Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы...9
Фармакогенетический подход к оптимизации применения лекарственных средств...9
Механизм действия и место непрямых антикоагулянтов в клинической практике ... 18
Проблемы при применении непрямых антикоагулянтов...23
Полиморфизм гена, кодирующего субъединицу 1 витамин-К-эпоксидредуктазного комплекса (VKORC 1)... 25
Глава 2. Материалы и методы...29 >
2.1. Характеристика участников и ход исследования...29
2.2. Методы, использованные в исследовании...32
Глава 3. Результаты собственных исследований и их обсуждение...36
3.1. Изучение частоты аллелей и генотипов по полиморфному маркеру С1173Т гена VKORC1 у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий в сравнении со здоровыми лицами...36
3.2. Изучение влияния носительства генотипов по полиморфному маркеру СІ 173Т гена VKORCI на режим дозирования непрямых антикоагулянтов варфарина и аценокумарола ...45
3.3. Изучение влияния носительства генотипов по полиморфному маркеру CI 173Т гена VKORC1 на выраженность гипокоагуляции при применении непрямых антикоагулянтов варфарина и аценокумарола. 59
3.4. Изучение влияния носительства генотипов по полиморфному маркеру С1173Т гена VKORC1 на развитие кровотечений при применении непрямых антикоагулянтов варфарина и аценокумарола . 76
Заключение... 83
Выводы... 88
Практические рекомендации...89
Литература... 90
- Механизм действия и место непрямых антикоагулянтов в клинической практике
- Полиморфизм гена, кодирующего субъединицу 1 витамин-К-эпоксидредуктазного комплекса (VKORC 1)...
- Изучение влияния носительства генотипов по полиморфному маркеру СІ 173Т гена VKORCI на режим дозирования непрямых антикоагулянтов варфарина и аценокумарола
- Изучение влияния носительства генотипов по полиморфному маркеру С1173Т гена VKORC1 на развитие кровотечений при применении непрямых антикоагулянтов варфарина и аценокумарола
Введение к работе
В настоящее время непрямые антикоагулянты (варфарин, аценокумарол) зарекомендовали себя как высокоэффективные лекарственные средства (ЛС) для профилактики тромбоэмболических осложнений у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий, у пациентов, перенесших операцию протезирования клапанов сердца, а также как средства вторичной профилактики сердечно-сосудистых эпизодов у больных, перенесших острый коронарный синдром [Hart R.G., 1999]. Наиболее часто непрямые антикоагулянты применяются у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий, что регламентировано в международных рекомендациях [ACC/AHA/ESC guidelines for the management of patients with atrial fibrillation, 2001]. В связи с этим наметилась тенденция к более широкому применению этой группы ЛС в клинической практике.
Однако при применении непрямых антикоагулянтов врачи сталкиваются с проблемой развития нежелательных реакций в виде кровотечений, наиболее опасными из которых являются желудочно-кишечные кровотечения и кровоизлияния в мозг. Несмотря на внедрение метода подбора режима дозирования непрямых антикоагулянтов под контролем международного нормализованного отношения (MHO), частота кровотечений при применении препаратов из данной группы остается высоким и составляет, по данным разных авторов, от 10 до 25% [Copland М., 2001]. Выявлено множество предрасполагающих факторов к развитию кровотечений, в том числе и генетическая предрасположенность -полиморфизм гена CYP2C9, кодирующего основной фермент биотрансформации непрямых антикоагулянтов (CYP2C9) [Scordo MG, 2002,
Morin S., 2004, Сироткина O.B., 2004, Herman D, 2005]. Однако, полиморфизм гена CYP2C9 не является единственной основой повышенной чувствительности к непрямым антикоагулянтам. В последнее время активно изучается полиморфизм гена VKORCI, кодирующий 1 субъединицу витамин — К эпоксид редуктазы, которая является «мишенью» для непрямых антикоагулянтов [D Andrea, 2005]. Есть данные, что носители определенных генотипов по некоторым полиморфным маркерам гена VKORC1 «выходят» на более низкие дозы варфарина [Rieder M.J., 2005, Bodin L, 2005, Kohnke H., 2005, Yuan HY, 2006, Aquilante CL, 2006]. Однако, влияние полиморфизма гена VKORC1 на развитие чрезмерной гипокоагуляции и развитием кровотечений при применении непрямых антикоагулянтов остается не изученным.
