Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 10
1.1 Метаболизм и статус витамина D 12
1.2 Роль витамина D в патогенезе АГ. Экспериментальное подтверждение . 24
Глава 2. Материал и методы исследования 40
2.1. Клиническая характеристика обследованных лиц и описание хода исследования 40
2.2 Методы исследования 43
Глава 3. Результаты собственных исследований 47
3.1 Изучение распределения генотипов полиморфного маркера Fok I гена VDR, кодирующего рецепторы витамина D, по результатам генетического тестирования у пациентов с АГ. 47
3.2 Изучение влияния генотипов полиморфного маркера Fok I гена VDR, кодирующего рецепторы витамина D, на манифестацию, длительность течения и клинико-функциональные особенности течения АГ . 49
3.3 Изучение содержания компонентов РААС (ренин, ангиотензин I) в зависимости от полиморфизма Fok I гена VDR, кодирующего рецепторы витамина D, у пациентов с АГ . 52
3.4 Изучение показателей фосфорно-кальциевого обмена (общий и ионизированный Са, ЩФ, Р) и статуса витамина D в зависимости от полиморфизма Fok I гепа VDR, кодирующего рецепторы витамина D, у пациентов с АГ. 54
3.5 Анализ показателей суточного мониторирования АД в зависимости от полиморфизма Fok I гена VDR, кодирующего рецепторы витамина D, у пациентов с АГ . 60
ГЛАВА 4. Обсуждение полученных результатов 67
Выводы 79
Практические рекомендации 80
Список литературы 81
- Роль витамина D в патогенезе АГ. Экспериментальное подтверждение
- Изучение влияния генотипов полиморфного маркера Fok I гена VDR, кодирующего рецепторы витамина D, на манифестацию, длительность течения и клинико-функциональные особенности течения АГ
- Изучение содержания компонентов РААС (ренин, ангиотензин I) в зависимости от полиморфизма Fok I гена VDR, кодирующего рецепторы витамина D, у пациентов с АГ
- Анализ показателей суточного мониторирования АД в зависимости от полиморфизма Fok I гена VDR, кодирующего рецепторы витамина D, у пациентов с АГ
Введение к работе
Артериальная гипертензия (АГ) является одним из наиболее значимых факторов сердечно-сосудистого риска. Актуальность проблемы АГ, с одной стороны, обусловлена широкой распространенностью (в России до 40% среди взрослого населения и до 25% - среди лиц молодого возраста), с другой стороны - крайне неудовлетворительным контролем артериального давления (АД) в масштабе популяции. Польза от снижения АД доказана не только в целом ряде крупных, многоцентровых исследований, но и реальным увеличением продолжительности жизни (23, 215).
Многочисленные исследования последних лет позволили оценить роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в развитии и прогрессировании различных сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). В настоящее время, РААС занимает ведущее место в патогенезе ССЗ, в том числе и АГ.
В последние десятилетия в экспериментальных и клинических работах зарубежных авторов было выявлено влияние системы витамина D на работу РААС, а так же возможная протективная роль витамина D при различных ССЗ, в частности при АГ (75,125,135,137,176, 212, 224, 190).
Клинические и эпидемиологические исследования выявили обратные взаимоотношения между концентрацией витамина D и уровнем АД и/или активностью ренина плазмы у пациентов с АГ и лиц без АГ (118, 125, 137). Кроме того, в одном экспериментальном исследовании на мышах авторы доказали, что витамин D является негативным регулятором экспрессии ренина (135).
Основная функция веществ группы витамина D - это, прежде всего, регуляция костного метаболизма (40, 57, 73, 109, 112). Активные метаболиты витамина D осуществляют свое действие на уровне органов-мишеней через специфические рецепторы витамина D (VDR), которые, взаимодействуя в ядре со специфической последовательностью ДНК, контролируют
транскрипцию соответствующих генов (10, 25, 57, 68). Помимо классических органов-мишеней (кости, кишечник, почки), VDR были обнаружены в мозге, сердце, гладко-мышечных клетках и эндотелии сосудов, поджелудочной и паращитовидной железах, предстательной железе, коже и других органах (57, 73, 89, 106, 112, 115, 135). В связи с таким широким распространением VDR в тканях, разными исследователями было показано, что, помимо основной функции, витамин D играет важную роль в иммунной, сердечно-сосудистой, репродуктивной системах, в углеводном обмене, росте волос, а также тормозит пролиферацию кератиноцитов кожи и активируют их дифференцировку, предотвращают развитие различных опухолей (40, 66, 90, 96, 102).
