Введение к работе
Актуальность исследования. Актуальность проблемы хронической патологии желудка обусловлена не только ее высокой распространенностью, но и расширением возрастных границ в сторону «омоложения» контингента болеющих (Ю.А. Лысиков и соавт., 2006; И.С. Коржов, С.И. Мозговой, 2007; Е.Г. Мартемьянова, 2009). В этом аспекте особый интерес представляет хроническая патология желудка на фоне дисплазии соединительной ткани (Г.И. Нечаева, И.А. Викторова, 2007; Т.И. Кадурина, В.Н. Горбунова, 2009).
Соединительная ткань – не только важнейшая интегративная система организма, но и составляющая сосудисто-эпителио-стромальных отношений, определяющих сохранение тканевого гомеостаза и активно модулирующих течение патологического процесса (А.Б. Шехтер, В.В. Серов, 1991; В.П. Казначеев, М.Я. Субботин, 2006; Л.А. Наумова, С.В. Пушкарев, 2009; D. Сoradini et al., 2011). Среди многочисленных взаимосвязанных функций СТ особого внимания заслуживают морфогенетическая (структурообразующая), проявляющаяся в регулирующем влиянии компонентов СТ на пролиферацию и дифференцировку клеток различных тканей как в эмбрио-, так и постнатальном онтогенезе, и пластическая, выражающаяся в регенерации и восстановлении поврежденных тканей, адаптации к меняющимся условиям существования. Клеточные элементы СТ (фибробласты, макрофаги и др.) являются источниками ЦК и факторов роста разнонаправленного действия, ремоделируют активность матриксных металлопротеиназ, определяя структуру и функции СТ (И.Ю. Торшин, О.А. Громова, 2008).
Дисплазия СТ – нарушение развития СТ в эмбриональном и постнатальном периодах, характеризующееся дефектами волокнистых структур и основного вещества межклеточного, или ЭЦМ, приводящее к расстройству гомеостаза на тканевом, органном и организменном уровнях в виде различных морфофункциональных нарушений внутренних и локомоторных органов с прогредиентным течением (Г.И. Нечаева, И.А. Викторова, 2006; Т.И. Кадурина, В.Н. Горбунова, 2009). Распространенность проявлений ДСТ в популяции, по данным разных авторов, составляет от 26 до 80% и в значительной степени определяет характер течения разнообразных видов патологии (Г.И. Нечаева, И.А. Викторова, 2007).
Нарушения метаболизма ЭЦМ, обмена коллагенов, функциональной активности клеточных элементов СТ приводят к нарушениям ее гомеостаза, структурно проявляющимся в развитии сосудисто-стромальной дистрофии, различных морфогенетических вариантах склероза, инволюции СТ, ее ремоделировании и нарушении качественного состава компонентов СТ – врожденной или приобретенной дисплазии (В.В. Серов, 1990; А.Б. Шехтер, 1990). Все эти проявления могут быть связаны между собой патогенетически, определять патогенез широкого круга заболеваний от атеросклероза и язвенной болезни до развития неоплазий, ассоциироваться с проблемами старения организма, когда нарушения биохимического, или качественного состава СТ ведут к формированию приобретенных ДСТ, представляющих собой многочисленные фенокопии ее врожденных проявлений (И.В. Давыдовский, 1969; О.В. Лисиченко, 1986; В.В. Серов, 1990; А.Б. Шехтер, 1990; Р.Г. Оганов и соавт., 2003; Т.И. Кадурина, В.Н. Горбунова, 2009).
Актуальность атрофического поражения СОЖ хорошо известна в силу его ассоциированности с раком желудка. Отмеченная ранее высокая частота сочетания ХАГ с признаками недифференцированной ДСТ (Л.А. Наумова и соавт., 2009) инициировала продолжение исследований в аспекте связи дисрегенераторного процесса, каким является ХАГ (В.В. Чернин, 2006), с «аномальной подложкой», какой является диспластически измененная СТ для эпителиальной выстилки слизистых оболочек различной локализации, в том числе и СОЖ.
С этих позиций интересен морфогенез ассоциированного с ДСТ атрофического процесса в СОЖ, который, с одной стороны, отражает изменение регенераторного потенциала ткани, или развитие дисрегенерации, с другой – определяет ее потенции, или характер прогрессирования патологии.
Цель исследования – изучить особенности экстрацеллюлярного матрикса и нарушений эпителио-стромальных отношений в механизме формирования атрофии слизистой оболочки желудка при системной недифференцированной дисплазии соединительной ткани.
Основные задачи, поставленные в работе:
-
Выявить особенности клинико-эндоскопических проявлений атрофического процесса в слизистой оболочке желудка, ассоциированного с системной недифференцированной дисплазией соединительной ткани.
-
Изучить особенности структурной организации слизистой оболочки желудка при ее атрофии, ассоциированной с системной недифференцированной дисплазией соединительной ткани.
-
Выявить особенности состояния экстрацеллюлярного матрикса по экспрессии его важнейших адгезивных молекул – фибронектина и ламинина как возможный патогенетический механизм развития атрофии слизистой оболочки желудка при системной недифференцированной дисплазии соединительной ткани.
-
Изучить особенности состояния системы TGF-TGFR1 в механизме нарушения эпителио-стромальных отношений при атрофии слизистой оболочки желудка, ассоциированной с системной недифференцированной дисплазией соединительной ткани.