Механизм действия и место непрямых антикоагулянтов в клинической практике
В 20-е годы XX века крупный рогатый скот Англии был поражен неизвестной болезнью, которая проявлялась серьезными кровотечениями после банальных манипуляций (подпилка рогов и кастрация). Оказалось, что причиной этого феномена был корм, в состав которого входил медовый клевер (донник, Melilotus officinalis), пораженный плесенью. Кумарины, выделенные из этого корма, обладали выраженным антикоагулянтным действием. Позднее они были получены синтетическим путем, в 60-е годы XX века внедрены в клиническую практику и получили название непрямых антикоагулянтов [Laurence D.R., Bennet P.N., 1987].
Непрямые антикоагулянты представляют собой антагонисты витамина К, которые действуют через циклическую интерконверсию витамина К - и его 2,3 эпоксида (эпоксид витамина К). Витамин К обязательный кофактор для посттрансляционного карбоксилирования остатков глютамата в g-карбоксиглютамат в N-концевых областях от витамина К зависимых белков. g-карбоксилирование необходимо для осуществления, во-первых, конформационных изменений в некоторых белках свертывающей системы, чтобы протекало зависимое от кальция комлексироваиие от витамина К зависимых белков с их кофакторами на фосфолипидной поверхности и, во-вторых, для проявления после этого их биологической активности. Непрямые антикоагулянты искусственно вызывают дефицит витамина К благодаря сложному процессу блокирования синтеза факторов свертывания в печени за счет ингибирования 1 субъединицы витамин-К-эпоксидредуктазного комплекса (VKORC1). При этом антикоагуляционный эффект кумаршюв опосредован через ингибицию карбоксилирования от витамина К зависимых факторов свертывания II, VII, IX. Это влияет на синтез иммунологически определяемых, но биологически неактивных форм этих факторов свертывания. Кумарины также ингибируют зависимое от витамина К карбоксилирование С и S протеинов. Карбоксилирование зависимых от витамина К факторов свертывающей системы крови катализирует карбоксилаза только в присутствии редуцированной формы витамина К (витамин КН2), молекулярного кислорода и двуокиси углерода. В ходе этой реакции витамин КН2 окисляется до эпоксида витамина К, который впоследствии возвращается в витамин К эпоксидредуктазой витамина К. В дальнейшем цикле витамин К снова превращается в форму витамина KII2 редуктазой витамина К. Предполагают, что непрямые антикоагулянты ингибируют оба фермента - редуктазу витамина К и эпоксидредуктазу витамина К. Торможение или полная ингибиция этого процесса обусловливают образование и синтез гемостатически неполноценных белков системы свертывания крови: факторов II (протромбин), VII (проконвертин), IX (антигемофильный глобулин В), X (Стюарта-Проуера), а также двух регуляторных белков - протеина С и S. Протеин С циркулирует в виде проэнзима и активируется на эндотелии комплексом тромбин/тромбомодулин в активную форму. Активный протеин С в присутствии протеина S, как кофактора, ингибирует активность фактора VIII и фактора V. Таким образом, антагонисты витамина К вызывают биохимическое несоответствие: во-первых, продуцируют антикоагулянтную активность через ингибицию прокоагулянтов (факторы II, VII, IX, X), и, во-вторых, реализуют потенциально тромбогенный эффект путем задержки синтеза естественных ингибиторов свертывания (протеины С и S). Задерживая циклическую конверсию витамина К, непрямые антикоагулнты обусловливают продукцию и секрецию печенью частично карбоксилированных и декарбоксилированных, то есть функционально неполноценных белков. Эти изменения приводят к искусственному нарушению начальных фаз свертывания крови. Знание сроков и продолжительности ингибирования факторов необходимо для понимания правильного ведения лечения непрямыми антикоагулнтами (ввод в антикоагуляцию), при переходе на другие антикоагулянты или другие дозы (поддержание антикоагуляции и защита от тромбообразования). Первым под влияние антивитаминов К попадает фактор VII, и только позднее начинают снижаться концентрации других факторов, чувствительных к кумаринам. Этим объясняется возможность развития кратковременной гиперкоагуляции или иногда тромбоза в период перехода от, например, гепаринов на непрямые антикоагулнты. Антикоагуляционный эффект непрямых антикоаглунтов появляется только после их взаимодействия с факторами свертывания крови. Для этого требуется определенный