В свою очередь VDR кодируются геном VDR, для которого характерен генетический полиморфизм, т.е. существование различных аллельных вариантов этого гена в популяции (31, 32, 202). Наиболее значимыми полиморфизмами гена VDR, участвующими в развитии заболеваний, были: Bsm I, Fok I, Taq I (202, 203). Во многих исследованиях была установлена связь полиморфизма гена VDR с такими заболеваниями, как сахарный диабет, остеопороз, уролитиаз, гиперпаратиреоз, псориаз, почечная остеодистрофия, новообразования, заболевания пародонта, а также различные ССЗ (22, 59, 119, 122, 142, 144, 159, 179, 197, 203, 206, 207).
Распространенность полиморфизма гена VDR имеет расово-этнические различия. В одной популяции преобладает один генотип полиморфного маркера, в другой популяции другой генотип полиморфного маркера (70, 121, 129, 136).
В связи с этим актуальным представляется изучение распределения генотипов полиморфного маркера Fok I гена VDR в российской популяции у пациентов с АГ. И на основе данных генетического тестирования оценить различия в работе РААС, состоянии фосфорно-кальциевого обмена и системе витамина D при АГ.
Цель исследования
Поиск ассоциации полиморфизма Fok I гена VDR, кодирующего рецепторы витамина D, с различиями в активности РААС, состоянии фосфорно-кальциевого обмена и системе витамина D у пациентов с АГ.
Задачи исследования
/
1. Изучение распределения генотипов полиморфного маркера Fok I
гена VDR, кодирующего рецепторы витамина D, по результатам генетического тестирования у пациентов с АГ.
Изучение влияния генотипов полиморфного маркера Fok I гена VDR, кодирующего рецепторы витамина D, на манифестацию, длительность течения и клинико-функциональные особенности течения АГ.
Изучение содержания компонентов РААС (ренин, ангиотензин I) в зависимости от полиморфизма Fok I гена VDR, кодирующего рецепторы витамина D, у пациентов с АГ.
Изучение показателей фосфорно-кальциевого обмена (общий и ионизированный Са, ЩФ, Р) и статуса витамина D в зависимости от полиморфизма Fok I гена VDR, кодирующего рецепторы витамина D, у пациентов с АГ.
Анализ показателей суточного мониторирования АД в зависимости от полиморфизма Fok I гена VDR, кодирующего рецепторы витамина D, у пациентов с АГ.
Научная новизна
В ходе работы впервые в нашей стране проведено изучение возможного влияния системы витамина D на состояние РААС при АГ.
Впервые по результатам генетического тестирования изучено распределение генотипов полиморфного маркера Fok I гена VDR, кодирующего рецепторы витамина D, в российской популяции у пациентов с АГ.
Впервые по результатам клинико-инструментальных данных проведена оценка влияния генотипов полиморфного маркера Fok I гена VDR,
кодирующего рецепторы витамина D, на манифестацию, длительность течения и клинико-функциональные особенности течения АГ.
Впервые проведено комплексное изучение ассоциативной зависимости между полиморфизмом гена VDR и состоянием РААС, фосфорно-кальциевого обмена и статусом витамина D.
Впервые проведена комплексная оценка суточного профиля АД в зависимости от распределения генотипов полиморфного маркера Fok I гена VDR, кодирующего рецепторы витамина D, у пациентов с АГ.
Практическая значимость
Результаты генетического тестирования позволили изучить распределение генотипов полиморфного маркера Fok I гена VDR, кодирующего рецепторы витамина D, в российской популяции у пациентов с АГ.
Доказано, что у лиц с FF- и Ff-генотипами полиморфного маркера Fok I гена VDR, заболевание начинается в более раннем возрасте по сравнению с пациентами, имеющими ff-генотип. Для пациентов с данными генотипами характерно повышение систолического АД (САД) в дневное время, регистрируются более высокие показатели среднесуточного САД. Показатель «нагрузки давлением» - индекс времени САД в дневное время так же выше у пациентов с этими генотипами.
Выявлено, что у пациентов с FF- и Ff-генотипами полиморфного маркера Fok I гена VDR, имеется более высокий процент лиц с дефицитом и недостаточностью витамина D по сравнению с пациентами, имеющими ff-генотип.
Внедрение в практику
Результаты работы внедрены в практику работы терапевтических отделений ГКБ №23 им. Медсантруд, используются при чтении лекций и проведении учебно-методической работы со студентами на кафедре клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М.Сеченова.
