Введение к работе
Актуальность проблемы. Пациенты со стойким болевым синдромом, в частности, пациенты, страдающие полиостеоартрозом нуждаются в длительном, а иногда и постоянном приеме нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) [Насонов Е.Л., 2003]. При этом одним из наиболее частых побочных эффектов (неблагоприятных побочных реакций) препаратов группы НПВС является их ульцерогенное действие на слизистую желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в результате чего у пациентов могут развиваться эрозивный гастрит, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, которые часто манифестируют опасными для жизни осложнениями в виде желудочно-кишечного кровотечения (ЖКК) и перфорации [Лазебник Л.Б., 2003, Каратеев А.Е., 2004]. Поэтому ведется активный поиск и изучение подходов к повышению безопасности применения НПВС.
В настоящее время стало очевидным, что генетические особенности пациентов могут определять до 50% всех атипичных фармакологических ответов: неэффективность лекарственного средства или нежелательные лекарственные реакции [Evsns, 2003, Бочков Н.П., 2001]. Эти генетические особенности представляют собой полиморфные участки генов белков, участвующих в фармакокинетике или фармакодинамике лекарственных средств, называемые полиморфными маркерами или аллельными вариантами [Roots, 2004, Сычев Д.А., 2007]. Для НПВС таким геном-кандидатом является CYP2C9, кодирующий основной фермент биотрансформации НПВС в печени [Кукес В.Г., 2004, Шварц Г.Я., 2008]. У носителей аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 отмечались более высокие значения максимальной концентрации (Сmax) перечисленных выше препаратов, периода их полувыведения (Т1/2), площади под фармакокинетической кривой (AUC) по сравнению с лицами с генотипом CYP2C9*1/*1 [Garcia-Marti, 2004]. Клиническими последствиями подобного влияния может быть развитие поражений ЖКТ при применении НПВС, ассоциированных с полиморфизмом гена CYP2C9. Выполнено несколько исследований, в которых продемонстрирована ассоциация между полиморфизмом гена CYP2C9 и развитием желудочно-кишечных кровотечений при применении НПВС в испанской и итальянской популяциях пациентов [Martinez, 2004, Гасанов Н.А., 2007]. Однако данные об ассоциации полиморфизма CYP2C9 с НПВС-индуцированными язвами и эрозиями ЖКТ противоречивы.
Таким образом, имеющиеся в настоящее время данные позволяют говорить о возможной перспективности для терапевтической практики генотипирования пациентов в целях прогнозирования поражений ЖКТ, индуцированных НПВС, и, в первую очередь, язв, эрозий гастродуоденальной области (ГДО) и ЖКК. Это позволит выявлять пациентов, генетически предрасположенных к развитию подобного рода осложнений при применении НПВС, и использовать данные ЛС в минимальных дозах, а также проводя профилактическое лечение таких пациентов в виде назначения им ингибиторов протонного насоса. Однако для подтверждения данной гипотезы, а в дальнейшем и внедрения подобных подходов в российскую практику, необходимо проведение специальных фармакогенетических исследований в российской популяции пациентов.
Цель исследования: оценить возможности изучения полиморфизма гена CYP2C9 для прогнозирования развития побочных эффектов НПВС со стороны ЖКТ в виде язв, эрозий ГДО, ЖКК у российских пациентов, страдающих полиостеоартрозом.
Задачи исследования:
-
Проанализировать частоту и структуру неблагоприятных лекарственных реакций (НЛР), зарегистрированных методом спонтанных сообщений при применении НПВС.
-
Сопоставить частоты аллелей и генотипов по аллельным вариантам CYP2C9*2 и CYP2C9*3 у пациентов с НПВС-индуцированными поражениями ГДО и у пациентов, у которых терапия НПВС не сопровождалась подобными осложнениями.
-
Оценить влияние носительства аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 на особенности течения НПВС-индуцированных поражений ГДО у пациентов с полиостеоартрозом.
Научная новизна. Впервые в Российской Федерации проанализирована частота и структура неблагоприятных лекарственных реакций, зарегистрированных методом спонтанных сообщений при применении НПВС в условиях клинической практики.