латентный период, который в зависимости от вида препарата и его дозы может длиться 3-5 суток. В это время активно контролируется доза препарата. После прекращения применения непрямых антикоаглунтов, его действие проявляется еще в течение 3-5 суток. Назначая непрямые антикоагулнтны, врач обязан знать взаимодействие их с некоторыми компонентами пищевых продуктов и принимаемыми лекарствами, так как эти факторы могут или усилить действие непрямых антикоагулянтов, или ослабить, что в обоих случаях требует корректировки дозы лекарства. Необходимо обратить внимание, что непрямые антикоагулянты проникают через плаценту. Поэтому их назначение, в особенности в течение первого триместра беременности, может вызвать нежелательные побочные исходы. Непрямые антикоагулнты не растворяют образованных тромбов, но статистически достоверно предупреждают образование новых тромбов. Непрямые антикоагулянты действуют как в артериальной, так и в венозной системе кровообращения. Терапевтический эффект непрямых антикоагулнтов начинает проявляться через 24 часа, однако максимум действия наблюдается только на 2-5-й день. Имеется прямая связь между дозой лекарства и выраженностью антикоагуляции, но эта зависимость подвержена значительной индивидуальной изменчивости.
Полиморфизм гена, кодирующего субъединицу 1 витамин-К-эпоксидредуктазного комплекса (VKORC 1)...
В настоящее время кумаринорезистентность связывают с полиморфизмом генов, кодирующих компоненты витамин-К-эноксидредуктазного комплекса (VKOR). Изначально были найдены различные аллельные варианты гена VKOR у крыс, которые обуславливали резистентность этих животных к различным ядам, являющимся производными кумарина (так называемым крысиным ядам - бромодиолону, дифацинону и хлорофаципону) [Pelz H.J., 2005]. Предполагают, что к возникновению кумарипорезистентностн у человека привела мутация гена, кодирующего субъединицу 1 этого комплекса (VKORC1). VKORC1 представляет собой небольшой трансмембранный белок, локализованный в эндоплазматическом ретикулумс гепатоцитов, являющийся «мишенью» для непрямых антикоагулянтов [Rieder M.J., 2005].
Harrington и соавт. (2005) наблюдали 820 пациентов, принимающих варфарин, из них у 4 подобранная суточная доза варфарина составляла 25 мг и более. У 3 пациентов равновесная концентрация варфарина в плазме крови была в пределах терапевтического диапазона (0,7—2,3 мг/л). Один пациент оказался гетерозиготным носителем замены G196— А. Кроме того, у пациента выявлена высокая равновесная концентрация варфарина (5,7 мг/л). Эта замена была также выявлена у 2 членов его семьи, которым не назначался данный препарат (авторы не уточняют степень родства). У других пациентов, принимавших варфарин, данная замена найдена не была. Полиморфный маркер G196A представлен заменой в нуклеотидной последовательности гена, кодирующего VKORC1, гуанина на аденин в положении 196, в результате чего происходит замена в аминокислотной последовательности VKORC1 валина на метионин в положении (Val66Met). Авторы предполагают, что у носителей варианта 196А должна наблюдаться высокая активность витамин-К-эгюксидредуктазного комплекса, приводящая к кумаринорезистентности [Harrington D.J., 2005]. Очевидно, что выявление одного пациента с кумаринорезистентностью, несущего замену G196— А в гене VKORCl, еще не доказывает наличие ассоциации. Поэтому необходимо проведение клинических исследований с участием большего числа больных с кумаринорезистентностыо и с изучением фармакокинетики варфарина у этих пациентов.
Однако изменения в гене VKORCl могут приводить не только к повышению, но и к понижению подобранных доз варфарина. D Andrea и соавт. (2005) изучали влияние более распространенного полиморфного маркера С1173Т гена VKORCl на режим дозирования варфарина у 147 пациентов. Полиморфный маркер С1173Т представлен заменой в нуклеотидной последовательности гена VKORCl цитозина на тимин в положении 1173 (в интроне 1), что приводит к снижению экспрессии. Оказалось, что у пациентов с генотипом СС подобранная доза варфарина составляла 6,2 мг/сутки, у пациентов с СТ генотипом - 4,8 мг/сутки, у пациентов с ТТ генотипом - 3,5 мг/сут, при этОхМ различия оказались статистически достоверными [D Andrea G., 2005J. Аналогичные данные были получены Reitsma HP и соавт. (2006) у пациентов, применяющих другие непрямые антикоагулянты аценокумарол и фенпрокумон [Reitsma HP, 2006].