Положения, выносимые на защиту:
Существует ассоциативная зависимость между определенным генотипом полиморфного маркера Fok I гена VDR, кодирующего рецепторы витамина D, и различиями в активности РААС у пациентов с АГ.
У пациентов с FF- и Ff-генотипами отмечается более раннее начало АГ, регистрируются более высокие значения среднесуточного САД, среднего САД днем и показатель «нагрузки давлением» - индекс времени САД днем выше по сравнению с пациентами, имеющими ff-генотип.
У пациентов с ff-генотипом более высокая обеспеченность витамином D по сравнению с пациентами, имеющими FF- и Ff-генотипы.
Апробация работы
Апробация работы была проведена на заседании секции Ученого
совета №1 ФГУ «НЦ ЭСМП» Росздравнадзора 8 декабря 2008 г. Результаты
исследований были представлены в виде тезисов, устных и стендовых
сообщений на российских и международных симпозиумах и конференциях:
Шестая международная конференция «Клинические исследования
лекарственных средств» (Москва, 2007); XI международный конгресс
Межрегиональной общественной организации «Общество
фармакоэкономических исследований» «Справедливость, Качество, Экономичность» (Москва, 2008). Представленная автором работа стала лауреатом итоговой научной студенческой конференции с международным участием «Татьянин день», посвященная 250-летию Московской медицинской академии имени И.М. Сеченова (Москва, 2009).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, из них 1 - в журнале по перечню ВАК Минобразования России.
Обьем и структура диссертации
Диссертация изложена на 104 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, их обсуждения,
выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 46 отечественных и 178 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 16 таблицами и 14 рисунками.
Роль витамина D в патогенезе АГ. Экспериментальное подтверждение
Всем известны функции веществ группы витамина D - это, прежде всего, влияние на метаболизм кальция и фосфатов и, таким образом, регуляция костного метаболизма, включая дифференцировку остеобластов и индукцию синтеза коллагена (40, 57, 73, 109, 112). Только 10-15% пищевого Са и около 60% Р абсорбируется без участия витамина D. l,25(OH)2D3 взаимодействуя с рецептором витамина D (VDR- vitamin D receptor) повышает всасывание кальция и фосфора в кишечнике до 30-40% и 80% соответственно (19, 104). Кроме того, витамин D регулирует минерализацию костной ткани. При его дефиците развиваются рахит, остеомаляция и остеопороз. Вместе с тем под контролем витамина D находится и процесс мобилизации кальция из костной ткани, что также необходимо для создания оптимальных условий ее роста. Обмен кальция и фосфатов регулируется не только витамином D, но также самим уровнем ионизированного кальция, паратгормоном и кальцитонином (35-38, 45). ПТГ увеличивает реабсорбцию кальция в почечных канальцах и стимулирует метаболизм 25(OH)D3 в l,25(OH)2D3 почками (167). Кроме того, ПТГ активирует остеобласты, которые стимулируют трансформацию преостеокластов в зрелые остеокласты (57, 112). Остеокласты разрушают минерализованный коллагеновый матрикс в кости, приводя к остеопении, остеопорозу и повышенному риску переломов (19, 64, 106, 138, 155).
Кроме того, ПТГ также вызывает фосфатурию, приводя к снижению концентрации фосфора сыворотки. Без адекватной продукции фосфора и кальция минерализация коллагенового матрикса уменьшается, что ведет к рахиту у детей и остеомаляции у взрослых (12, 13, 106). Причем было показано, что препараты витамина D, по сравнению с нативным витамином D, гораздо более активно стимулируют кишечное всасывание кальция (21, 40, 35). Как было отмечено выше, активные метаболиты витамина D осуществляют свое действие на уровне органов-мишеней, обладающих специфическими рецепторами витамина D (VDR). VDR - это член подсемейства тиреоидных гормонов (ТЗ), которое включает так же рецепторы ретиноидных кислот, относятся к ядерным транскрипционным факторам (93, 178). Как и рецепторы других стероидных гормонов, рецепторы витамина D после связывания с лигандом активируются, и взаимодействуя в ядре со специфической последовательностью ДНК, контролируют транскрипцию соответствующих генов (10, 25, 57, 68). В некоторых случаях важно определять концентрацию VDR, так как в прогрессировании заболевания имеет значение не только нарушение метаболизма витамина D, но и развитие устойчивости к последнему (дефицит VDR). VDR широко представлены в организме и обнаружены по меньшей мере в 35 органах и тканях, причем не только в таких классических органах-мишенях, как кишечник, почки и кости, но и в мозге, сердце, гладко-мышечных клетках и эндотелии сосудов, поджелудочной и паращитовидной железах, предстательной железе, коже и других органах (57, 73, 89, 106, 112, 115, 135, 156, 157, 194). Однако широкое распространение VDR в тканях предполагает, что данная система помимо кальциевого гомеостаза, имеет дополнительные физиологические функции. Действительно, разными исследователями было показано, что витамин D и его активные метаболиты играют важную роль в иммунной, сердечно-сосудистой, репродуктивной системах, в углеводном обмене, росте волос, а также тормозят пролиферацию кератиноцитов кожи и активируют их дифференцировку, предотвращают развитие различных опухолей (40, 66, 90, 96, 102, 108, 125, 137, 150, 168, 171, 181, 203, 223). Кроме того, l,25(OH)2D3 прямо или опосредованно контролирует работу более чем 200 генов, регулируя клеточную пролиферацию, дифференцировку, апоптоз и ангиогенез. Данная регуляция заключается в уменьшении клеточной пролиферации как нормальных, так и раковых клеток, и в ускорении их конечной дифференцировки (57, 73, 80, 89, 97,112, 162).
