Введение к работе
Актуальность проблемы
Псориаз - одна из самых распространенных форм хронического дерматоза, которым страдает от 3 до 7 % населения земного шара. В последнее время все чаще псориаз рассматривают как системное заболевание из-за вовлечения в процесс не только кожи, но также суставов, ряда внутренних органов, называя его «псориатической болезнью» [Кубанова А.А., 2008].
Причина возникновения псориаза остается до конца не выясненной. В прошлые годы весьма популярной была «нервная теория», защитниками которой выступали основоположники отечественной дерматологии [Григорьев П.С., 1940; Машкиллейсон Л.Н., 1964; Рахманов В.А., 1969].
В настоящее время доминирующей является генетическая теория развития псориаза [Кубанова А.А.,2010]. Неврологические, эндокринные, средовые, инфекционные и иные факторы рассматриваются в качестве триггеров, запускающих сложный иммунопатологический процесс в организме пациентов, который реализуется в виде гиперпролиферации кератиноцитов, нарушая их дифференцировку и формируя иммунное воспаление в дерме [Катунина О.Р., 2005].
Можно полагать, что гиперпролиферация и воспалительные изменения в коже при псориазе приводят к вторичным нарушениям обменных процессов, в том числе поддерживающих составы липидного и липопротеидного профилей сыворотки крови [Кочергин Н.Г. и соавт., 2009].
Показано, что избыточный выброс цитокинов в процессе развития воспалительной реакции при обострении псориаза способствует изменению соотношения фракций липопротеидов крови [Фалько Е.В., Хышиктуев Б.С., 2009]. При одновременном увеличении количества холестерина липопротеидов очень низкой плотности (ХСЛПОНП) и холестерина липопротеидов низкой плотности (ХСЛПНП), последние активируют перекисное окисление липидов мембран кератиноцитов и усугубляют воспаление, формируя патологически замкнутый круг [Грашин Р.А., 2010; Кубанова А.А., Катунина О.Р., 2010].
Исходами таких сдвигов являются гиперпролиферация кератиноцитов и нарушение кератинизации эпидермиса. Эпидермальная гиперпролиферация -это ключевое патологическое явление при псориазе, поэтому обнаружение ее пусковых механизмов является основополагающим моментом в изучении патогенеза и разработке методов терапии заболевания, оптимизации схем лечения.
Вышеизложенное убедительно свидетельствует о целесообразности изучения параметров иммунной системы, характеризующих активность воспалительного процесса и липидного профиля крови, определяющего состояние окислительно-антиоксидантной системы защиты при данной патологии, а также для оценки тяжести и прогнозирования течения заболевания, своевременного выявления факторов риска и их коррекции.
Цель исследования: установить патогенетическую взаимосвязь нарушений липидного спектра крови и цитокинового статуса с тяжестью клинических проявлений псориаза; обосновать возможность повышения эффективности традиционных методов комплексной терапии заболевания.
Задачи исследования:
-
Провести сравнительную оценку содержания в крови цитокинов (ИЛ-lb, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-17,у-ИНФ) при псориазе различной степени тяжести для установления патогенетической значимости нарушений динамического равновесия про- и противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови в характере и особенностях клинических проявлений заболевания.
-
Исследовать закономерности изменений липидного спектра крови по интегративным показателям содержания холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХСЛПВП), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХСЛПНП), холестерина липопротеидов очень низкой плотности (ХСЛПОНП) в сыворотке крови при среднетяжелом и тяжелом течениях заболевания.
-
Установить патогенетическую взаимосвязь закономерных изменений цитокинового профиля и липидного спектра- крови с тяжестью и характером клинических проявлений заболевания.
-
Провести анализ эффективности традиционного комплексного лечения среднетяжелого и тяжелого псориаза с использованием препарата., «эссенциале форте Н» по ряду общеклинических параметров, а также характеру динамических сдвигов цитокинового статуса и липидного спектра крови больных псориазом.
-
Исследовать эффективность использования в комплексной терапии заболевания псориазом различной степени тяжести препарата «фосфоглив» - модулятора липидного спектра крови по ряду общеклинических интегративных показателей, а также показателей липидного спектра крови и цитокинового статуса.
