Введение к работе
Актуальность темы
На сегодняшний день главной задачей клинической фармакологии является оптимизация фармакотерапии. Эта проблема решается путем разработки и внедрения методов технологии, повышающих эффективность и безопасность терапии лекарственными средствами.
Клиническая фармакогенетика представляет собой раздел клинической фармакологии, изучающий роль генетических особенностей пациента в формировании индивидуального фармакологического ответа. В настоящее время не вызывает сомнения тот факт, что внедрение в клиническую практику достижений в области фармакогенетики создает возможность для индивидуализации фармакотерапии. Идентификация соответствующего аллельного варианта, обусловливающего изменение фармакокинетики и/или фармакодинамики лекарственного средства, позволяет скорректировать терапию (доза, кратность и путь введения, замена ЛС и т.д.) и повысить ее эффективность и безопасность. [Кукес В.Г. и соавт., 2005]. В настоящее время изучается полиморфизм генов, которые контролируют синтез и функцию ферментов, участвующих в метаболизме ЛС. Выявление аллельных вариантов (генотипирование) некоторых из этих генов уже сейчас используется в клинической практике для индивидуализации фармакотерапии. В последние годы начато изучение влияния на фармакокинетику и фармакодинамику ЛС полиморфизмов генов транспортеров - гликопротеина-Р, органических анионов и катионов. Транспортеры ЛС участвуют в процессах всасывания, распределения и выведения ЛС. Гликопротеин-Р, кодирующийся геном MDR1, представляет собой АТФ-зависимый насос, локализующийся на цитоплазматических
4 мембранах различных клеток и осуществляющий выброс во внеклеточное пространство различных ксенобиотиков. Ген MDR1, кодирующий гликопротеин-Р, обладает полиморфизмом. [Сычев Д.А. и соавт., 2004].
Активно изучается клиническое значение двух полиморфных маркеров (С3435Т и С1236Т гена MDR1), представляющих собой замену в нуклеотидной последовательности ДНК одного нуклеотида на другой - так называемые полиморфизмы одного нуклеотида. Субстратами гликопротеина-Р являются многие широко применяемые ЛС: сердечные гликозиды, антагонисты кальция, статины, макролиды, антивирусные препараты, некоторые цитостатики и др. [Сычев Д.А., и соавт., 2005]. Сердечные гликозиды применяются в клинической практике на протяжении более 200 лет. Серьезной проблемой остается безопасность лечения дигоксином, учитывая высокий риск дигиталисной интоксикации, который увеличивается у пациентов пожилого и старческого возраста, тяжелых больных, а также при наличии гипокалиемии. Существуют и генетически детерминированные факторы риска дигиталисной интоксикации, в частности полиморфизм гена MDR1-. Гликопротеин-Р обеспечивает активную секрецию дигоксина в желчь и мочу, поэтому у больных с генотипом ТТ по полиморфному маркеру С3435Т гена МГЖІи сниженной экспрессией гена MDR1 можно прогнозировать более высокие концентрации дигоксина в плазме крови. [Кукес В.Г. и соавт. 2005].
Таким образом, изучение полиморфизма гена MDR1, кодирующего гликопротеин-Р на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина является актуальным и перспективным подходом к повышению эффективности и безопасности терапии у пациентов с постоянной формой мерцательной аритмии и хронической сердечной недостаточностью.
Цель исследования
Оценить влияние полиморфизма гена MDR1, кодирующего гликопротеин-Р на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина в российской популяции пациентов с постоянной формой мерцательной аритмии и хронической сердечной недостаточностью.
Задачи исследования
Изучить влияние носительства генотипов по полиморфным маркерам С3435Т и С1236Т гена MDR1, кодирующего гликопротеин-Р на фармакокинетику (уровень равновесной концентрации) дигоксина у пациентов с постоянной формой мерцательной аритмии и хронической сердечной недостаточностью.
Изучить влияние носительства генотипов по полиморфным маркерам С3435Т и С1236Т гена MDR1, кодирующего гликопротеин-Р на развитие гликозидной интоксикации у пациентов с постоянной формой мерцательной аритмии и хронической сердечной недостаточностью.