Было показано, что у пожилых людей (в возрасте 65 лет) наблюдается обратная корреляция между концентрацией метаболитов витамина D и силой разгибания голени. Нормальный уровень витамина D ассоциируется с лучшей мышечной силой рук и меньшим риском падений. Мета-анализ 5 рандомизированных клинических исследований показал, что при увеличении употребления витамина D риск падений уменьшается на 22% в сравнении с употреблением только кальция и плацебо. Количественная оценка большого числа биоптатов мышц выявила отрицательную корреляцию между количеством VDR и возрастом (54, 55, 109, 209). Витамин D обладает иммунорегулирующим действием (57, 67, 73, 80, 112). Иммуномодулирующие эффекты осуществляются через VDR, которые присутствуют в большинстве иммунных клеток (активированные Т и В-лимфоциты, моноциты, макрофаги) (73, 88, 150). Витамин D выступает в качестве ингибитора антиген-презентирующих зрелых клеток (189), а так же ангиогенеза и пролиферации гладко-мышечных клеток сосудов (143). Витамин D также регулирует активность ядерного фактора-кВ (NF-KB), увеличивает продукцию IL-10, IL-4 и уменьшает IL-6, IL-12, IFN-y и TNF-a, подавляют экспрессию ФНО-а в макрофагах и воспалительной активности Т-клеток, лимфоцитов, приводя к образованию цитокинового профиля, который уменьшает воспаление (67). Витамин D играет важную роль в профилактике аутоиммунных заболеваний. У населения проживающего севернее экватора выше риск развития сахарного диабета 1 типа, рассеянного склероза и болезни Крона, а у населения, проживающего южнее 35 широты риск развития рассеянного склероза уменьшается на 50% (60, 175). Кроме того, у женщин, употреблявших более 400 Ш витамина D ежедневно риск развития
Изучение влияния генотипов полиморфного маркера Fok I гена VDR, кодирующего рецепторы витамина D, на манифестацию, длительность течения и клинико-функциональные особенности течения АГ
Средний возраст обследованных пациентов по всей группе составил 49,46±11,96. Средний возраст пациентов с генотипом FF составил 48,09±11,66, с генотипом Ff - 46,96±9,56 и с генотипом ff - 62,00±7,16. При этом средний возраст пациентов с генотипом FF недостоверно отличался от среднего возраста обследованных пациентов по всей группе (р 0,05). Средний возраст пациентов с генотипом Ff был недостоверно ниже среднего возраста обследованных пациентов по всей группе (р 0,05). Однако средний возраст пациентов с генотипом ff был достоверно выше среднего возраста пациентов по всей группе (р=0,004). Средний возраст манифестации АГ у обследованных пациентов по всей группе составил 44,27±11,23. Средний возраст манифестации АГ у пациентов с генотипом FF составил 42,00±10,81, с генотипом Ff - 42,22±9,36 и с генотипом ff - 58Д4±9,10. Средний возраст пациентов с генотипами FF и Ff был недостоверно ниже среднего возраста обследованных пациентов по всей группе (р 0,05). Однако средний возраст пациентов с генотипом ff был достоверно выше среднего возраста пациентов по всей группе (р=0,001). Средняя длительность заболевания у обследованных пациентов по всей группе составила 5,19±4,96. Средняя длительность заболевания у пациентов с генотипом FF составила 6,05±5,52, с генотипом Ff - 4,70±4,68 и с генотипом ff - 4,14±4,14. Средняя длительность заболевания у пациентов с генотипами Ff и ff была недостоверно ниже средней длительности заболевания обследованных пациентов по всей группе (р 0,05). Средняя длительность заболевания у пациентов с генотипом FF была недостоверно выше средней длительности заболевания пациентов по всей группе (р 0,05). Сравнительная характеристика возрастных показателей