Введение к работе
Актуальность проблемы определяется неуклонным ростом частоты заболеваемости миастенией, которая к настоящему времени достигла 24 на 100000 населения. Несмотря на значительные успехи в понимании патогенеза и лечении этого заболевания, по-прежнему имеется достаточно большое число вопросов, которые требуют ответов для уточнения некоторых аспектов патофизиологии миастении и определения эффективности современных методов патогенетического лечения. Одной из ключевых проблем является выяснение роли концентрации аутоантител к ацетилхолиновым рецепторам (АХР). Большинство исследователей считают, что именно эти антитела являются основной антигенной мишенью при миастении (Гехт Б.М. и др., 2002; Санадзе А.Г. и др., 2003; Санадзе А.Г., 2012; Kelly R.B. et al., 1981; Lindstrom J., 1984; Warlow R.S. et al., 1985; Vincent A. et al., 2000; Vincent A. et al., 2008). Несмотря на то, что повышение концентрации антител к АХР наблюдается у 80-85% пациентов с миастенией, корреляции между выраженностью этого показателя и тяжестью клинических проявлений болезни не выявлено (Сиднев Д.В. и др., 2006; Roses A.D. et al., 1981; Zeitlhofer J. et al., 1986; Lindstrom J. et al., 1988; Lindstrom J., 1997; . et al., 2009). Кроме того, помимо антител к АХР выявлены и другие антигенные мишени нервно-мышечного соединения и мышцы, такие как антитела к титину, рианодиновым рецепторам саркоплазматического ретикулума, мышечной специфической тирозинкиназе и др., что в свою очередь позволило выделить серопозитивную и серонегативную формы миастении по отношению к АХР (Щербакова Н.И. и др., 2008; Janossy G. et al., 1986; Drachman D., 1987; Vieira M.L. et al., 1993; . et al., 2003; Aurangzeb S. et al., 2009). Единственным информативным показателем оказалось изменение уровня антител к АХР в ответ на использование разных патогенетических методов терапии и хирургического вмешательства (тим(тимомтим)эктомии), но и в этом случае полученные результаты были неоднородными (. et al., 1982; . et al., 1983; . et al., 1983; . et al., 1983; . et al., 1985; . et al., 1989; . et al., 1991). В этой связи изучение изменения концентрации аутоантител к АХР в динамике у одного и того же пациента при применении разных методов патогенетического лечения представляет существенный теоретический и практический интерес.
Важным звеном патогенеза миастении, участвующим в выработке аутоантител к АХР и другим синаптическим и внесинаптическим мишеням, является тимус. Известно, что при сочетании миастении с тимомой повышается уровень антител не только к АХР, но и к титин-белку и рианодиновым рецепторам (Санадзе А.Г. и др., 2003; Санадзе А.Г. и др., 2004; Mohan S. et al., 1994; Ааrli J.A. et al., 1998; Yamamoto A.M. et al., 2001; Aarli J.A., 2001; Romi F. et al., 2002; Chen X.J. et al., 2004). Все больные миастенией, сочетающейся с тимомой, относятся к группе серопозитивных по отношению к АХР (Сиднев Д.В. и др., 2006; . et al., 1995; . et al., 2011). Лечение этой группы больных связано с некоторыми трудностями, как правило, проявляющимися в недостаточном эффекте терапии (Санадзе А.Г., 2012; Billre-Turc F. et al., 1997). В этой связи особый интерес представляет анализ динамики клинического состояния больных и уровня антител после хирургического лечения (тим(тимомтим)эктомии).
В оценке состояния пациентов с миастенией общепринято использование Международной клинической классификации тяжести миастении MGFA (Myasthenia Gravis Foundation of America). В оценке мышечной силы использовались шкалы мышечной силы MRC (Medical Research Council) и шкала количественной оценки тяжести клинических проявлений миастении QMGS (Quantitative Myasthenia Gravis Score), которые дают возможность качественного и количественного анализа выраженности двигательных нарушений у больных с миастенией. Объективная оценка силы разных групп мышц, включая дыхательную и бульбарную мускулатуру, с учетом симптома патологической мышечной утомляемости, возможна с использованием шкалы QMGS, которая ранее не использовалась в оценке отечественной популяции больных с миастенией.
Цель и задачи исследования
Целью исследования явилось изучение особенностей взаимозависимости клинического и иммунологического статусов больных миастенией и оценка обратимости двигательных расстройств на фоне патогенетического лечения в зависимости от концентрации антител к ацетилхолиновым рецепторам (АХР).
В соответствии с этим были поставлены следующие задачи:
1. Изучить клинические характеристики тяжести двигательных расстройств у больных миастенией по критериям MGFA и QMGS до и на фоне: 1) глюкокортикоидной терапии; 2) комбинации глюкокортикоидной терапии с последующим хирургическим удалением вилочковой железы.
2. Определить методом радиоиммунного анализа изменение концентрации аутоантител к АХР у больных миастенией на фоне использованных методов патогенетического лечения.