Rieder и соавт. (2005) из 10 замен в промоторной зоне гена VKORCl выделили 5 главных гаплотшюв, которые определяли подобранную дозу варфарина. Авторы разделили эти гаилотипы на две группы: низких доз вафарина (группа А, включающая гаплотипы II1 и Н2) и высоких доз варфарина (группа В, включающая гаплотипы Н7, Н8 и Н9). Так у пациентов с генотипом АА подобранная доза варфарина составили 2,7±0,2 мг/сут, у пациентов с генотипом АВ - 4,9±0,2 мг/сут, у пациентов с генотипом ВВ -6,2±0,3 мг/сут (р 0,001). Авторы показали, что у пациентов с генотипом АА наблюдается снижение экспрессии гена VKORCl. При этом происходит снижение содержания VKORCI в гепатоцитах, что может объяснить более низкие дозы варфарина, необходимые для данной категории пациентов. У пациентов с генотипом ВВ наблюдается обратная ситуация: повышение экспрессии гена VKORCI приводит к более высокому содержанию VKORCI в гепатоцитах, и, следовательно, этим пациентам необходима более высокая доза варфарина. [Rieder M.J., 2005]. Yuan HY и соавт. (2005) изучали влияния носительства генотипов по полиморфному маркеру G-1639A (в промоторной зоне) гена VKORCI на фармакодинамику варфарина у 104 больных, принимающих данный препарат для профилактики тромбоэмболических осложнений. Оказалось, что генотип АЛ ассоциировался высокой чувствительностью к варфарину, в то время как генотип GG ассоциировался с низкой чувствительностью к данному препарату т.е. с кумаринорезистентностыо. У китайцев этот генотип распространен с частотой 0-2,7%, в то время как у европеоидов- 39% [Yuan HY, 2006]. Bodin L и соавт. (2005) также показали, что у здоровых добровольцев-носителей генотипа АА по полиморфному маркеру G-1639A после однократного приема другого непрямого антикоагулянта аценокумарола, активность VII фактора всертывания снижается более чем на 37%, а MHO увеличилось более чем на 30%, что не происходило у лиц с генотипами AG и GG [Rodin L, 2005].
Недавно Aquilante CL и соавт. (2006) проведено изучение носительства генотипов по новому полиморфному маркеру G3673A гена VKORCI на недельные дозы варфарину у 350 пациентов. Оказалось, что недельная доза варфарина у пациентов с генотипом АА была достоверно ниже по сравнению с лицами с генотипами AG и GG (23,1 ±7 vs 32,9±11, р 0,0001 и 23,1±7 vs 45,6±17, р 0,0001, соответственно) [Aquilante CL, 2006].
Следует отметить, что полиморфизм гена VKORCI является не единственной генетической основой кумаринорезистентности. Полиморфизм гена АРОЕ также может определять дозу варфарина для достижения терапевтического уровня гипокоагуляции (АРОЕ — ген, кодирующий аполипопротеин Е (АРО-Е), локализованный на мембране гепатоцитов и осуществляющий «захват» ими витамина К). Так Kohnke и соавт. (2005) показали, что у носителей аллеля АРОЕ Е4 наблюдается более интенсивный захват гепатоцитами витамина К, поэтому не удивительно, что таким пациентам требовалась большая доза варфарина для достижения терапевтического уровня гииокоагуляции [Kohnke Н., 2005J.
Таким образом, изучение полиморфных маркеров генов, изменения в которых могут приводить к кумаринорезистентности (VKORC1 и АРОЕ), а также генов, изменения в которых обуславливают повышенную чувствительность к непрямым антикоагулянтам (CYP2C9, VKORC1) является перспективным подходом, позволяющим индивидуализировать терапию непрямыми антикоагулянтами. Можно ожидать появление генетического чипа с помощью которого можно прогнозировать чувствительность пациентов к непрямым анти коагулянтам, что позволит выбирать оптимальный режим дозирования препаратов. По-видимому, подобный подход будет способствовать повышению эффективности и безопасности фармакотерапии непрямыми анти коагулянтами.