и длительности АГ у пациентов с генотипами Fok I представлена в таблице 9. У носителей FF- и Ff-генотипов статистически значимо чаще чем у носителей ff-генотипа, встречались такие факторы риска, как курение (р=0,048) и семейный анамнез по АГ (р=0,019). Однако, возраст риска АГ статистически значимо чаще наблюдался у носителей ff-генотипа, что обьясняется более старшей возрастной категорией этих пациентов (р=0,024). Абдоминальное ожирение имели пациенты всех генотипов, приблизительно, в равной степени, а число лиц с дислипидемией было выше в группах FF- и Ff-генотипов. В зависимости от уровня повышения АД пациенты имели следующее распределение соответственно степеням заболевания: носители FF-генотипа статистически значимо чаще имели 3 степень АГ, а носители Ff- и ff-генотипов статистически значимо чаще имели 2 степень АГ (%2, р=0,003) (рис. 7А).
Отмечалась тенденция к наличию статистической значимости различий между группами генотипов при распределении по стадиям заболевания: I стадия АГ чаще встречалась у пациентов с FF- и ff-генотипами, а II стадия АГ - у пациентов с Ff-генотипом (% , р=0,055) (рис.7Б). Уровни риска ССО у пациентов соответствующих генотипов выглядели следующим образом: умеренный риск ССО статистически значимо чаще встречался у носителей ff - генотипа, высокий риск ССО статистически значимо чаще встречался у носителей Ff - генотипа, очень высокий риск ССО статистически значимо чаще встречался у носителей FF -генотипа (х2, р=0,034) (рис. 8). Следует отметить, что высокий и очень высокий риск ССО у пациентов с FF- и Ff-генотипами, по сравнению с пациентами с ff - генотипом, был обусловлен более высокой частотой поражения органов-мишеней у этих лиц. Так, у пациентов с FF- и Ff-генотипами гипертрофия миокарда левого желудочка составила 59% и 69,5%, соответственно, а у пациентов с ff -генотипом - 42,8%. Повышение креатинина сыворотки у пациентов с ff -генотипом не зафиксировано, а у пациентов с FF- и Ff-генотипами составило 4,5% и 17,4%о, соответственно. В связи с большим разбросом и не компактностью распределения достоверность между группами по ренину определяли по различию средних рангов. Средняя концентрация ренина у обследованных пациентов по всей группе составила 0,58±0,80. Средняя концентрация ренина у пациентов с генотипом FF составила 0,57±0,56, с генотипом Ff - 0,66±1,06 и с генотипом ff - 0,34±0,31. Средние концентрации ренина у пациентов с генотипами FF и Ff не имели значимых различий по сравнению со средней концентрацией ренина у пациентов по всей группе (р 0,05).
При этом средняя концентрация ренина у пациентов с генотипом ff была недостоверно ниже по сравнению со средней концентрацией ренина у пациентов по всей группе (р 0,05). Различия между группами генотипов по данному параметру так же оказались статистически недостоверными (р 0,05). Средняя концентрация ангиотензина І у обследованных пациентов по всей группе составила 0,32±0,21. Средняя концентрация ангиотензина I составила у пациентов с генотипом FF 0,31±0,16, с генотипом Ff - 0,34±0,26 и с генотипом ff - 0,25±0,18. Средние концентрации ангиотензина І у пациентов с генотипами FF и Ff не имели значимых различий по сравнению со средней концентрацией ангиотензина І у пациентов по всей группе (р 0,05). Средние концентрации ангиотензина I у пациентов с генотипом ff недостоверно ниже по сравнению со средней концентрацией ангиотензина І у пациентов по всей группе (р 0,05). Различия между группами генотипов по данному параметру так же оказались статистически недостоверными (р 0,05). Данные параметров РААС представлены в таблице 11.