3. Изучить патофизиологическую взаимосвязь между изменением концентрации антител к АХР и динамикой клинических показателей при проведении патогенетического лечения у больных миастенией.
4. Выявить целесообразность определения концентрации аутоантител к АХР в оценке эффективности патогенетического лечения и прогнозе течения миастении.
Научная новизна работы
Впервые проведено комплексное исследование, включающее не только изменение клинических и электрофизиологических показателей, но и учитывающее динамику концентрации аутоантител к АХР при использовании разных методов патогенетического лечения миастении. Впервые на российской популяции показано, что клиническое улучшение состояния больных при оценке через 2-4 месяца после назначения глюкокортикоидов и 9-12 месяцев после проведения тимэктомии в большинстве случаев сопровождается снижением концентрации аутоантител, причем значительное клиническое улучшение совпадает с достоверным уменьшением уровня антител. Показано, что клиническое улучшение состояния через 4-6 недель после удаления тимуса, против ожидания сопровождается временным увеличением уровня антител к АХР с последующим его снижением в дальнейшем. Данное наблюдение, по всей вероятности, является проявлением неспецифического иммунного ответа на хирургическое вмешательство. Впервые в оценке эффективности лечения использована шкала количественной оценки выраженности двигательных нарушений – QMGS. Использованный подход к оценке состояния пациентов с миастенией позволяет объективно оценить выраженность двигательного дефекта и степень его компенсации на фоне использованных методов патогенетического лечения.
Теоретическая и практическая значимость работы
Полученные результаты комплексной оценки состояния больных с миастенией, получавших глюкокортикоидные препараты, подтверждают, что клинический эффект патогенетического лечения больных миастенией ассоциирован с уменьшением концентрации антител к АХР. Однако направленность изменения иммунологических показателей и выбранных клинических параметров оценки улучшения не всегда совпадают в случаях комбинации иммуносупрессорной терапии с хирургическим удалением тимуса: на ранних этапах после операции у многих больных наблюдается парадоксальное увеличение концентрации антител несмотря на несомненную положительную клиническую динамику. Хорошо известно, что любое хирургическое вмешательство является стрессорным фактором для организма, приводящим к ряду неспецифических реакций, в том числе увеличению общего пула иммуноглобулинов сыворотки крови, к которым относятся и антитела к АХР. Это обстоятельство позволяет рассматривать феномен временной гиперпродукции антител к АХР в послеоперационном периоде как проявление иммунологического ответа на операционный стресс. Данное наблюдение является теоретически и практически важным для случаев, когда пациент с миастенией в стадии ремиссии вынужден подвергаться стрессорному воздействию, которое в свете неспецифичности иммунологических реакций в ответ на повреждающий фактор может вызвать обострение болезни.
Использование иммунологического исследования концентрации аутоантител к АХР, наряду с клиническими и электрофизиологическими методами позволяет объективно оценить степень улучшения и в перспективе прогнозировать вероятность экзацербации у больных с миастенией, имеющих парадоксальное увеличение концентрации антител к АХР, несмотря на клиническое улучшение.
Полученные в настоящем исследовании результаты используются в лекционных курсах для специалистов неврологов по диагностике и лечению миастении. Алгоритм диагностики с использованием критериев количественной оценки двигательных нарушений (QMGS) и методы радиоиммунологического и иммуноферментного исследования концентрации антител внедрены в клиническую практику и применяется для объективной оценки эффективности патогенетического лечения миастении в Московском миастеническом центре ГБУЗ «ГКБ №51 ДЗМ», ФГБУ «Национальной медико-хирургический Центр им. Н.И. Пирогова» Минздравсоцразвития России, ФГБУ «НЦ неврологии» РАМН и др.
Положения, выносимые на защиту
1. При проведении патогенетического лечения, приводящего к снижению активности патофизиологических механизмов аутоиммунного процесса, улучшение состояния больных миастенией сопровождается снижением уровня антител к АХР.
2. При проведении тимэктомии в послеоперационном периоде может наблюдаться парадоксальное увеличение антител к АХР, несмотря на наблюдаемое улучшение состояния.
3. Степень снижения концентрации антител к АХР в случае клинического улучшения не зависит от пола, возраста пациентов, наличия тимомы и фонового приема поддерживающих доз глюкокортикоидных препаратов.
4. Персистирующий высокий уровень антител на фоне положительного эффекта от лечения миастении глюкокортикоидными препаратами свидетельствует о сохраняющейся активности патофизиологического процесса, что указывает на высокую вероятность обострения болезни.
Апробация работы
Материалы диссертации были доложены и обсуждены на Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения заболеваний нервной системы», 2010 г., г. Ярославль; XVIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», 2011 г., г. Москва.
Публикации по теме диссертации
Опубликовано 8 статей, из них 6 в журналах, рекомендованных ВАК РФ.
Объем и структура диссертации
Диссертационное исследование изложено на 157 страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, собственных результатов и их обсуждения, заключения и выводов. Работа включает 34 рисунка и 10 таблиц. Список литературы содержит 265 источников, из них 37 работ отечественных и 228 работ зарубежных авторов.