-
Патогенетически обосновать целесообразность использования препарата «фосфоглив» в комплексной терапии заболевания псориазом; сформулировать новые объективные диагностические критерии оценки тяжести клинических проявлений и эффективности комплексной терапии заболевания по ряду клинических показателей и показателей липидного спектра крови и цитокинового статуса.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
У больных псориазом различной степени тяжести проведена сравнительная оценка содержания в крови цитокинов (ИЛ-lb, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-17,у-ИНФ) и обнаружено, что при обострении заболевания в группах наблюдения при среднетяжелом и тяжелом течениях заболевания возникает отчетливое нарушение динамического равновесия цитокинового профиля, выражающееся подъемом содержания в сыворотке крови ряда про - и противоспалительных цитокинов (ИЛ-ір, ИЛ-8, уИНФ, ИЛ-10). Развитие дисбаланса в системе цитокинов демонстрирует параллелизм с усилением клинических признаков обострения заболевания, увеличением индекса PASI.
-
Исследование состояния липидного спектра крови и уровня С-реактивного белка в сыворотке крови пациентов при среднетяжелом и тяжелом течениях псориаза позволило установить определенную закономерность нарушений липидного профиля крови в период
обострения заболевания, проявляющуюся резким возрастанием уровня острофазного С-реактивного белка, а также содержания ОХС, ТГ, ХСЛПНП, ХСЛПОНП в сыворотке крови.
-
Комплексное клинико-лабораторное обследование пациентов, страдающих псориазом различной степени тяжести, позволило установить патогенетическую взаимосвязь между характером клинических проявлений псориаза, особенностями системных сдвигов липидного профиля крови и дисбалансом в системе цитокинов у больных в период обострения заболевания, на что указывает одновременное увеличение в крови уровней про - и противоспалительных цитокинов - ИЛ-ір, ИЛ-8, ИНФ-7, ИЛ-10, ОХС, ТГ, ХСЛПНП, ХСЛПОНП; острофазного С-реактивного белка, а также нарастание тяжести и распространенности псориатического процесса (индекс PASI).
-
При анализе эффективности комплексного лечения псориаза, включающего препарат «эссенциале форте Н», установлено, что сроки регресса воспалительно-деструктивного процесса в коже составляли в среднем 21 день. Данные изменения одновременно сочетались с постепенным снижением содержания в сыворотке крови ИЛ-ір, ИЛ-8, ИНФ-у, ИЛ-10, а также ОХС, ХСЛПОНП, ХСЛПНП и увеличением ХСЛПВП в крови пациентов с псориазом различной степени тяжести.
-
Клиническая эффективность использования препарата «фосфоглив» в комплексной терапии больных псориазом и оценка его влияния на динамику противовоспалительных (ИЛ-10) и провоспалительных, (ИЛ-1Р,ИЛ-8, ИНФ-у) цитокинов у данной категории больных были более выражены по сравнению с группой больных псориазом, получавших препарат «эссенциале форте Н» в комплексной терапии заболевания. Об этом свидетельствовали более ранние сроки регресса воспалительно-деструктивного процесса в коже (на 14-е сутки), сочетающиеся с одновременным снижением уровней ИЛ-ір, ИЛ-8, ИНФ-у, ИЛ-10, а также ОХС, ХСЛПНП, ХСЛПОНП, ХСЛПВП. При этом уровни ИНФ-у, ИЛ-10, ОХС, ХСЛПНП, ХСЛПОНП, С-реактивного белка в сыворотке крови у пациентов различной степени тяжести снижались в значительно большей степени, нежели в группе пациентов, получавших в комплексной терапии препарат «эссенциале форте Н».
-
В терапии псориаза патогенетически обосновано применение препарата «фосфоглив», обладающего антиоксидантным, мембраностабилизирующим и иммуномоделирующим действиями. Лекарственный препарат подавляет развитие альтеративно-деструктивных процессов в коже при вульгарной и экссудативных формах псориаза, а также развитие синдрома системного воспалительного ответа, о чем свидетельствует снижение содержания в крови острофазного С-реактивного белка, уровней провоспалительных цитокинов. Нормализация липидного спектра крови была более выражена, чем в группе пациентов, принимавших препарат «эссенциале форте Н» в комплексной терапии.
-
К клеточно-молекулярным маркерам обострения процессов гиперпролиферации и воспаления в коже при псориазе среднетяжелого и тяжелого течений (индекс PASI 21,7-48,6) следует отнести увеличение концентрации ИЛ-ір, ИЛ-8, ИНФ-у и ИЛ-10 и уровней ОХС,
ХСЛПНПДСЛПОНП и С-реактивного белка в сыворотке крови. Динамические сдвиги указанных показателей в сторону нормализации могут свидетельствовать о большей или меньшей эффективности комплексной терапии наряду с индексом PASI.
Научная новизна
В диссертационном исследовании выявлен дисбаланс в системе цитокиновой регуляции в виде изменения уровней основных про- и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-ір, ИЛ-10, ИЛ-8,ИНФ-у) в сыворотке крови у больных псориазом.