Изучение содержания компонентов РААС (ренин, ангиотензин I) в зависимости от полиморфизма Fok I гена VDR, кодирующего рецепторы витамина D, у пациентов с АГ
Полученные нами параметры фосфорно-кальциевого обмена были следующими. Средняя концентрация Са общего у пациентов по всей группе составила 2,39±0,13. Средняя концентрация Са общего у пациентов с генотипом FF составила 2,39±0,12, с генотипом Ff - 2,41±0,14 и с генотипом ff - 2,30±0,12. Средняя концентрация Са общего у пациентов с генотипом FF не отличалась от средней концентрации Са общего у пациентов по всей группе. Средняя концентрация Са общего у пациентов с генотипом Ff была недостоверно выше средней концентрации Са общего у пациентов по всей группе (р 0,05). Средняя концентрация Са общего у пациентов с генотипом ff была недостоверно ниже средней концентрации Са общего у пациентов по всей группе (р 0,05). Различия между группами генотипов по Са общему не являлись статистически значимыми (р 0,05). В связи с большим разбросом и не компактностью распределения достоверность между группами по Са+2 определяли по различию средних рангов. Средняя концентрация Са у пациентов по всей группе составила 1,15±0,07. Средняя концентрация Са+2 у пациентов с генотипом FF составила 1,15±0,05, с генотипом Ff - 1,15±0,10 и с генотипом ff - 1,14±0,02. Средняя 4-7 концентрация Са у пациентов с генотипами FF и Ff не отличалась от _i у средней концентрации Са у пациентов по всей группе. Средняя 4-7 концентрация Са у пациентов с генотипом ff была недостоверно ниже средней концентрации Са+2 у пациентов по всей группе (р 0,05). Различия между группами генотипов по Са+2 так же не являлись статистически значимыми (р 0,05). Средняя концентрация Р у пациентов по всей группе составила 1,09±0,17.
Средняя концентрация Р у пациентов с генотипом FF составила 1,12±0,19, с генотипом Ff - 1,09±0,15 и с генотипом ff - 0,98±0,143г Средняя концентрация Р у пациентов с генотипом Ff не отличалась от средней концентрации Р у пациентов по всей группе. Средняя концентрация Р у пациентов с генотипом FF была недостоверно выше средней концентрации Р у пациентов по всей группе (р 0,05). Средняя концентрация Р у пациентов с генотипом ff была недостоверно ниже средней концентрации Р у пациентов по всей группе (р 0,05). Различия между группами генотипов по данному параметру не являлись статистически значимыми (р 0,05). Средняя концентрация ЩФ у пациентов по всей группе составила 79,06±18,77. Средняя концентрация ЩФ у пациентов с генотипом FF составила 83,09±19,35, с генотипом Ff - 73,35±19,40 и с генотипом ff -85,14±8,59. Средняя концентрация ЩФ у пациентов с генотипом Ff была недостоверно ниже средней концентрации ЩФ у пациентов по всей группе (р 0,05). Средняя концентрация ЩФ у пациентов с генотипами FF и ff была недостоверно выше средней концентрации ЩФ у пациентов по всей группе (р 0,05). Различия между группами генотипов по данному параметру не являлись статистически значимыми (р 0,05). Данные по параметрам фосфорно-кальциевого обмена и статуса витамина D у обследованных пациентов представлены в таблице 13. Статус витамина D оценивался по уровню циркулирующего 25(OH)D3. Нами были получены следующие значения 25(OH)D3: средняя концентрация у пациентов по всей группе составила 34,35±12,95, у пациентов с генотипом FF - 34,81±3,93, с генотипом Ff - 33,38±12,76 и с генотипом ff- 39,80±11,83. Средняя концентрация 25(OH)D3 у пациентов с генотипом FF не отличалась от средней концентрации 25(OH)D3 у пациентов по всей группе. Средняя концентрация 25(OH)D3 у пациентов с генотипом Ff была недостоверно ниже средней концентрации 25(OH)D3 у пациентов по всей группе (р 0,05). Средняя концентрация 25(OH)D3 у пациентов с генотипом ff была недостоверно выше средней концентрации 25(OH)D3 у пациентов по всей группе (р 0,05).