Изучение влияния носительства генотипов по полиморфному маркеру СІ 173Т гена VKORCI на режим дозирования непрямых антикоагулянтов варфарина и аценокумарола
Для исключения влияния генетического полиморфизма CYP2C9, в исследование по изучению влияния посительства генотипов по полиморфному маркеру С1173Т гена VKORC1 на режим дозирования непрямых антикоагулянтов варфарина и аценокумарола, из 172 больных с ИБС и постоянной формой фибрилляции предсердий, было отобрано 114 пациентов, не несущих «медленные» аллельные варианты CYP2C9 2 и CYP2C9 3. 114 отобранных пациента были рандомизированы в 2 группы: Группа, которым назначался варфарин (группа варфарина)- 57 человек; Группа, которым назначался аценокумарол (группа аценокумарола)- 57 человек. Группы были сопоставимы по демографическим, клиническим характеристикам и сопутствующей терапии.
Изучение влиянии посительства генотипов но полиморфному маркеру СП73Т гена VKORCI на режим дозирования варфарина. Включенные в исследование пациенты принимали варфарин в подобранной дозе в течении 6 месяцев. Доза варфарина подбиралась но стандартной схеме начиная с 5 мг/сутки, корректировалась в соответствии со значениями MHO. Начальная доза варфарина 5 мг/сутки назначалась в соответствии с Федеральным руководством по использованию лекарственных средств (Выпуск VII, 2006). Дозу варфарина расценивали как подобранную если она обеспечивала стабильный терапевтический уровень гипокоагуляции (MHO 2-3). По результатам генотииирования по полиморфному маркеру С7173Т гена VKORCI пациенты были разделены на подгруппы: Носители генотипа СС по полиморфному маркеру С1173Т гена VKORCI- 21 человек; Носители генотипа СТ по полиморфному маркеру С1173Т гена VKORCI- 26 человек; Носители генотипа ТТ по полиморфному маркеру С1173Т гена VKORC1- 10 человек.
Мы проанализировали подобранные дозы варфарина у пациентов с различным генотипом по полиморфному маркеру С1173Т гена VKORC1. Подобранная доза варфарина у пациентов с генотипом СС по полиморфному маркеру С1173Т гена VKORC1 колебалась от 2,5 мг/сутки до 12,5 мг/сутки, и в среднем составила 8,52±2,91 мг/сутки. У пациентов с генотипом СТ по полиморфному маркеру С1173Т гена VKORC1 подобранная доза варфарина колебалась от 2,5 до 10 мг/сутки, и в среднем составила 5,46±1,36 мг/сутки. У пациентов с генотипом 7Тпо полиморфному маркеру С1173Т гена VKORC1 подобранная доза варфарина колебалась от 0,625 до 7,5 мг/сутки, и в среднем составила 2,64±1,95 мг/сутки.
Мы сравнили подобранные дозы варфарина у пациентов с различным генотипом по полиморфному маркеру С1173Т гена VKORCI (рисунок 3.2.1) с помощью непараметрического метода Манна-Уитни. У пациентов с генотипом 7Тио полиморфному маркеру С/ 173Т гена VKORCI подобранная доза варфарина была статистически значимо ниже по сравнению с подобранной дозой варфарина у пациентов с генотипом СС (2,64±1,95 vs 8,52±2,91, р=0,0001) и генотипом СТ (2,64±1,95 vs 5,56±1,36, р=0,005). У пациентов с генотипом СГпо полиморфному маркеру С1173Т гена VKORCI подобранная доза варфарина была также статистически значимо ниже по сравнению с подобранной дозой варфарина у пациентов с генотипом СС (5,5б±1,36 vs 8,52±2,91, р=0,05).
Мы сравнили распределение больных, которым была подобрана низкая доза варфарина (менее 5 мг/сутки) в подгруппах в зависимости от генотипа по полиморфному маркеру С1173Тгена VKORCI .