Впервые у больных псориазом установлена патогенетическая взаимосвязь между увеличением содержания в сыворотке крови провоспалительных цитокинов ИЛ-ір, ИЛ-8, ИНФ-у и противовоспалительного ИЛ-10 с одновременным повышением уровня С-реактивного белка, ОХС, > ХСЛПНПДСЛПОНП. Вышеизложенные показатели цитокинового статуса и липидного спектра крови целесообразно использовать для оценки тяжести течения заболевания и прогноза его развития, а также для обоснования назначаемой терапии.
Проведен сравнительный анализ клинической эффективности препаратов «эссенциале форте Н» и «фосфоглив» по их способности влиять на цитокиновый ;статус, липидный профиль крови, а также сроки исчезновения высыпаний на коже у больных псориазом. Установлено, что использование в комплексной терапии заболевания препарата «фосфоглив» в период обострения патологии способствует нормализации показателей цитокинового статуса, липидного спектра крови и регрессу псориатического процесса в более ранние сроки (на 14 -й день).
В результате проведенного исследования обосновано применение лекарственного препарата «фосфоглив» в комплексной терапии больных псориазом на основании установленного позитивного влияния данного препарата на клиническое проявление дерматоза, показатели цитокинового профиля и липидного спектра крови.
Практическая значимость
Углубленное изучение проблем патогенеза псориаза на основе выявления изменений цитокинового профиля, липидного спектра крови и содержания С-реактивного белка в сыворотке крови позволило рекомендовать в качестве клеточно-молекулярных маркеров обострения процессов гиперпролиферации и воспаления в коже при псориазе различной степени тяжести увеличение концентрации ИЛ-ір,ИЛ-8, ИНФ-у и ИЛ-10, содержания ОХС, ХСЛПНП, ХСЛПОНП и С-реактивного белка в сыворотке крови. Обоснованы целесообразность и эффективность применения препарата «фосфоглив» у больных псориазом с учетом установленного позитивного влияния данного лекарственного препарата на клинические проявления псориаза, показатели системы цитокинов, липидного спектра крови.
Положительный сдвиг цитокинового профиля у больных псориазом на фоне применения в комплексной терапии препарата «фосфоглив» с использованием стандартных доз и схем применения лекарственного препарата
наиболее выражен в отношении ИЛ-ip, ИЛ-8 и ИНФ-у и ИЛ-10. Препарат «фосфоглив», обладающий антиоксидантним, мембранстабилизирующим и иммуномодулирующим эффектами, способствует нормализации метаболических сдвигов, о чем свидетельствует положительная динамика изменений соотношений атерогенных и антиатерогенных фракций липопротеидов в сыворотке крови, сочетающихся с уменьшением распространенности и тяжести псориаза (по индексу PASI).
Фосфоглив может применяться в комплексной терапии у пациентов с данным дерматозом в фазе обострения заболевания.
Внедрение в практику
Метод комплексной клинико-лабораторной оценки изменений липидного профиля крови и цитокинового статуса у больных псориазом, а также способы повышения эффективности терапии псориаза с использованием препарата «фосфоглив» апробированы и используются в практической деятельности в клинике кожных и венерических болезней ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздравсоцразвития России.
Результаты научных исследований применяются в процессе обучения слушателей факультета повышения квалификации, клинических ординаторов, студентов 3 и 4-го курсов на кафедрах патологической физиологии, кожных и венерических болезней ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздравсоцразвития России.
Апробация работы
Материалы доложены и обсуждены: на межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Частные вопросы дерматовенерологии» (Саратов, 2008); на научно-практической конференции «Лабораторная наука- практике: первое десятилетие XXI века» (Москва, 2010); на научно-практическом семинаре для молодых ученых «Методологические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии» (Волгоград, 2011); на научно-практической конференции «Обеспечение доступности современных клинических лабораторных исследований: аналитические возможности, клинические потребности, организационно-экономические условия» (Москва, 2011).
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на совместном заседании кафедр патологической физиологии, кожных и венерических болезней, фармакологии ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздравсоцразвития России (Саратов, 2011).
Публикации
Основные результаты работы изложены в 6 публикациях, в том числе в 3 публикациях в журналах, включенных в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы научные работы диссертаций на соискание ученых степеней доктора и кандидата наук, утвержденных президиумом Высшей аттестационной комиссии Министерства образования и науки Российской Федерации.
Объем и структура диссертации
Работа изложена на 161 странице текста и состоит из введения, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка, состоящего из 128 отечественных и 68 иностранных источников.
Диссертация содержит 10 таблиц и 30 рисунков.