Различия между группами генотипов по данному параметру не являлись статистически значимыми (р 0,05). С учетом классификации статуса витамина D, в соответствии с концентрацией 25(OH)D3 (55), пациентов каждого из трех генотипов мы распределили по следующим состояниям: норма, недостаточность и дефицит. Из 22 пациентов с генотипом FF нормальные значения 25(OH)D3 выявлены у 14 человек (63,6%); недостаточность витамина D выявлена у 5 человек (22,7%), дефицит витамина D выявлен у 3 человек (13,7%) (рис. 9). Из 23 пациентов с генотипом Ff нормальные значения 25(OH)D3 выявлены у 12 человек (52,2%); недостаточность витамина D выявлена у 5 человек (21,7%), дефицит витамина D выявлен у 6 человек (26,1%) (рис. 10). Из 7 пациентов с генотипом ff нормальные значения 25(OH)D3 выявлены у 5 человек (71,4%); недостаточность витамина D выявлена у 2 человек (28,6%о), дефицит витамина D в этой группе не выявлен (рис. 11). В ходе нашего исследования были получены следующие результаты: у пациентов с генотипом ff выявлены наиболее высокие средние значения 25(OH)D3 - 39,80±11,83 и у этих же пациентов отмечаются наиболее низкие средние значения ренина - 0,34±0,31. Наоборот, у пациентов с генотипами FF и Ff средние значения 25(OH)D3 меньше - 34,81±12,74 и 33,38±12,76, соответственно, а средние значения ренина выше - 0,57±0,56 и 0,66±1506, соответственно. Кроме того, мы выявили ассоциативную зависимость между определенным генотипом полиморфного маркера гена VDR и различиями в активности РААС у пациентов с АГ. У пациентов с генотипом полиморфного маркера гена VDR - ff - средние значения ренина ниже (т.е. низкая активность ренина плазмы) - 0,34±0,31, по сравнению с пациентами с генотипами полиморфного маркера гена VDR - FF и Ff - 0,57±0,56 и 0,66±1,06, соответственно. Другая (обратная) зависимость прослеживается с уровнем 25(OH)D3. У пациентов с генотипом полиморфного маркера гена VDR - ff - средние значения 25(OH)D3 выше - 39,80±11,83, по сравнению с пациентами с генотипами полиморфного маркера гена VDR - FF и Ff -34,81±12,74 и 33,38±12,76, соответственно. Сравнительный анализ средних значений ренина и 25(OH)D3 у пациентов с различными генотипами Fok I представлен в таблице 15.
Анализ показателей суточного мониторирования АД в зависимости от полиморфизма Fok I гена VDR, кодирующего рецепторы витамина D, у пациентов с АГ
Анализировались следующие параметры СМАД: средние значения систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД) в течение суток, дневного и ночного периодов; максимальные значения САД и ДАД; показатели «нагрузки давлением» (индекс времени САД и ДАД днем и ночью), суточный индекс САД и ДАД. В связи с большим разбросом и не компактностью распределения достоверность между группами по среднесуточного САД и среднему САД днем определяли по различию средних рангов. Показатель среднесуточного САД обследованных пациентов по всей группе составил 136,58±10,62. Показатель среднесуточного САД у пациентов с генотипом FF составил 138,73± 13,04, с генотипом Ff - 137,26±7,94 и с генотипом ff - 127,57±4,24. Показатель среднесуточного САД пациентов с генотипами FF и Ff был недостоверно выше показателя среднесуточного САД у обследованных пациентов по всей группе (р 0,05). Однако показатель среднесуточного САД пациентов с генотипом ff был достоверно ниже показателя среднесуточного САД пациентов по всей группе (р 0,05). Нами выявлено, что различия по данному показателю СМАД между генотипами FF, Ff и ff оказались статистически значимыми (р=0,006). Показатель среднесуточного ДАД обследованных пациентов по всей группе составил 86,17±6,83. Показатель среднесуточного ДАД у пациентов с генотипом FF составил 86,50±6,54, с генотипом Ff - 87,00±7,75 и с генотипом ff - 82,43±2,57. Показатель среднесуточного ДАД пациентов с генотипом FF не отличался от показателя среднесуточного ДАД у обследованных пациентов по всей группе. Показатель среднесуточного ДАД пациентов с генотипом Ff был недостоверно выше показателя среднесуточного ДАД у обследованных пациентов по всей группе (р 0,05). Показатель среднесуточного ДАД пациентов с генотипом ff был достоверно ниже показателя среднесуточного ДАД пациентов по всей группе (р 0,05). Нами выявлено, что различия по данному показателю СМАД между генотипами FF, Ff и ff были статистически незначимыми (р 0,05). Показатель среднего САД днем у обследованных пациентов по всей группе составил 140,52±10,83.