Распределение больных, которым была подобрана низкая доза варфарина (менее 5 мг/сутки) в зависимости от генотипа по полиморфному маркеру С1173Тгена VKORCl Генотип Подобранная доза варфарина менее 5 мг/сутки, п=22 Подобранная доза варфарина 5 мг/сутки и более, п=35 СС, п=21 4 17 СТ, п=26 10 16 ТТ, п=10 8 2 Из 21 пациента с генотипом СС по полиморфному маркеру С1173Т гена VKORCl подобранная доза была низкой (менее 5 мг/сутки) у 4 (19%) пациентов, а у 17 (81%) пациентов подобранная доза варфарина была 5 мг/сутки и выше. Из 26 пациентов с генотипом СТ по полиморфному маркеру С1173Т гена VK0RC1 подобранная доза была низкой (менее 5 мг/сутки) у 10 (39%) пациентов, а у 16 (61%) пациентов подобранная доза варфарина была 5 мг/сутки и выше. Из 10 пациентов с генотипом ТТ по полиморфному маркеру С1173Т гена VKORC1 подобранная доза была низкой (менее 5 мг/сутки) у 8 (80%) пациентов, а у 2 (20%) пациентов подобранная доза варфарина была 5 мг/сутки и выше. При этом, различия между подгруппами в зависимости от генотипов по полиморфному маркеру С1173Т гена VKORC1, оцененные с помощью критерия у2 были статистически значимы: у2= 10,62, р=0,005. Итак, как видно из рисунка 3.2.2, пациентам с генотипом ТТ по полиморфному маркеру С1173Т гена VKORC1 чаще подбиралась низкая доза варфарина (менее 5 мг/сутки) по сравнению с больными с генотипами СТ и СС (80% vs 39% и 80% vs 19%, соответственно).
Изучение влияния носительства генотипов по полиморфному маркеру С1173Т гена VKORC1 на развитие кровотечений при применении непрямых антикоагулянтов варфарина и аценокумарола
Изучение влияния носительства генотипов по полиморфному маркеру C1I73T гена VKORCI на развитие кровотечений при применении варфарина. В период подбора дозы варфарина и в течении 6 месяцев его применения в подобранной дозы, из 57 пациентов кровотечения были зарегистрировано у 13 пациентов (22,8%), а у 44 пациентов (77,2%) кровтечения не регистрировались. При этом из 13 пациентов, у которых были зарегистрированы кровотечения, 3 кровотечения были зарегистрированы у 2 пациентов (15,4%), 2 кровотечения- у 5 пациентов (38,5%), 1 кровотечение- у 6 пациентов (46,1%). В целом по группе, принимающих варфарина было зарегистрировано 0,38±0,79 кровотечений.
Мы проанализировали количество кровотечений у пациентов с различным генотипом по полиморфному маркеру С1173Т гена VKORCI. Количество кровотечений у пациентов с генотипом СС по полиморфному маркеру С1173Т гена VKORCI колебалось от 0 до 2, и в среднем составила 0,14±0,48. У пациентов с генотипом СТ по полиморфному маркеру С1173Т гена VKORC1 количество кровотечений колебалось от 0 до 2, и в среднем составила 0,15±0,46. У пациентов с генотипом ТТ по полиморфному маркеру С1173Т гена VKORC1 количество кровотечений колебалось от 0 до 3, и в среднем составила 1,36±1,12.
Мы сравнили среднее количество кровотечений у пациентов с различным генотипом по полиморфному маркеру С1173Т гена VKORC1 (рисунок 3.4.1) с помощью непараметрического метода Манна-Уитни. У пациентов с генотипом ТТ по полиморфному маркеру С1173Т гена VKORC1 среднее количество кровотечений было статистически значимо выше по сравнению с пациентами с генотипом СС (1,36±1,12 vs 0,14±0,48, р=0,003) и генотипом СГ(1,36±1,12 vs
В период подбора дозы аценокумарола и в течении 6 месяцев его применения в подобранной дозы, из 57 пациентов кровотечения были зарегистрировано у 15 пациентов (26,3%), а у 42 пациентов (73,7%) кровтечения не регистрировались. При этом из 15 пациентов, у которых были зарегистрированы кровотечения, 3 кровотечения были зарегистрированы у 2 пациентов (13,3%), 2 кровотечения- у 6 пациентов (40,0%), 1 кровотечение- у 7 пациентов (46,7%). В целом по группе, принимающих аценокумарол было зарегистрировано 0,43±0,82 кровотечений.
