1, альфа-2 гликопротеиды, и др.) (Dhar-Mascareno М., Cacramo J.M., 2005; Беленичев И.Ф., 2009). Установлено, что содержание белка S-100 в крови больных связано с качеством ремиссии (Клюшник Т.П. и др., 2001). Продемонстрирована также прямая зависимость концентрации ряда нейроспецифических белков и антител к ним в крови больных шизофренией от тяжести клинического состояния. Так, повышение титров антител к глиальному фибриллярному кислому протеину, альфа-2 -глобулинам мозга отмечено у больных с кататонической шизофренией, тогда как при непрерывной и периодической формах заболевания эти антитела отсутствовали (Чехонин В.П., Рябухин И.А, 2006).
Единственными соединениями, которые обладают способностью противостоять механизмам нейродеструкции, считают нейротрофические факторы (Muresanu D., 2008, Philipp В. et al., 2011). Накопленные параклинические и клинические данные указывают, что дисфункция синтеза фактора роста нерва (NGF), мозгового нейротрофического фактора (BDNF), и нейротрофина-3 (NT-3) может способствовать мозговому развитию с ослабленной нейропластичностью, приводящей к возникновению шизофрении (Shoval G.A., 2005; Jean Y.Y., Lercher L.D., Dreyfus C.F., 2008; Jeanneteau F. et al, 2010; Wu S.Y. et al., 2011). Подтверждена взаимосвязь уровней антител к фактору роста нервов с формой заболевания, а также остротой шизофренического процесса: высокий уровень антител к ФРН наблюдался при обострении в рамках злокачественной шизофрении, вместе с тем высокий уровень Ат-ФРН никогда не выявлялся в ремиссии (Клюшник Т.П., 2005).
Кроме того, за последние годы накопилось немало данных, свидетельствующих о нейроиммунологических сдвигах у больных шизофренией, в той или иной мере взаимосвязанных с клиникой болезни (Говорин Н.В., 2003, Клюшник Т.П. и др., 2009, ВертлугинаТ.П., 2010). В сыворотке крови больных выявлено повышенное содержание воспалительных медиаторов, увеличивающих сосудистую проницаемость (цитокины, оксид азота, сериновые протеазы, свободные радикалы,
компоненты комплемента), острофазных белков (Lahti А.С. at al., 2001; Hanson D.R., Gottesman I.L, 2005; Щербакова И.В. и др., 2006), обнаружена измененная фагоцитарная активность нейтрофилов (Дмитриева Т.Б., Дроздов А.З., Коган Б.М., 2000; Клюшник Т.П. и др., 2009).
В целом, выявляемые иммунологические отклонения для шизофрении не специфичны и не могут использоваться с целью дифференциальной диагностики, поскольку аналогичная активация иммунитета наблюдается и при других заболеваниях ЦНС (Клюшник Т.П. и др., 2009). Тем не менее, наличие клинико-иммунологических взаимосвязей подтверждает вовлеченность этих реакций в патофизиологию шизофрении (Колмакова Т.С, 2006).
В целом, накопленные данные о взаимосвязи между процессами нейродеструкции-нейрорепарации и сосудистыми факторами, которые могут участвовать в механизмах развития шизофрении, многочисленны и противоречивы. Это обусловлено не только полиморфизмом клинических и биологических проявлений болезни, но и влиянием психотропных препаратов на нейроиммуннологические нарушения (Klein В. et al., 2011). Мы попытались исследовать взаимосвязи нейробиологических показателей у пациентов с первым психотическим эпизодом без предшествующей нейролептической терапии, что особенно важно в оценке качества не только «клинической», но и «биологической» ремиссии.
Цель исследования. Определить прогностическую роль маркеров нейродеструкции-нейрорепарации и показателей эндотелиальной дисфункции в оценке эффективности терапии у больных острой шизофренией.
Задачи исследования:
Изучить динамику показателей нейродеструкции, нейрорепарации и эндотелиальной дисфункции в процессе становления клинической ремиссии у больных острой шизофренией.
Исследовать взаимосвязи между параметрами системы нейродеструкции-нейрорепарации, эндотелиальными факторами и клинико-психопатологическими характеристиками заболевания.
Определить прогностическую роль показателей нейродеструкции-нейрорепарации, эндотелиальной дисфункции у больных острой шизофренией в оценке эффективности психофармакотерапии и качества ремиссии.