Изучить влияние носительства генотипов по полиморфным маркерам С3435Т и С1236Т гена MDR1, кодирующего гликопротеин-Р на особенности режима дозирования мерцательной аритмии и хронической сердечной недостаточностью.
Научная новизна
Впервые изучены ассоциации между носительством генотипов по полиморфным маркерам1 С3435Т гена MDR1, кодирующего гликопротеин-Р на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина и развитием симптомов дигиталисной интоксикации у пациентов с постоянной формой мерцательной аритмии и хронической сердечной недостаточностью.
Впервые показано, что носительство генотипов по полиморфным маркерам С1236Т гена MDR1, кодирующего гликопротеин-Р не влияет на уровень равновесной концентрации дигоксина в крови и развитие симптомов дигиталисной интоксикации у пациентов с постоянной формой мерцательной аритмии и хронической сердечной недостаточностью.
Впервые определены частоты генотипов по полиморфным маркерам С1236Т гена MDR1, кодирующего гликопротеин-Р у пациентов с постоянной формой мерцательной аритмии и хронической сердечной недостаточностью.
Практическая значимость
Разработан режим дозирования дигоксина у пациентов с постоянной формой
мерцательной аритмии, хронической сердечной недостаточностью в
зависимости от носительства генотипов по полиморфным маркерам С3435Т
и С123 6Т гена MDR1, кодирующего гликопротеин-Р.
Разработаны показания для выявления носительства у пациентов с
постоянной формой мерцательной аритмии, хронической сердечной
недостаточностью.
Внедрение в практику
Разработанные алгоритмы внедрены в учебный процесс Института
клинической фармакологии ФГУ НЦ ЭСМП Росздравнадзора для подготовки
ординаторов по специальности клиническая фармакология.
Результаты исследования используются в лечебно-диагностическом процессе
института клинической фармакологии, ГКБ №23 им. «Медсантруд» г.
Москвы -терапевтические отделения, Медицинском центре «Исида» г.
Мытищи.
Положения, выносимые на защиту
Носительство генотипа ТТ по полиморфным маркерам С3435Т гена MDR1, кодирующего гликопротеин-Р ассоциируется с повышением уровня дигоксина в крови и симптомами дигиталиснои интоксикации у пациентов с постоянной формой мерцательной аритмии, хронической сердечной недостаточностью.
Носительство генотипа ТТ по полиморфным маркерам С1236Т гена MDR1, кодирующего гликопротеин-Р не ассоциируется с повышением уровня дигоксина в крови и симптомами дигиталиснои интоксикации у пациентов с постоянной формой мерцательной аритмии, хронической сердечной недостаточностью.
Апробация работы
Основные результаты доложены и обсуждены на научно практической конференции филиала «Клиническая фармакология» ГУ НЦ БМТ РАМН (май 2006г), а также VI Международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств» (Москва, ноябрь 2007 г..), XIII и XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель 2006 г., апрель 2007 г.), III Съезде фармакологов России (Санкт-Петербург, октябрь 2007 г.).
Связь задач исследований с проблемным планом
Диссертационная работа выполнена в соответствии с научным направлением филиала «Клиническая фармакология» ГУ НЦ БМТ РАМН по открытому плану «Оптимизация фармакотерапии заболеваний внутренних органов посредствам разработки рациональных методов контроля клинически значимых параметров фармакокинетики лекарственных средств» (номер гос. регистрации 01.206.110468) на базе ГКБ№23 им. «Медсантруд» г. Москвы.
Публикации по работе
По теме диссертации опубликовано 3 печатных работы, из них 1 - в центральной печати.
9 Структура и объем диссертации
Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований и их обсуждений, заключения, выводов и практических рекомендаций.
Работа изложена на 104 страницах машинописного текста, содержит 23 таблиц, 28 рисунков. Список литературы включает 75 источников отечественной и 77 источников зарубежной литературы.
![Состояние и модификация клеточной [В]-адренорецепции и роль полиморфизма генов [В]-адренорецепторов в терапии АГ и хронической сердечной недостаточности](/i/i/4264/405081.png "Состояние и модификация клеточной [В]-адренорецепции и роль полиморфизма генов [В]-адренорецепторов в терапии АГ и хронической сердечной недостаточности Манешина Ольга Александровна")