Показатель среднего САД днем у пациентов с генотипом FF составил 142,32±13,08, с генотипом Ff - 142,04±7,79 и с генотипом ff - 129,86±4,71. Показатель среднего САД днем у пациентов с генотипами FF и Ff был недостоверно выше показателя среднего САД днем у обследованных пациентов по всей группе (р 0,05). Однако показатель среднего САД днем у пациентов с генотипом ff был достоверно ниже показателя среднего САД днем у пациентов по всей группе (р 0,05). Нами выявлено, что различия по данному показателю СМАД между генотипами FF, Ff и ff оказались статистически значимыми (р=0,002). Показатель среднего ДАД днем у обследованных пациентов по всей группе составил 90,00±6,96. Показатель среднего ДАД днем у пациентов с генотипом FF составил 90,05±6,98, с генотипом Ff - 91,35±7,50 и с генотипом ff - 85,43±1,90. Показатель среднего ДАД днем у пациентов с генотипами FF и Ff был недостоверно выше показателя среднего ДАД днем у обследованных пациентов по всей группе (р 0,05). Показатель среднего ДАД днем у пациентов с генотипом ff был недостоверно ниже показателя среднего ДАД днем пациентов по всей группе (р 0,05). Нами выявлено, что различия по данному показателю СМАД между генотипами FF, Ff и ff были статистически незначимыми (р 0,05). Показатель среднего САД ночью у обследованных пациентов по всей группе составил 118,бЗ±15,39. Показатель среднего САД ночью у пациентов с генотипом FF составил 120,00±18,99, с генотипом Ff - 118,43±12,56 и с генотипом ff - 115,00±12,29. Показатель среднего САД ночью у пациентов с генотипами FF и Ff не отличался от показателя среднего САД ночью у обследованных пациентов по всей группе (р 0,05). Показатель среднего САД ночью у пациентов с генотипом ff был недостоверно ниже показателя среднего САД пациентов по всей группе (р 0,05). Нами выявлено, что различия по данному показателю СМАД между генотипами FF, Ff и ff были статистически незначимыми (р 0,05). Показатель среднего ДАД ночью у обследованных пациентов по всей группе составил 73,12±10,23. Показатель среднего ДАД ночью у пациентов с генотипом FF составил 74,09±11,16, с генотипом Ff - 72,22=Ы0,06 и с генотипом ff - 73,00±8,87. Показатель среднего ДАД ночью у пациентов с генотипом Ff не отличался от показателя среднего ДАД ночью пациентов по всей группе (р 0,05). Показатель среднего ДАД ночью у пациентов с генотипами FF и ff был недостоверно выше показателя среднего ДАД ночью у обследованных пациентов по всей группе (р 0,05). Нами выявлено, что различия по данному показателю СМАД между генотипами FF, Ff и ff были статистически незначимыми (р 0,05). Показатель максимального САД у обследованных пациентов по всей группе составил 171,71± 16,69. Показатель максимального САД у пациентов с генотипом FF составил 170,82±19,50, с генотипом Ff - 174,78±15,00 и с генотипом ff - 164,43± 10,49. Показатель максимального САД у пациентов с генотипом FF не отличался от показателя максимального САД у обследованных пациентов по всей группе.
Показатель максимального САД у пациентов с генотипом Ff был недостоверно выше показателя максимального САД пациентов по всей группе (р 0,05). Показатель максимального САД у пациентов с генотипом ff был недостоверно ниже показателя максимального САД пациентов по всей группе (р 0,05). Нами выявлено, что различия по данному показателю СМАД между генотипами FF, Ff и ff были статистически незначимыми (р 0,05). Показатель максимального ДАД у обследованных пациентов по всей группе составил 111,04± 12,69. Показатель максимального ДАД у пациентов с генотипом FF составил 108,59±10,56, с генотипом Ff - 114,26± 14,94 и с генотипом ff - 108,14±9,44. Показатель максимального ДАД у пациентов с
![Состояние и модификация клеточной [В]-адренорецепции и роль полиморфизма генов [В]-адренорецепторов в терапии АГ и хронической сердечной недостаточности](/i/i/4264/405081.png "Состояние и модификация клеточной [В]-адренорецепции и роль полиморфизма генов [В]-адренорецепторов в терапии АГ и хронической сердечной недостаточности Манешина Ольга Александровна")
![Полиморфизм G1846A гена GYP2D6 и фармакологический ответ на [в]1 -адреноблокаторы](/i/i/4345/360495.png "Полиморфизм G1846A гена GYP2D6 и фармакологический ответ на [в]1 -адреноблокаторы Казаков Руслан Евгеньевич")