Впервые в российской популяции пациентов с полиостеоартрозом оценена ассоциация между полиморфизмом гена CYP2С9 и развитием НПВС-индуцированных поражений ГДО, зарегистрированных методом активного мониторинга (проспективного анкетирования пациентов).
Впервые у пациентов с полиостеоартрозом оценено влияние полиморфизма гена CYP2C9 на особенности развившихся НПВС-индуцированных поражений ГДО: характер поражений (эрозии, язвы), особенности течения заболевания (скорость развития поражений, осложнения в виде ЖКК).
Практическая значимость. Разработаны критерии отбора пациентов с полиостеоартрозом для генотипирования по CYP2С9: фармакогенетические исследования в виде выявления носительства аллельных вариантов CYP2С9*2 и CYP2C9*3 рекомендуется проводить больным с высоким риском развития НЛР при применении НПВС для выбора индивидуального режима их дозирования и программы оценки безопасности в сочетании с применением у этой категории пациентов ингибиторов протонного насоса.
Внедрение в практику. Результаты исследования (проведение фармакогенетического тестирования по CYP2C9 в виде определения аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3) внедрены и используются в терапевтических отделениях ГКБ№23 им. «Медсантруд» г. Москвы и НИИ ревматологии РАМН.
Материалы диссертационного исследования используются в учебном процессе кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова и Центра клинической фармакологии ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздравсоцразвития по научной специальности «Фармакология, клиническая фармакология».
Положения, выносимые на защиту:
-
По данным, полученным с помощью метода спонтанных сообщений, в России имеется высокая частота развития НЛР при применении НПВС, наиболее часто встречающимися из которых являются поражения ГДО, включая такое серьезное осложнение, как ЖКК.
-
В российской популяции пациентов с полиостеоартрозом не обнаружено ассоциации между носительством аллельных вариантов CYP2С9*2 и CYP2C9*3 и развитием эрозивно-язвенных поражений ГДО при применении НПВС.
-
В российской популяции пациентов с полиостеоартрозом обнаружена ассоциация между носительством аллельных вариантов CYP2С9*2 и CYP2C9*3 и развитием осложненных ЖКК поражений ГДО при применении НПВС.
-
У российских пациентов с полиостеоартрозом, у которых применение НПВС осложнилось поражениями ГДО, носительство аллельного варианта CYP2C9*3 (носительство генотипов CYP2C9*1/*3 и CYP2C9*3/*3) ассоциировано с более частым и ранним (в первые 3 месяца применения) развитием язв желудка и двенадцатиперстной кишки, а также с развитием осложнений в виде ЖКК.
Связь задач исследований с проблемным планом.
Диссертационная работа выполнена в соответствии с научным направлением кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова по открытому плану «Оптимизация фармакотерапии заболеваний внутренних органов посредством разработки рациональных методов контроля клинически значимых параметров фармакокинетики лекарственных средств» (номер гос. регистрации 01.206.110468) на базе ГКБ№23 им. «Медсантруд» г.Москвы и НИИ ревматологии РАМН.
Апробация работы. Основные результаты доложены и обсуждены на научно-практической конференции кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова («10» февраля_2011 г., протокол №3), V съезде ревматологов России (2009, Москва), Втором съезде клинических фармакологов Сибирского федерального округа (2009, Барнаул), IX Конгресса Европейской ассоциации клинических фармакологов и терапевтов (ЕАСРТ, Эдинбург, Великобритания, 2009).
Личный вклад автора. Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, анализе и обобщении полученных результатов. В работах, выполненных в соавторстве, автором лично проведено моделирование процессов, мониторинг основных параметров, аналитическая и статистическая обработка, научное обоснование и обобщение полученных результатов. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач, их экспериментально-теоретической и клинической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах и их внедрения в практику.
Публикации по работе. По результатам выполнения исследований по диссертационной работе опубликовано 9 печатных работ, из них 1- в журнале, рекомендованном ВАК России, 2 монографии в соавторстве.
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований и их обсуждений, заключения, выводов и практических рекомендаций.
Работа изложена на 117 страницах машинописного текста, содержит 20 таблицы, 16 рисунков. Список литературы включает 145 источников, из них 71- отечественной и 74- зарубежной литературы.