Мы проанализировали количество кровотечений при применении ацнокумарола у пациентов с различным генотипом по полиморфному маркеру CI173T гена VKORCL Количество кровотечений у пациентов с генотипом СС по полиморфному маркеру СІ 173Т гена VKORC1 колебалось от 0 до 1, и в среднем составила 0,11±0,32. У пациентов с генотипом СТ по полиморфному маркеру С1173Т гена VKORC1 количество кровотечений колебалось от 0 до 2, и в среднем составила 0,19±0,49. У пациентов с генотипом ТТ по полиморфному маркеру СІ 173Т гена VKORC1 количество кровотечений колебалось от 0 до 3, и в среднем составила 1,39±1,12.
Мы сравнили среднее количество кровотечений при применении аценокумарола у пациентов с различным генотипом по полиморфному маркеру С1173Т гена VKORC1 (рисунок 3.4.3) с помощью непараметрического метода Манна-Уитни. У пациентов с генотипом ТТ по полиморфному маркеру С1173Т гена VKORC1 среднее количество кровотечений было статистически значимо выше по сравнению с пациентами с генотипом СС (1,39±1,12 vs 0,11±0,32, р=0,002) и генотипом СГ(1,39±1,12 vs 0,19±0,49, р=0,003). Из 19 пациентов с генотипом СС по полиморфному маркеру С1173Т гена VKORC1 кровотечения при применении аценокумарола развивались у 2 (11%) пациентов, а у 17 (89%) пациентов кровотечения не развивались. Из 26 пациентов с генотипом СТ по полиморфному маркеру С1173Т гена VKORC1 кровотечения при применении аценокумарола развивались у 4 (15%) пациентов, а у 22 (85%) пациентов кровотечения не развивались. Из 12 пациентов с генотипом 7Т по полиморфному маркеру С1I73T гена VKORC1 кровотечения при применении аценокумарола развивались у 9 (75%) пациентов, а только у 3 (25%) пациентов кровотечения не развивались. При этом, различия между подгруппами в зависимости от генотипов по полиморфному маркеру С1173Т гена VKORC1, оцененные с помощью критерия %2 были статистически значимы: %2= 18,713, р=0,0001. Итак, как видно из рисунка 3.4.4, у пациентов с генотипом ТТ по полиморфному маркеру С1173Т гена VKORC1 чаще развивались кровотечения при применении аценокумарола по сравнению с больными с генотипами СТи СС (75% vs 15% и 75% vs 11%, соответственно).
Главной причиной развития кровотечений при применении непрямых антикоагулянтов является чрезмерная гипокоагуляция, и действительно при повышении MHO выше 3 риск кровотечений начинает значительно возрастать [Cannegieter SC]. Поэтому закономерно, что высокая частота развития эпизодов чрезмерной гипокоагуляции у пациентов с генотипом ТТ по полиморфному маркеру С1173Т гена VKORC1, приводит к выявленной высокой частоте кровотечений у этой категории пациентов.
Итак, доказанное нами положение о том, что подобранная доза варфарина и аценокумарола, развитие эпизодов чрезмерной гипокагуляции и кровотечений при применении данных препаратов зависит от носительства генотипа по полиморфному маркеру С1173Т гена VKORC1, позволяет разработать алгоритм выбора начальной дозы варфарина и аценокумарола в зависимости от генотипа по полиморфному маркеру С1173Т гена VKORCT. При выявлении ТТ генотипа начальная доза варфарина должна составлять 2,5 мг/сутки, аценокумарола- 1 мг/сутки; При выявлении СТ генотипа начальная доза варфарина должна составлять 5 мг/сутки, аценокумарола- 2 мг/сутки; При выявлении СС генотипа начальная доза варфарина должна составлять 7,5 мг/сутки, аценокумарола- 2,5 мг/сутки.
![Состояние и модификация клеточной [В]-адренорецепции и роль полиморфизма генов [В]-адренорецепторов в терапии АГ и хронической сердечной недостаточности](/i/i/4264/405081.png "Состояние и модификация клеточной [В]-адренорецепции и роль полиморфизма генов [В]-адренорецепторов в терапии АГ и хронической сердечной недостаточности Манешина Ольга Александровна")