Научная новизна. Показано, что феномен атрофии СОЖ при ДСТ характеризуется особенностями клинико-эндоскопических проявлений и структурной организации СОЖ. К его клинико-эндоскопическим особенностям относятся высокая частота системности проявлений атрофического процесса, сопутствующих эндокринопатий, в частности, дисфункции половых желез, преобладание дистензионных болей и нарушений функционального состояния желудка (гипотония, недостаточность кардии, дуоденогастральный рефлюкс), высокая частота эрозивных поражений СОЖ и развития полипов.
Структурно феномен атрофии СОЖ при ДСТ ассоциируется с ее характерной тканевой организацией (уменьшение плотности и неравномерность залегания желез, тенденция к их мукоидизации и кистозной трансформации, увеличение плотности сосудов, формирующее зрительный феномен «перфорированности» собственной пластинки), в целом отражающей дисплазию СОЖ, формирующуюся, вероятно, как в эмбрио-, так и постнатальном онтогенезе при воздействии различных патогенных факторов и представляющую собой своеобразную гастро-патию.
Установлено, что отмеченные особенности структурной организации СОЖ сопровождаются изменением экспрессии важнейших адгезивных молекул ЭЦМ – повышением уровня фибронектина и ламинина, ассоциирующимся с развитием дисбаланса в системе TGF-TGFR1 и изменениями пролиферативной активности эпителиоцитов СОЖ. Выявленные особенности ЭЦМ и нарушений эпителио-стромальных отношений могут бать важным патогенетическим механизмом формирования атрофии СОЖ при системной недифференцированной дисплазии СТ.
Показано, что при сопутствующей Н. pylori-инфекции наряду с характерными для нее и независящими от наличия ДСТ изменениями (преобладание дисрегенераторных изменений и признаков воспаления в антральном отделе желудка) происходит снижение уровня экспрессии фибронектина, ламинина и TGFR1, отражающее нарастание изменений в системе ЭЦМ и эпителио-стромальных отношениях, которые могут определять и поддерживать прогрессирование дисрегенерации.
Практическая значимость. Результаты исследования имеют принципиальное значение для понимания пато- и морфогенеза атрофического процесса в СОЖ при его ассоциированности с недифференцированной ДСТ, влияния ДСТ на течение патологических процессов в СОЖ и выбора патогенетической терапии.
Полученные в работе данные обусловливают особый диагностический алгоритм и лечебную тактику при патологии желудка у пациентов с ДСТ, в частности, выявление и анализ характера сопутствующей патологии, наличия системности проявлений патологического процесса. Особого внимания в лечебной тактике у этой категории больных требуют выявленные особенности структурной организации СОЖ, состояния ЭЦМ и дисбаланса в системе TGF-TGFR1, обусловливающего прогрессирование дисрегенераторных изменений.
Положения, выносимые на защиту:
1. Атрофический процесс в СОЖ, ассоциированный с системной недифференцированной дисплазией СТ, характеризуется наличием ряда клинико-эндоскопических особенностей в сравнении с атрофией СОЖ при отсутствии дисплазии СТ.
2. Структурно атрофический процесс в СОЖ, ассоциированный с системной ДСТ, характеризуется ее своеобразной организацией – тенденцией к мукоидизации, кистозной трансформации желез и уменьшению их плотности, увеличению плотности сосудов с изменением соответствующих морфометрических показателей.
3. Атрофический процесс в СОЖ, ассоциированный с системной недифференцированной дисплазией СТ, характеризуется увеличением экспрессии главных адгезивных молекул ЭЦМ – фибронектина и ламинина с развитием дисбаланса в системе TGF-TGFR1, которые могут быть одним из важных механизмов его патогенеза.
Апробация работы. Основные положения и результаты исследования были представлены в виде публикаций и докладов на ХI Региональной конференции молодых ученых, специалистов и студентов «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной и клинической медицины» (Ханты-Мансийск, 2009); III Международном молодежном медицинском конгрессе «Санкт-Петербургские научные чтения – 2009» (СПб., 2009); III Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы внутренней патологии. Дисплазия соединительной ткани» (Омск, 2009); Международной научно-практической конференции, посвященной 15-летию медицинского образования в ГОУ ВПО «СурГУ ХМАО – Югры» «Фундаментальные и клинические аспекты охраны здоровья человека на Севере» (Сургут, 2010); V Международной Пироговской студенческой научной медицинской конференции (Москва, 2010); IV Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы внутренней патологии. Дисплазия соединительной ткани» (Омск, 2011); XII Окружной конференции молодых ученых Ханты-Мансийского автономного округа – Югры «Наука и инновации XXI века» (Сургут, 2011).
Декларация личного участия автора. Автором самостоятельно проведен анализ литературы по профилю диссертационного исследования, анализ и обработка историй болезни пациентов при ретро- и проспективном исследовании; автор присутствовал при проведении ЭГДС и принимал активное участие в патоморфологическом и иммуногистохимическом исследованиях гастробиоптатов, анализе полученных результатов. Автором произведена статистическая обработка данных. Доля личного участия соискателя в совместных публикациях составляет 70–80%.
Публикации результатов исследования. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 4 в журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации материалов докторских и кандидатских диссертаций.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 101 странице машинописного текста, содержит 9 таблиц, 31 рисунок, в том числе 20 микрофото, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, двух глав результатов собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Библиографический указатель содержит 156 источников, из которых 110 работ отечественных и 46 – иностранных авторов.