Провести сравнительный анализ влияния типичного антипсихотика галоперидола и атипичного нейролептика рисперидона на процессы нейродеструкции-нейрорепарации и эндотелиальной дисфункции.
Научная новизна исследования. Впервые проведена комплексная оценка взаимосвязи процессов нейродеструкции, нейрорепарации и эндотелиальной дисфункции у пациентов с первым психотическим
эпизодом, интактных в отношении предшествующей нейролептической терапии.
Показано, что интенсивность процессов нейродеструкции и выработки антител к NR2 субъединице NMDA рецепторов (ионотропных рецепторов глутамата, селективно связывающих N-Meran-D-acnapTaT), с одной стороны, и степень выраженности нейрорепарации - с другой, лежат в основе когнитивных расстройств у пациентов острой шизофренией. При этом после клинической стабилизации заболевания, указанные процессы не возвращаются к норме: явления нейродеструкции лишь уменьшаются, а процессы нейрорепарации продолжают нарастать. Описанные изменения сопровождаются признаками эндотелиальной дисфункции, как в остром состоянии, так и на этапе становления клинической ремиссии.
Продемонстрирована способность рисперидона положительно влиять на защитно-компенсаторные процессы, направленные на восстановление нейропластичности мозга после перенесенного острого психотического состояния.
Теоретическая и практическая значимость результатов исследования. Выявленные клинико-биологические взаимосвязи между показателями процессов нейродеструкции, нейрорепарации и эндотелиальными факторами расширят представления в области патогенетических механизмов развития шизофрении.
Результаты исследования динамики уровня нейромаркеров могут быть использованы для оценки эффективности терапии больных с острой шизофренией.
Полученные данные свидетельствуют о предпочтительном использовании рисперидона для лечения острой параноидной шизофрении по сравнению с галоперидолом, ввиду его положительного влияния на процессы нейродеструкции-нейрорепарации.
Внедрение в практику. Теоретические и клинические положения исследования внедрены в учебный процесс кафедры психиатрии, наркологии и медицинской психологии ГБОУ ВПО «Читинская государственная медицинская академия». Полученные данные включены в программу преподавания этиопатогенетических, клинических и терапевтических аспектов шизофрении у студентов, а также слушателей курсов повышения квалификации и профессиональной переподготовки.
Основные положения диссертации предложены к применению в практической работе врачей ГУЗ «Краевая психиатрическая больница №2».
Апробация работы. Материалы диссертационного исследования были представлены на XV Съезде психиатров России (Москва, 9-12 ноября 2010 г.); 1-ой Международной Интернет-конференции «Молекулярные механизмы шизофрении» (Казань, 27-29 марта 2011г.); Российском
национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва,11-15 апреля 2011г.); 10-ом Мировом конгрессе по биологической психиатрии (Прага, 29 мая - 2 июня 2011г.); 3-ем Европейском конгрессе, посвященном исследованию шизофрении (Берлин, 29 сентября - 1 октября 2011г.); Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы психиатрии» (Чита, 24-25 октября 2011 г).
Публикации. По материалам диссертационного исследования опубликовано 11 работ: из них 5 статей в научных рецензируемых журналах, определенных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации; 6 тезисов в сборниках общероссийских, межрегиональных и международных конференций.
Положения, выносимые на защиту:
1. Изменения в системе нейродеструкции-нейрорепарации у больных
острой параноидной шизофренией характеризуются повышением уровня
глиального фибриллярного кислого протеина и антител к NR2-
субъединице NMDA-рецепторов глутамата, а так же ранней активацией
компенсаторно-защитных механизмов за счет увеличения мозгового
нейротрофического фактора. Указанные нарушения сопровождаются
развитием эндотелиальной дисфункции: повышением уровня эн доте лина-1
и метаболитов оксида азота.
2. Нейрокогнитивные расстройства у больных с острой параноидной
шизофренией зависят от степени активности нейробиологических
нарушений: чем выше уровень маркеров нейродеструкции мозга, тем более
выражены когнитивные расстройства и тем медленнее происходит их
редукция.
3. Наряду с высокой терапевтической активностью в отношении
продуктивных, негативных и когнитивных расстройств, рисперидон
положительно влияет на защитно-компенсаторные процессы,
направленные на восстановление нейропластичности мозга после
перенесенного острого психотического состояния.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста, состоит из введения, трех глав, заключения, выводов, указателя литературы и приложения. Работа содержит 16 таблиц, 3 рисунка. Список литературы включает 206 источников, в том числе 81 отечественных и 125 на иностранных языках.
